6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

увеличение содержания иммунокомпетентных клеток в гистоморфологических препаратах КМ. Имеет значение не только пролиферация мегакариоцитарного ростка с дефектом созревания, но и гиперплазия моноцитов-макрофагов, а также пролиферация тучных клеток и базофилов.

5. Пролиферация мегакариоцитарного ростка имеет не только костномозговое происхождение. Имеются данные, что значительное увеличение промегакариобластов в КМ при ПМФ может иметь внекостномозговое происхождение, вероятно, за счет селезеночного гемопоэза: в селезенке по сравнению с КМ выявлено повышенное содержание CD34+. У больных ПМФ количество циркулирующих CD34+значительно повышено также и в периферической крови по сравнению с другими кМПЗ, что предсказывает эволюцию заболевания в направлении бластного криза или острого лейкоза.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

У 25% больных ПМФ заболевание протекает бессимптомно и диагностируется при случайном выявлении спленомегалии или изменений в периферической крови. Прогрессирование миелофиброза коррелирует с клинико-лабораторными данными: нарастанием анемии и увеличением размеров селезенки. Другим характерным признаком является развитие экстрамедуллярных очагов гемопоэза, прежде всего в селезенке и печени, реже - в легких (кровохарканье, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность), ЖКТ (с кровотечением), выпот в плевру и перикард, асцит. Встречаются очаги в средостении, центральной нервной системе - сдавление спинного мозга, фокальные судороги; компрессионная боль (или неврологический дефект) в нижних и верхних конечностях, резистентная к анальгетикам, а также в почках и мочевом пузыре (с появлением гематурии), периферических лимфатических узлах, мезентериальных или забрюшинных лимфатических узлах, коже.

Клинические проявления могут быть:

1)связанные со значительной спленомегалией (от чувства тяжести в животе до периодических острых болей, вызываемых инфарктом селезенки и периспленитом);

2)обусловленные избыточным клеточным катаболизмом [так называемые общие ослабляющие конституциональные симптомы -

Медицинские книги

@medknigi

немотивируемое снижение массы тела, повышенная слабость, необъяснимый субфебрилитет и лихорадка, профузные ночные поты, значительный вклад в развитие которых вносит повышенный уровень фактора некроза опухоли (TNF), гиперурикемия];

3) возникшие в связи с недостаточностью КМ (анемия, тромбоцитопения).

ПМФ является единственным среди кМПЗ заболеванием с самой разнообразной симптоматикой. В зависимости от преобладания клиниколабораторных симптомов выделено 6 вариантов ПМФ: классический, тромбоцитемический, эритремический, анемический без ретикулоцитоза, анемический с ретикулоцитозом, тромбоцитопенический. Учитывая эволюцию ПМФ как кМПЗ - от гиперклеточности КМ, почти неотличимой в дебюте заболевания от таковой при ХМЛ, до недостаточности КМ, клинико-гистологические различия, а также связанную с ними тактику лечения, для практической деятельности целесообразно выделять в развитии ПМФ следующие фазы:

1)пролиферативную (префибротическая, ранняя);

2)фибротическую (фибротически-склеротическая, продвинутая);

3)трансформацию в ОЛ (бластная фаза ПМФ).

Среди основных гематологических проявлений пролиферативной фазы ПМФ чаще всего встречается умеренный лейкоцитоз. Обычно количество лейкоцитов крови находится в границах от 3×109/л до 25×109/л. Возможны эритроцитоз с проявлениями плеторы, постепенно переходящий в устойчивую к лечению анемию, умеренная спленомегалия и/или гепатомегалия, и, часто, тромбоцитоз, что может вызывать сходство с ЭТ. У 15% больных выявляют лабораторные признаки диссеминированного свертывания крови (повышение продуктов деградации фибрина). Относительно редко в пролиферативной фазе выявляются признаки миелофтиза в периферической крови (эритроидные и миелоидные предшественники - лейкоэритробластическая картина и каплевидный пойкилоцитоз). Отмечается значительно повышенный уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) нейтрофилов. КМ характеризуется повышенной клеточностью, трехростковой гиперплазией с выраженным сдвигом влево нейтрофильного гранулопоэза, возможен начальный ретикулиновый миелофиброз. В дифференциальной диагностике плеторических проявлений у больных ПМФ с ИП имеет значение раннее и значительное

Медицинские книги

@medknigi

увеличение селезенки вследствие миелоидной метаплазии при ПМФ, особенности мегакариопоэза при ПМФ, а также выявление дефицита железа в гистологических препаратах у больных ИП.

