немоносомальный комплексный кариотип ИЛИ любая 1 или 2 аномалии +8, - 7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p-; ИЛИ перестройки 11q23)
*В скобках указаны значения для индекса aaDIPSS. **В скобках указаны значения для индекса DIPSS Plus 2.
гистоновой деацетилазы, PI3K/AKT/mTOR и белков теплового шока) и противофиброзные препараты (фрезолимумаб*9, симтузумаб*9), многие из которых (например, руксолитиниб) уже утверждены для терапии ПМФ. В связи с выраженными различиями в клиническом течении ПМФ в зависимости от фазы заболевания, а также в зависимости от выявленных групп риска отмечается значительная вариабельность в общей выживаемости, что обусловливает неодинаковые подходы к лечению, учитывая нередко встречающиеся значительные побочные эффекты терапии. На основании данных риск-стратификации по системе DIPSS Plus (DIPSS Plus 2) предложена рискадаптированная терапия пациентов с ПМФ.
Алгоритм выбора стратегии лечения пациентов с ПМФ, исходя из группы риска по шкале DIPSS Plus 2, представлен на рис. 23.1.
Для оценки ответа на лечение могут быть использованы пересмотренные критерии ответа, предложенные в 2013 г. International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment and European
Leukemia Net (см. табл. 23.6).
Для группы низкого риска (0 баллов) и части пациентов с промежуточным-1 риском (1 балл) возможно наблюдение без какоголибо терапевтического вмешательства. У некоторых пациентов с симптомами, связанными с наличием спленомегалии, экстрамедуллярного гемопоэза, легочной гипертензии (как проявления негепатоспленического экстрамедуллярного гемопоэза), слабости, болей в костях, кожного зуда или тромбоцитоза с тромбозами, а также признаками
симптоматической анемии, выраженного лейкоцитоза или конституциональных симптомов [профузная ночная потливость, лихорадка или потеря массы тела (кахексия)], уже могут быть показания к началу традиционной терапии, хотя она более подходит для группы больных, имеющих промежуточный-2 риск (DIPSS Plus - 2-3 балла) или высокий риск (4 балла и более по DIPSS Plus).
Одним из традиционных методов является лечение симптоматической анемии. У небольшой части трансфузионно независимых пациентов с гемоглобином менее 100 г/л при отсутствии значительной спленомегалии
Медицинские книги
@medknigi
(пальпируемая селезенка менее 5 см ниже края левой реберной дуги) возможно применение ЭПО при невысоком уровне сывороточного ЭПО (в исследовании F. Cervantes и соавт., 2004 г., этот уровень составил менее 125 МЕ/л). При спленомегалии более 5 см ниже левого края реберной дуги применение ЭПО опасно вследствие возможности ятрогенного нарастания спленомегалии и лейкемической трансформации. Это может быть обусловлено тем, что в норме связывание ЭПО со своим рецептором также приводит к активации JАК2-киназ.
Более традиционное лечение анемии при ПМФ проводится андрогенами (например, тестостерона энантат*9 400-600 мг внутримышечно 1 раз в неделю, флюоксиместерон*9 10 мг 2-3 раза в день внутрь или даназол по 600 мг/день внутрь) и преднизолон (0,5 мг/кг в день). Андрогены обычно используют при анемии с низким числом ретикулоцитов и неэффективности терапии преднизолоном. Больные, име- Таблица 23.6. Пересмотренные критерии ответа на лечение у больных
ПМФ (International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment and European Leukemia Net, 2013)
Категория ответа |
Требуемые критерии (для всех категорий ответа |
|
улучшение должно длиться на протяжении как |
|
минимум 12 нед, чтобы его квалифицировать |
|
как ответ) |
Полный ответ (ПО) |
Костный мозг: нормоклеточность в соответствии с |
|
возрастом; <5% бластов; фиброз ≤1-й степени*, И |
|
Периферическая кровь: гемоглобин ≥100 г/л и |
|
меньше верхней границы нормы; нейтрофилы |
|
≥1×109/л и меньше верхней границы нормы, |
|
тромбоциты ≥100×109/л и меньше верхней границы |
|
нормы; <2% незрелых миелоидных клеток**, И |
|
Клинически: разрешение симптомов заболевания; |
|
селезенка и печень не пальпируются; нет признаков |
|
экстрамедуллярного кроветворения |
Частичный ответ (ЧО) |
Периферическая кровь: гемоглобин ≥100 г/л и |
|
меньше верхней границы нормы; нейтрофилы |
|
≥1×109/л и меньше верхней границы нормы, |
|
тромбоциты ≥100×109/л и меньше верхней границы |
|
нормы; <2% незрелых миелоидных клеток**, И |
|
Клинически: разрешение симптомов заболевания; |
|
селезенка и печень не пальпируются; нет признаков |
|
экстрамедуллярного кроветворения, ИЛИ |
|
Костный мозг: нормоклеточность в соответствии с |
|
возрастом; <5% бластов; фиброз <1-й степени*, И |
|
Периферическая кровь: гемоглобин ≥85 г/л, но |
|
<100 г/л; нейтрофилы ≥1×109/л и меньше верхней |
Медицинские книги
@medknigi
* По Европейской классификации.
