6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

гепаринизацией, а также возмещением изотоническим раствором натрия хлорида или декстраном [ср. мол. масса 35000-45000] (реополиглюкином*) у пожилых пациентов. Возможность выполнять эритроцитаферез (1000-1200 мл эритроцитов) не приводит к гипопротеинемии, снижению объема циркулирующей крови и гиперкоагуляции. После достижение целевого уровня гематокрита (4045%) проводится наблюдение с анализом крови каждые 1-2 мес. Поскольку со временем у отдельных больных развивается выраженный дефицит железа с нарастающей слабостью, значительно ухудшающей качество жизни, необходимо в таких случаях проводить коррекцию препаратами железа. При изучении КМ у пациентов, которым в качестве лечения первой линии выполняли флеботомию, выявлено нарастание клеточности в динамике, увеличение количества и объема мегакариоцитов и содержания волокон фиброза.

Флеботомия противопоказана при количестве тромбоцитов 800×109/л и более (или нарастании их числа в динамике), так как в таких случаях это способствует повышенному риску тромботических осложнений. Для предотвращения тромбозов требуется дополнительное применение циторедуктивных и антитромботических препаратов (гидроксимочевина*9 , интерферон альфа и анагрелид), а также низких доз ацетилсалициловой кислоты (80-100 мг/сут). Ацетилсалициловая кислота может способствовать появлению кровотечений при гипертромбоцитозе на фоне развития приобретенного синдрома Виллебранда и снижения активности фактора Виллебранда. Для исключения этого осложнения перед назначением ацетилсалициловой кислоты при тромбоцитозе более 1000×109/л необходимо убедиться, что активность фактора ристоцетина*9 составляет более 30%. При отсутствии в анамнезе сильных кровотечений, а также непереносимости по причине хронических заболеваний ЖКТ прием ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (100 мг/ сут) показан независимо от категории риска всем пациентам с ИП. Возможно также применение другой антитромботической терапии (например, клопидогрел и анагрелид) в сочетании с циторедукцией.

Плохая переносимость кровопусканий или увеличение потребности в кровопусканиях, симптоматическая или прогрессирующая спленомегалия, тяжелые, связанные с заболеванием симптомы, число тромбоцитов более 1500×109/л и прогрессирующий лейкоцитоз являются показаниями для циторедуктивной терапии.

Медицинские книги

@medknigi

Среди нетоксичных препаратов, применяемых с циторедуктивной целью, особенно у молодых пациентов и беременных, большое внимание уделяется интерферону альфа. Рациональное применение интерферона альфа и его пегилированных форм

как препарата выбора первой линии лечения у вновь диагностированных пациентов с ИП позволяет контролировать конституциональные симптомы, индуцировать полную ремиссию, избегая, таким образом, флеботомии и дефицита железа. Препарат не проникает через плаценту и не обладает тератогенностью. Интерферон альфа может предотвращать или замедлять развитие постполицитемического миелофиброза, если он использовался с начала болезни. На фоне терапии пегилированным интерфероном отмечались нормализация миелопоэза, отсутствие сосудистых осложнений во время терапии и снижение аллельной

массы JAK2V617F. Интерферон альфа назначается по 3 млн ЕД/сут и более подкожно до достижения ответа. Прием пегилированного интерферона альфа2а целесообразно начинать с малых доз - 45 мкг 1 раз в неделю в течение 12 нед. При отсутствии ответа доза повышается до 90 мкг/нед, а в последующем при необходимости - до 135 мкг/нед. Интерферон альфа хорошо контролирует уровень гематокрита и тромбоцитов крови. В случае рецидива заболевания повторное назначение интерферона альфа также может способствовать полной ремиссии. Несмотря на хороший гематологический ответ, 25-30% больных отказываются от приема препаратов интерферона из-за плохой переносимости и снижения качества жизни.