Фибротическая фаза ПМФ обозначает прогрессирование заболевания с развитием значительного

миелофиброза и миелоидной метаплазии. У пациентов на этой стадии в связи с миелофиброзом нелегко аспирировать КМ (возможен «сухой прокол»), развиваются гипоклеточность КМ, выраженная пролиферация мегакариоцитов и их атипизм, нарастание признаков остеосклероза. На первый план выходят симптомы, возникшие в связи с недостаточностью КМ (анемия, тромбоцитопения), а также связанные с выраженной спленомегалией, обусловленной миелоидной метаплазией. Спленомегалия (определяется у 97-100% больных ПМФ) может выявляться за 10 лет до развернутой клинико-гематологической картины, а у некоторых пациентов может служить своеобразным маркером «предрасположенности» к ПМФ даже с детства - в виде определяемой спленомегалии. Гепатомегалия также является нередким симптомом ПМФ и встречается более чем у половины больных на момент диагностики, однако значительное увеличение печени отмечается обычно у спленэктомированных больных. При гепатомегалии иногда имеется возможность развития портальной гипертензии, обусловленной увеличением кровотока в печени и внутрипеченочной обструкцией, вплоть до тромботического блока, аналогичного синдрому Бадда-Киари. Анемический синдром нередко выходит на передний план в поздней стадии заболевания. Возможными патогенетическими механизмами анемии, неодинаковыми по значению, являются: недостаточность КМ, гиперволемия, гиперспленизм, аутоиммунный гемолиз эритроцитов, ускоренный гемолиз эритроцитов в результате синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии, ферментные дефекты, усиление перекисного окисления липидов, дефицит железа и фолиевой кислоты. С течением ПМФ нарастают анемия, спленомегалия (могут наблюдаться спонтанные разрывы селезенки), геморрагический синдром, прогрессирующие нарушения функции внутренних органов, рецидивирующие инфекционные осложнения. У части больных развивается легочная гипертензия с последующей смертью от сердечнолегочных расстройств.

Пролиферативная и фибротическая фазы являются хроническими фазами ПМФ. Эволюция ПМФ как заболевания системы крови характеризуется

Медицинские книги

@medknigi

постепенным нарастанием лейкоцитоза при исходно различном количестве лейкоцитов. У 5-20% больных на протяжении 10 лет течения ПМФ может развиться вторичный ОЛ, резистентный к лечению. Развитие ОЛ наблюдается в случае как прогрессирующего лейкоцитоза, так и лейкопении, однако большинство больных не доживают до развития типичного ОЛ.

ДИАГНОСТИКА

Для диагностики ПМФ необходимо выполнить клинический анализ крови, рентгенографию или МРТ костей (неоднородное повышение плотности), МРТ (КТ, УЗИ) селезенки и печени, аспирацию и биопсию КМ, цитогенетическое исследование КМ и/или периферической крови (FISH для выявления цитогенетических аномалий), ПЦР лейкоцитов периферической крови (или КМ) для выявления мутации JAK2V617F, (а также для исключения bcr/abl). Классическими критериями диагноза ПМФ ранее являлись спленомегалия, коллагеновый миелофиброз и лейкоэритробластическая картина периферической крови. В соответствии с критериями ВОЗ (2008, пересмотрены в 2016 г.), современный диагноз ПМФ базируется на оценке клинических, морфологических, цитогенетических и молекулярных данных (табл. 23.1, 23.2).

На основе Европейской консенсусной классификации по градации миелофиброза (2005) выделяют три степени миелофиброза (табл. 23.3).

Необходимо также разграничивать миелофиброз, связанный с прогрессированием ИП и ЭТ (табл. 23.4.).

При дифференциальном диагнозе следует исключить заболевания, которые могут быть причиной развития миелофиброза. Некоторыми авторами отмечено снижение выраженности клинических симптомов у больных ПМФ за период в 15 лет. Так, у пациентов, продиагностированных до 1987 г., более часто определяли конституциональные симптомы (лихорадку, ночную потливость, снижение массы тела), более высокую частоту спленомегалии и гепатомегалии и более часто фазу остеосклероза при диагностике, чем у тех, у кого диагноз был установлен в 1990-х гг. Однако при этом не найдено значимой разницы в про- Таблица 23.1. Критерии диагностики префибротического ПМФ (ВОЗ, пересмотр 2016 г.)