**
Бласты+промиелоциты+миелоциты+метамиелоциты+ядросодержащие эритроидные клетки. У спленэктомированных пациентов допускается <5% незрелых миелоидных клеток.
*** Повторное появление трансфузионной зависимости или снижение уровня гемоглобина ≥ 20 г/л от базового уровня до лечения, которое продолжается на протяжении, как минимум, 12 нед. Увеличение тяжести тромбоцитопении или нейтропении определяется как снижение на 2 степени от базового уровня до лечения количества тромбоцитов или абсолютного количества нейтрофилов в соответствии с Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. Кроме того, для критериев КУ требуется минимальное количество тромбоцитов ≥25×109/л и абсолютное количество нейтрофилов ≥0,5×109/л.
Медицинские книги
@medknigi
Цитогенетический/молекулярный рецидив
Полная ремиссия: эрадикация предшествующих аномалий
Частичная ремиссия: ≥50% снижение аллельной массы (частичный ответ применим только для пациентов, имевших как минимум 20% мутантной аллельной массы перед началом лечения)
Выявление предшествующих цитогенетических или молекулярных аномалий, которые подтверждаются при повторном исследовании
Молекулярная ремиссия
Полная ремиссия: эрадикация предшествующих аномалий
Частичная ремиссия: ≥50% редукция аномальных метафаз (частичный ответ применим только для пациентов, имевших как минимум 10 аномальных метафаз перед началом лечения)
Оценка молекулярного ответа требует анализа гранулоцитов в периферической крови, И требует подтверждения при повторном тестировании через 6 мес
Потеря ответа по анемии, длящаяся как минимум 1 мес, ИЛИ
Потеря ответа по селезенке, длящаяся как минимум 1 мес
Рекомендации для оценки связанных с лечением цитогенетических и молекулярных изменений
Цитогенетическая ремиссия Для оценки цитогенетического ответа должны быть проанализированы как минимум 10 метафаз, И требует подтверждения при повторном тестировании через 6 мес
****Применимо только для пациентов с базовым уровнем гемоглобина <100 г/л. У больных, не соответствующих строгим критериям трансфузионной зависимости на момент включения в исследование, но получавших трансфузии за несколько предшествующих месяцев, предтрансфузионный уровень гемоглобина следует использовать как базовый.
*****Трансфузионная зависимость перед включением в исследование определяется как трансфузии, как минимум, 6 доз эритроцитов за 12недельный период до включения в исследование для уровня гемоглобина <85 г/л в отсутствие кровотечения или анемии, связанной с лечением. Кроме того, последний эпизод трансфузии должен быть за 28 дней до включения в исследование. Ответ у трансфузионно-зависимых пациентов требует отсутствия любых трансфузий эритроцитов в течение любого последовательного 12-недельного интервала в ходе фазы лечения с уровнем гемоглобина ≥85 г/л.
****** У спленэктомированных пациентов при пальпируемой гепатомегалии может использоваться такая же стратегия измерения.
*Ответ по размерам селезенки или печени должен быть подтвержден визуализирующим исследованием, где требуется уменьшение на ≥35% объема селезенки по данным МРТ или КТ. Более того, уменьшение на 35% и более объема селезенки или печени (по результатам МРТ или КТ) является основанием для ответа независимо от данных физикального исследования.