Гидроксимочевина*9, несмотря на возможный лейкозогенный эффект, остается высокоактивным препаратом, который традиционно рекомендуется в первой линии терапии в любой возрастной группе с высоким риском тромбозов, но требует осторожности у молодых пациентов (до 40 лет). В связи с появлением новых препаратов, а также потенциальным лейкозогенным эффектом она все чаще рекомендуется для пожилых пациентов (см. подробности в главе 23). В то же время при критических ситуациях, например при выраженных симптомах большой опухолевой массы и необходимости подготовки пациентов к операции, препарат может быстро улучшить картину крови и состояние пациента. Гидроксимочевину*9 обычно назначают внутрь в дозе 1000-1500 мг/сут под контролем анализов периферической крови до достижения ответа c последующим приемом минимальной

Медицинские книги

@medknigi

поддерживающей дозы. Гидроксимочевина*9 также может сочетаться с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты. Частота лейкозогенного эффекта гидроксимочевины*9 нарастает с длительностью применения препарата у пациента - от 1-2% при длительности наблюдения до 5 лет и свыше 8% при длительности наблюдения более 12 лет, приближаясь к таковой при лечении радиоактивным фосфором и хлорамбуцилом. Из препаратов, применяемых ранее, сохраняет свое значение имифос* для инъекций 50 мл (внутримышечно по 50 мг через день, средняя курсовая доза 500-600 мг), который является высокоэффективным средством, хорошо переносится больными и имеет относительно небольшой лейкозогенный потенциал. Бусульфан (миелосан*) в настоящее время не применяется, а пипоброман*9 (верците*9) может рассматриваться как препарат выбора у пожилых пациентов (старше 70 лет). При исследовании КМ у больных, которые получали бусульфан и гидроксимочеви-ну*9, плацдарм гемопоэза был существенно меньше по сравнению с пациентами, лечившимися интерфероном альфа, у которых клеточность КМ снижалась незначительно.

При значительном тромбоцитозе безопасной и эффективной альтернативой гидроксимочевине*9 является анагрелид, что доказано в исследовании ANAHYDRET для пациентов с критериями ВОЗ диагноза ЭТ. Общий ответ отмечен более чем у 70% пациентов. Долгосрочное лечение 3360 пациентов с ИП или ЭТ в исследовании Anagrelide Study Group с наблюдением до 7 лет было эффективно и безопасно в отношении лейкемической трансформации. К настоящему времени не выявлено еще ни одного случая лейкемической трансформации у принимавших анагрелид. В то же время анагрелид не подходит для лечения беременных с ИП (см. дополнительно об исследованиях анагрелида в главе 23).

В связи с выявленной мутацией JAK2 проводятся исследования эффективности JAK2-ингибиторов для лечения пациентов с ИП. Впечатляющие результаты руксолитиниба у пациентов с ИП отмечены в исследованиях RESPONSE и RELIEF (оба - III фаза): 97% предлеченных (преимущественно гидроксимочевиной*9) больных в исследовании RESPONSE достигли снижения гематокрита до ≤45% без флеботомии, у большинства нормализовался уровень лейкоцитов и тромбоцитов, значительно уменьшились спленомегалия, кожный зуд, ночная

Медицинские книги

@medknigi

потливость и боли в костях. Учитывая анемию и тромбоцитемию, которые развиваются в качестве побочных эффектов при лечении JAK2ингибиторами, эту особенность препаратов уже можно дополнительно использовать для лечения больных ИП, особенно при ранних признаках прогрессирования с развитием миелофиброза.

Помимо JAK2-ингибиторов, в лечении ИП изучается эффективность и других новых препаратов: ингибиторов гистоновой деацетилазы (панобиностат*9, вориностат и гивиностат*9) и PI3K/AKT/mTOR (эверолимус).

При развитии тромбоза глубоких вен показано назначение гепарина натрия (НМГ) с последующим приемом оральных антикоагулянтов (под контролем международного нормализованного отношения на уровне 2- 3). Для контроля заболевания у пациентов с высоким риском назначается гидроксимочевина*9. При развитии синдрома Бадда-Киари показана ангиохирургическая помощь (трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование, портоили мезокавальный шунт и др.), обсуждается трансплантация печени. В предоперационной подготовке отменяется ацетилсалициловая кислота.

У пациенток с ИП и беременностью, помимо флеботомии и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (если не противопоказана), в случае имевших место тромбозов и тяжелых осложненных родов в течение следующей беременности показан НМГ, а также интерферон альфа при значительном тромбоцитозе (более 1500×109/л) или тяжелом кровотечении в анамнезе.

Для купирования выраженного зуда могут быть предложены JAK2ингибиторы, интерферон альфа, а в отдельных случаях - фотохимиотерапия с псораленом*9 и ультрафиолетом А.