Большие критерии

Медицинские книги

@medknigi

1.Пролиферация и атипия мегакариоцитов, без ретикулинового фиброза >1-й степени, сопровождающиеся повышенной клеточностью Км (скорректированной по возрасту), гранулоцитарной пролиферацией и, часто, угнетением эритропоэза.

2.Несоответствие критериям ВОЗ для диагностики BCR-ABL1+ ХМЛ, ИП, ЭТ, МДС или других миелоидных неоплазий.

3.Наличие мутации JAK2, CALR или MPL или при их отсутствии наличие другого клонального маркера* либо отсутствие минимального реактивного ретикулинового фиброза КМ**

Малые критерии

Наличие как минимум 1 из следующих, подтвержденных при двух последующих определениях.

a.Анемия, не связанная с коморбидным состоянием.

b.Лейкоцитоз ≥11×109/л.

c.Пальпируемая спленомегалия.

d.Повышение активности сывороточной ЛДГ

Для диагноза префибротического ПМФ необходимы все 3 больших критерия и как минимум 1 малый критерий

*При отсутствии любой из 3 больших клональных мутаций поиск наиболее часто сопровождающих мутаций (например, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) помогает в определении клональной природы заболевания.

**Минимальный (1-й степени) ретикулиновый фиброз КМ, вторичный по отношению к инфекции, аутоиммунным заболеваниям или другим хроническим воспалительным состояниям, волосатоклеточному лейкозу или другой лимфоидной неоплазии, метастатической опухоли или токсической (хронической) миелопатии.

Таблица 23.2. Критерии диагностики развернутого ПМФ (ВОЗ, пересмотр

2016 г.)

Большие критерии

1.Пролиферация и атипия мегакариоцитов, связанная с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом >2-3-й степени.

2.Несоответствие критериям ВОЗ для диагностики ЭТ, ИП, BCR-ABL1+ ХМЛ, МДС или других миелоидных неоплазий.

3.Наличие мутации JAK2, CALR или MPL или при их отсутствии наличие другого клонального маркера* либо отсутствие реактивного ретикулинового миелофиброза**

Малые критерии

Наличие как минимум 1 из следующих, подтвержденных при двух последующих определениях.

a.Анемия, не связанная с коморбидным состоянием.

b.Лейкоцитоз ≥11×109/л.

Медицинские книги

@medknigi

c.Пальпируемая спленомегалия.

d.Повышение активности сывороточной ЛДГ.

e.Лейкоэритробластоз

Для диагноза развернутого ПМФ необходимы все 3 больших критерия и как минимум 1 малый критерий

*При отсутствии любой из 3 больших клональных мутаций поиск наиболее часто сопровождающих мутаций (например, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1) помогает в определении клональной природы заболевания.

**Фиброз КМ, вторичный по отношению к инфекции, аутоиммунным заболеваниям или другим хроническим воспалительным состояниям, волосатоклеточному лейкозу или другой лимфоидной неоплазии, метастатической опухоли или токсической (хронической) миелопатии.

Таблица 23.3. Европейская консенсусная классификация по градации миелофиброза (Thiele J. et al., 2005)

MFОтдельные линейные волокна ретикулина без перекрестов; соответствует 0 нормальному КМ

MFШирокая неплотная сеть ретикулина с многими перекрестами, особенно в 1 периваскулярных областях

MFДиффузное и плотное увеличение количества ретикулина с обширными

2перекрестами, изредка с фокальными пучками коллагена и/или фокальный остеосклероз

MFДиффузное и плотное увеличение количества ретикулина с обширными

3перекрестами, с грубыми пучками коллагена, часто ассоциированными со значительным остеосклерозом

Плотность волокон следует оценивать в гемопоэтических (клеточных) областях КМ

Таблица 23.4. Критерии диагностики постполицитемического/посттромбоцитемического

миелофиброза (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment criteria, 2008)

1Документированный в анамнезе диагноз ИП или ЭТ по

Обязательныекритерии критериям ВОЗ

2Фиброз костного мозга 2-3-й степени (по шкале 0-3) или 3- 4-й степени (по шкале 0-4)

1Лейкоэритробластная картина периферической крови (для ИП и ЭТ)

2Нарастание спленомегалии, определяемое как пальпируемая спленомегалия на 5 см (расстояние края селезенки от левой реберной дуги) или появление пальпируемой селезенки (для ИП и ЭТ)

3Развитие одного из трех конституциональных симптомов: потеря массы тела на >10% в течение 6 мес, ночная потливость, необъяснимая лихорадка (>37,5 °С) (для иП и ЭТ)

Медицинские книги

@medknigi

4Анемия или стойкая потеря потребности во флеботомии в отсутствие циторедуктивной терапии (для ИП)

5Анемия и снижение уровня гемоглобина ≥20 г/л от исходного уровня (для ЭТ)

6Повышение уровня сывороточной ЛДГ (для ЭТ)

* Необходимы ≥2 критерия.