**Для спленомегалии требуется подтверждение при МРТ или КТ, показывающее увеличение на 25% и более объема селезенки от базового уровня. Используются базовые оценки как для физикального обследования, так и визуализирующих исследований, выполненных до начала лечения, а не измерения после лечения.
ющие хромосомные нарушения, менее чувствительны к лечению андрогенами. Преднизолон per os используется и для лечения гемолитической анемии. Также эффективны при анемии талидомид*9 50 мг/день с/или без преднизолона или леналидомид (10 мг/день) с/или без преднизолона (10 мг/день). Частота ответа на каждый упомянутый метод составляет 15-25%, длительность ответа 1-2 года. Следует отметить, что леналидомид наиболее эффективен в присутствии del(5q): на фоне терапии у этих пациентов показано достижение полной ремиссии, поэтому выявление у пациентов 5q может служить основанием для
Медицинские книги
@medknigi
дифференцированного раннего назначения этого препарата при наличии симптомов ПМФ. Еще одно современное производное талидомида*9 - препарат помалидомид*9 - также эффективен при анемии, но преимущественно у JAK2V617F-позитивных пациентов с выраженной спленомегалией. Основные побочные эффекты: гепатотоксичность и вирилизующие эффекты у андрогенов, периферическая нейропатия у талидомида*9 и миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) у леналидомида, склонность к тромбозам (показано сопутствующее назначение ацетилсалициловой кислоты). Талидомид*9 с леналидомидом противопоказаны женщинам в детородном возрасте. Глюкокортикоидов следует избегать при диабете и остеопорозе, андрогенов или даназола - при повышении уровня простатоспецифического антигена или раке предстательной железы в анамнезе. Трансфузии эритроцитной массы показаны больным с клиническими проявлениями анемического синдрома с целью поддержания уровня гемоглобина на таком уровне, при котором исчезают симптомы, обусловленные анемией. В лечении анемии, зависящей от трансфузий, у больных ПМФ может применяться также и циклоспорин А.
У пациентов с низким и промежуточным-1 риском степень спленомегалии часто не настолько тяжелая, чтобы требовалась спленэктомия или лучевая терапия. При выраженной спленомегалии (более 10 см ниже края реберной дуги) первоочередным назначением является гидроксимочевина*9, которая эффективно уменьшает размеры селезенки наполовину почти у 40% больных. Начальная доза - 500 мг 2 раза в день внутрь. Лечебный эффект длится около 1 года; побочные эффекты включают миелосупрес-
сию, ксеродермию и изъязвления кожи и слизистых. Гидроксимочевина*9 более эффективна у JAK2V617Fпозитивных пациентов. Для лечения спленомегалии эффективным может быть и бусульфан. У некоторых пациентов спленомегалию с тромбоцитопенией также могут улучшить как талидомид*9, так и леналидомид.
Талидомид*9 вызывает ответ при анемии, тромбоцитопении или спленомегалии, ассоциированных с ПМФ, у 20% больных. У пациентов пожилого возраста сохраняет свою значимость применение мелфалана как одного из эффективных препаратов выбора первой линии при лейкоцитозе и тромбоцитозе. Анагрелид также эффективно контролирует тромбоцитоз у больных ПМФ; это нецитостатическое средство, механизм действия которого состоит в нарушении образования и отшнуровки
Медицинские книги
@medknigi
тромбоцитов в КМ. Хороший эффект оказывает кладрибин у пациентов с тромбоцитозом и гепатомегалией (компенсаторная миелоидная метаплазия печени) после спленэктомии или при рефрактерности к гидроксимочевине*. Назначается в дозе 5 мг/м2 внутривенно капельно 2- часовой инфузией в 1-5-й дни, возможен повтор через месяц в зависимости от токсичности и ответа. Интерферон-альфа незначительно влияет на спленомегалию у больных ПМФ, но может вызывать выраженную негематологическую токсичность.
У пациентов с ПМФ при значительной спленомегалии (более 10 см ниже края реберной дуги) остается актуальным проведение спленэктомии. Основные показания: рефрактерность к лекарственным препаратам, трансфузионно зависимая анемия (transfusion-dependent anemia или red cell transfusion dependency), рецидив гемолитической анемии при снижении дозы глюкокортикоидов, спленомегалия, сопровождающаяся компрессией окружающих органов, портальная гипертензия и тяжелая тромбоцитопения, ассоциация с нарастающей кахексией, а также усиление конституциональных симптомов. В то же время тяжелая тромбоцитопения может быть предвестником бласт-трансформации, поэтому спленэктомия будет противопоказана. Средняя длительность ответа на спленэктомию - около 1 года. В большинстве случаев операция приводит к уменьшению выраженности анемии, тромбоцитопении и исчезновению болевого синдрома. Основные осложнения: послеоперационная летальность (5-10%) и другие осложнения (до 25%), включая кровотечения,
Медицинские книги
@medknigi
Рис. 23.1. Алгоритм лечения первичного миелофиброза (по A. Tefferi,
2011-2012)
инфекционные осложнения, тромбозы абдоминальных вен. После спленэктомии у 20% больных развивается прогрессирующая гепатомегалия, а у многих также отмечается лейкемическая трансформация ПМФ, особенно при наличии высокого процента миелоидных предшественников, высокого лейкоцитоза, хромосомных аберраций. В то же время показано, что у спленэктомированных пациентов быстрее наступает гематологическое восстановление после ТКМ. Выраженная портальная гипертензия, в особенности осложненная кровотечением из варикознорасширенных вен пищевода, резко ухудшает прогноз заболевания. Благоприятный эффект спленэктомии наблюдается только при ретроградной портальной гипертензии. У большинства пациентов портальная гипертензия обусловлена внутрипеченочной обструкцией. Методом выбора в этой ситуации является наложение спленоренального или трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта с целью декомпрессии портальной системы.
Альтернативой спленэктомии у резистентных к химиотерапии пациентов, а также у ослабленных больных, которые не могут перенести спленэктомию или химиотерапию, является лучевая терапия на область селезенки в низких дозах (0,15-1 Гр ежедневно или через день до суммарной дозы 2,5-3 Гр). Длительность ответа обычно не превышает 3-4 мес, поэтому такая терапия рассматривается как временная мера. Лучевая терапия также подходит для воздействия на экстрамедуллярные очаги гемопоэза: при компрессии спинного мозга, лимфаденопатии, плевральном выпоте, асците, поражениях кожи и других тканей (по 1-5 Гр, 5-10 фракций). Легочная гипертензия, ассоциированная с ПМФ, проявляется неадекватной одышкой при нагрузке, периферическими отеками, повышением систолического давления в легочной артерии при эхокардиографии, повышенным накоплением технеция (коллоидная сера, меченная технецием-99m) в легких при сцинтиграфии. При этом другие причины гипертензии исключены (тромбоэмболия, инфекция, хронические воспалительные процессы в легких). В случае ПМФобусловленной легочной гипертензии проводится разовое облучение всей поверхности легких в дозе 1 Гр, даже при отсутствии накопления технеция в легких. Боли в конечностях также могут эффективно лечиться лучевой терапией в дозе 1-4 Гр. При рефрактерной к химиотерапии спленоили гепатомегалии лучевая терапия в дозе 1 Гр (5-
Медицинские книги
@medknigi
10 фракций) через 3-6 мес приводит к уменьшению размеров органа. Однако это лечение часто ассоциировано с тяжелой и временами затянувшейся панцитопенией и лучше всего подходит для тех пациентов, кто не является кандидатом для спленэктомии или не подходит для включения в клиническое исследование.