гностических факторах и выживаемости между этими группами больных.

Одним из основных методов диагностики ПМФ остается трепанобиопсия с последующим гистологическим и/или гистоморфометрическим исследованием КМ. В связи с клинико-гистологическими различиями начальной префибротической фазы ПМФ и продвинутых фаз с развитием коллагенового фиброза КМ используется термин, отражающий гистологические особенности ранней (пролиферативной) фазы ПМФ - эссенциальная мегакариоцитарно-гранулоцитарная метаплазия. При эссенциальной мегакариоцитарно-гранулоцитарной метаплазии наблюдается неопластическая пролиферация нарушенного мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков. Миелоидная метаплазия может встречаться уже и на этой фазе. Гистопатологически в КМ как при эссенциальной мегакариоцитарно-гранулоцитарной метаплазии, так и классическом

ПМФ доминируют атипичные, увеличенные и незрелые мегакариоциты с облаковидными незрелыми диспластическими ядрами, которые не наблюдаются при ЭТ и ИП. Особенности мегакариопоэза могут быть отличительным диагностическим признаком пролиферативной (префибротической) фазы ПМФ, разграничивающим ПМФ и другие кМПЗ.

Миелофиброз при ПМФ, как и при всех кМПЗ, является генерализованным прогрессирующим с разной скоростью процессом с неоднородной по степени выраженностью в разных областях КМ - в подвздошных костях, позвонках и грудине. Эволюция фиброза КМ в значительной степени связана с преобладанием больших атипичных, возможно, длительно живущих и гиперплоидных мегакариоцитов, а не с увеличением клеток-предшественников. В то же время при мие-

лоидной метаплазии селезенки, связанной с ПМФ, мегакариоцитопоэз селезенки имеет значительные отличия: мегакариоциты уменьшенных размеров, нарушено их ядерно-цитоплазматическое соотношение, определяется относительное увеличение частоты промегакариобластов; в целом, экстрамедуллярный мегакариоцитопоэз отличается более высокой степенью незрелости, чем костномозговой мегакариоцитопоэз при ПМФ.

Медицинские книги

@medknigi

Миелофиброз сопровождает развитие всех миелопролиферативных заболеваний и проявляется в разной степени выраженности при разных заболеваниях, а данные относительно его прогрессирования остаются весьма гетерогенными. В работе M. Adamkov и соавт. (1998) при первичной диагностике на основе гистологического полуколичественного измерения импрегнированных ретикулиновых волокон миелофиброз выявлен более чем у 94,4% больных ПМФ, у 27,3% больных ИП, у 21% больных ЭТ, а также у 48% пациентов с ХМЛ. При повторных биопсиях наиболее частым было прогрессирование миелофиброза при ПМФ.

Миелофиброз КМ может возникать не только при ПМФ, но так же как исход при других кМПЗ - ИП, ЭТ. В то же время, поскольку фиброз КМ является неопухолевой реакцией стромальных клеток КМ, он может развиваться и при других, не связанных с кМПЗ заболеваниях. Вторичный фиброз КМ встречается и при некоторых других онкогематологических заболеваниях: ХМЛ, волосатоклеточном лейкозе, реже - при ОЛ, остром миелофиброзе - редком злокачественном заболевании системы крови с плохим прогнозом; при МДС («синдроме перекреста»), злокачественных лимфомах. Фиброзирование КМ отмечается и при солидных опухолях с метастазами в КМ (раке предстательной железы, молочной железы, легких). Нередко фиброз КМ развивается при диффузных заболеваниях соединительной ткани (СКВ, системной склеродермии) - как аутоиммунный фиброз КМ, а также изредка как сосуществование двух заболеваний - тяжелого фиброза КМ и СКВ. Описано несколько случаев ассоциации фиброза КМ с висцеральным лейшманиозом, миелоидной метаплазией при туберкулезе, недостаточностью витамина D при рахите.