В настоящее время продолжает накапливаться опыт трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) - единственного радикального метода лечения, который может быть применен у больных ПМФ. Возможность применения метода уже не ограничивается возрастом моложе 45-50 лет, так как разрабатываются новые редуцированные режимы кондиционирования, позволяющие проводить ТГСК и в более старшем возрасте. Наиболее эффективной при ПМФ является аллогенная ТГСК, после которой
удается отметить регрессию фиброза. Полной ремиссии удавалось достичь и при инфузии донорских лимфоцитов после безуспешной аллогенной ТГСК. При ТГСК наблюдается эффект «трансплантат против фиброза» с обратным развитием фиброза КМ. Однако этот вид лечения сопряжен с большой посттрансплантационной смертностью: 27% в 1-й год и 35% в течение 5 лет; для неродственных доноров - еще больше: 43% в 1-й год и 50% в течение 5 лет. Такой подход не может быть рекомендован для пациентов как с низким риском, так и для имеющих промежуточный или даже высокий риск, кроме небольшой когорты молодых больных с высоким и очень высоким риском (до 50 лет), которые могут перенести полнодозовое кондиционирование.
Роль JАК2-ингибиторов в лечении первичного миелофиброза
В результате выявления мутации JAK2 и лучшего понимания молекулярного патогенеза миелопролиферативных заболеваний появились новые подходы к лечению ПМФ. Предполагалось, что JAK2ингибиторы, по аналогии с успехом применения иматиниба при ХМЛ, могут оказаться полезными в получении ремиссии или длительной хронической фазы заболевания благодаря возможности селективной супрессии клональной миелопролиферации как ведущего механизма ПМФ. В настоящее время руксолитиниб (ранее INCB18424) - первый селективный JAK2-ингибитор (а также ингибитор JAK/STAT-сигнального пути как передатчика сигнала и активатора транскрипции) для перорального приема. С 2011 г. руксолитиниб официально разрешен для лечения пациентов с ПМФ и предлеченных больных с
Медицинские книги
@medknigi
постполицитемическим и посттромбоцитемическим миелофиброзом на основе результатов двух клинических рандомизированных исследований
(COMFORT - Controlled Myelo Fibrosis study with ORal JAK inhibitor
Treatment 1 и 2): преимущество руксолитиниба в сравнении с плацебо в COMFORT-1 и в сравнении с лучшей доступной терапией или ее отсутствием - в COMFORT-2. Эти исследования показали, что руксолитиниб уменьшает два основных проявления ПМФ: органомегалию (селезенки и печени) и конституциональные симптомы. У 44% пациентов наблюдалось уменьшение селезенки (≥50% исходного) по данным пальпации к 3-му месяцу, при этом улучшение сохранялось к 12-му месяцу более чем у 70% пациентов. В исследовании COMFORT-2 к 48-й неделе лечения у 28,5% больных, получавших руксолитиниб, наблюдалось уменьшение объема селезенки как минимум на 35% по данным МРТ (или КТ) с сохранением ответа у 80% пациентов после медианы наблюдения в 12 мес, в то время как в группе получавших лучшую доступную терапию ни у кого не было достигнуто данного показателя. Эффект препарата не зависел от пола, возраста, наличия мутации JAK2V617F, категории риска IPSS, исходного размера селезенки, подтипа ПМФ и начальной дозы руксолитиниба (15 или 20 мг 2 раза в сутки). У большинства больных наблюдалось, как минимум, 50% улучшение со стороны конституциональных симптомов, что совпадало с уменьшением провоспалительных цитокинов
ИЛ-1RA, ИЛ-6, TNFα, МIР1 β. У 14% пациентов, нуждавшихся в переливаниях эритроцитной массы, в результате лечения руксолитинибом потребность в них исчезла. Отмечено также уменьшение неприятных ощущений в животе, чувства раннего насыщения, ночной потливости, зуда и костно-мышечной боли. Лечение руксолитинибом способствовало значительному улучшению качества жизни пациентов. Последние данные показывают, что руксолитиниб также может увеличивать продолжительность жизни больных с поздней стадией ПМФ, а риск смерти в течение 3 лет был достоверно снижен на 52% у пациентов, получавших руксолитиниб в сравнении с контрольной группой. При этом подавление аллельной нагрузки JAK2V617F было статистически незначимым, о значительном изменении миелофиброза или числа циркулирующих бластных клеток не сообщалось. Наиболее частыми побочными эффектами были тромбоцитопения и анемия, которые исчезали после снижения дозы или временного прекращения приема руксолитиниба и только в единичных случаях приводили к
Медицинские книги
@medknigi