РИСК-СТРАТИФИКАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ МИЕЛОФИБРОЗОМ

В связи с различной выраженностью заболевания и разной сочетаемостью факторов плохого прогноза для оценки выживаемости и выбора лечения пациентов с ПМФ разработаны несколько прогностических систем. По данным B. Dupriez и соавт. (1996), к неблагоприятным прогностическим факторам относили: возраст более 60 лет, гепатомегалию, потерю массы тела, низкий уровень гемоглобина, низкий или очень высокий уровень лейкоцитов, высокий процент циркулирующих бластов, мужской пол и тромбоцитопению. В исследовании S. Ozen и соавт. (1997) основными показателями, которые

Медицинские книги

@medknigi

значительно укорачивали выживаемость, были анемия (гематокрит менее 30%) и тромбоцитопения (уровень тромбоцитов менее 100×109/л). Основные современные системы стадирования для пациентов ПМФ - это международный прогностический индекс IPSS, который может быть использован при диагностике, динамический IPSS (DIPSS), подходящий для оценки выживаемости в любой момент заболевания, скорректированный по возрасту индекс aaDIPSS (age-adjusted DIPSS) для молодых пациентов. Индекс IPSS построен на результатах изучения выживаемости группой International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment criteria на основе данных 1054 пациентов с ПМФ из 7 международных центров, в зависимости от наличия следующих пяти факторов плохого прогноза: возраст старше 65 лет (или отсутствует - для пациентов менее 65 в индексе aaDIPSS), наличие конституциональных симптомов, уровень гемоглобина менее 100 г/л, лейкоцитоз более 25×109/л, наличие циркулирующих бластов ≥1%. При этом у 525 больных было достаточное количество данных наблюдения, на основе которых разработана шкала DIPSS и aaDIPSS. При учете еще трех факторов плохого прогноза - тромбоцитопении менее 100×109/л, потребности в трансфузии эритроцитов и выявлении неблагоприятного кариотипа (+8, - 7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12pили перестройки 11q23) - для группы из

793 пациентов разработана усовершенствованная шкала

DIPSS - DIPSS Plus, см. табл. 23.5). Кроме того,

в DIPSS Plus на основе нового исследования (n=884) дополнительно выделили группу очень высокого риска, у которых такие факторы, как моносомальный кариотип, inv(3)/i(17q), циркулирующие бласты >9%, лейкоциты >40×109/л, значительно укорачивали выживаемость по сравнению с группой высокого риска: медиана выживаемости составляла 9 и 23 мес соответственно (шкала DIPSS Plus 2). Другие факторы риска в этих системах (например, размеры селезенки, а также различные мутации генов, включая JAK2, TET2, IDH) не показали отрицательного влияния на выживаемость или трансформацию в ОЛ.

ЛЕЧЕНИЕ

Современное лечение ПМФ все еще незначительно увеличивает общую выживаемость, а также не является излечивающим, хотя в последнее время появились многообещающие исследовательские препараты, модифицирующие течение болезни и способствующие полной ремиссии. Исторически лечение этой категории больных было преимущественно

Медицинские книги

@medknigi

поддерживающим. Потенциально излечивающим видом терапии при ПМФ стала аллотрансплантация стволовых гемопоэтических клеток, однако при этом высок риск связанных с трансплантацией летальных исходов или тяжелых осложнений, вне зависимости от интенсивности режимов кондиционирования. В настоящее время выделяют как традиционные подходы (гемокомпонентная терапия, андрогены, глюкокортикоиды, талидомид*9, гидроксимочевина*9, спленэктомия, лучевая терапия), так и исследовательские антимиелопролиферативные (ингибиторы JAK2-киназ,

Таблица 23.5. Прогностические индексы для пациентов с первичным миелофиброзом

*aaDIPSS - age-adjusted DIPSS - индекс DIPSS, скорректированный по возрасту - применим только для больных <65 лет.

**Эти пациенты имеют сразу 2 балла (1 - за гемоглобин <100 г/л и 1 - за потребность в трансфузии эритроцитов).

***Неблагоприятный кариотип: +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q, 12pили перестройки 11q23.

Очень высокий - только для DIPSS Plus 2 (n=884): моносомальный кариотип, inv(3)/i(17q); ИЛИ любые из двух признаков (циркулирующие бласты>9%, лейкоциты >40×109/л) И другой неблагоприятный кариотип (т.е.

Медицинские книги

@medknigi