Развитие миелофиброза требует назначения JAK2ингибиторов в ранней префибротической стадии, до появления анемии и тромбоцитопении. На этом фоне отмечается улучшение у большинства пациентов с уменьшением конституциональных симптомов и размеров селезенки (более 50% исходного уровня). Гидроксимочевина*9 неэффективна, в дальнейшем показаны стероиды, даназол, иммуномодуляторы (талидомид*9 и особенно помалидомид*9). В случае прогрессирования заболевания и развития вторичного ОЛ, особенно у молодых пациентов, остается принципиальная возможность проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

Медицинские книги

@medknigi

КМ/крови, при которой имеются хорошие отдаленные результаты. Алгоритм лечения пациентов с ИП представлен на рис. 22.1.

Для оценки ответа на лечение группой European Leukemia Net and International Working GroupMyeloproliferative Neoplasms Research and Treatment раз-

работаны, преимущественно для клинических исследований, критерии, на основании которых выделяют полную и частичную ремиссию ИП, отсутствие ответа и прогрессирование заболевания (табл. 22.5).

ПРОГНОЗ

ИП отличается от других кМПЗ относительно доброкачественным течением и большей выживаемостью, несмотря на высокую вероятность тромботических осложнений - инфаркта миокарда, инсульта, венозных тромбозов и, в меньшей степени, кровотечений.

У нелеченых пациентов с ИП прогноз определяется частотой сосудистых осложнений (в одинаковой степени артериальных и венозных), трансформацией в миелоидную метаплазию и миелофиброз и развитием вторичного ОЛ. Пятилетней общей выживаемости достигают 83% больных ИП.

Медицинские книги

@medknigi

Молекулярный ответ не требуется для оценки полной или частичной ремиссии. Оценка молекулярного ответа требует анализа гранулоцитов в периферической крови. Полный ответ определяется как эрадикация существовавших отклонений. Частичный ответ применим только к пациентам, имевшим до начала лечения как минимум 20% мутантных аллелей. Частичный ответ определяется как снижение ≥50% аллельной массы.

*На протяжении как минимум 12 нед.

**Улучшение «больших» симптомов - снижение ≥10 пунктов по совокупной шкале MPN-SAF TSS.

ЛИТЕРАТУРА

1.Barbui T., Barosi G., Birgegard G., et al. Philadelphianegative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol.

29.- N. 6. - P. 761-770.

2.Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R., et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera // J. Clin. Oncol. -2005. - Vol.

23.- N. 10. - P. 2224-2232.

3.Marchioli R., Finazzi G., Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera // N. Engl.J. Med. 2013. - Vol. 368. - N. 1. - P. 22-33.

4.Barosi G., Mesa R., Finazzi G, et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project // Blood. - 2013. - Vol. 121. - N. 23. - P. 4778-4781.

5.Passamonti F. How I treat polycythemia vera // Blood. 2012. - Vol. 120. - N.

2.- P. 275-284.

6.Hasselbalch H.C. Perspectives on chronic inflammation in essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis: is chronic inflammation a trigger and driver of clonal evolution and development of accelerated atherosclerosis and second cancer? // Blood. - 2012. - Vol. 119. - N. 14. - P. 3219-3225.

Медицинские книги

@medknigi

7. McMullin M.F. Idiopathic erythrocytosis: a disappearing entity // Hematology Am.Soc. Hematol. Educ. Program. - 2009. - P. 629-635.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 23. Первичный миелофиброз. В.П. Поп

Первичный миелофиброз (ПМФ, идиопатический миелофиброз, сублейкемический миелоз, остеомиелофиброз, остеомиелосклероз, агногенная миелоидная метаплазия с миелофиброзом, идиопатическая миелоидная метаплазия, миелосклероз) - хроническое клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее вследствие трансформации клетки-предшественника миелопоэза с развитием фиброза КМ, наличием очагов экстрамедуллярного гемопоэза, особенно трехростковой миелоидной метаплазией селезенки с выраженной спленомегалией и появлением лейкоэритробластической картины периферической крови, каплевидной формы эритроцитов периферической крови, симптомов цитопении или цитоза.

Код по МКБ-10: D47.1 (Хроническая миелопролиферативная болезнь): миелофиброз (с миелоидной метаплазией); миелопролиферативная болезнь неуточненная; миелосклероз (мегакариоцитарный) с миелоидной метаплазией.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Ежегодная частота ПМФ составляет 0,5-1,5 случаев на 100000 жителей (в США). Заболевание несколько чаще выявляется у мужчин, обычно во второй половине жизни: средний возраст пациентов превышает 50 лет с медианой около 65 лет, количество случаев нарастает с возрастом. В то же время имеются сообщения о начале ПМФ у взрослых моложе 30 лет и даже в подростковом и детском возрасте (чаще у девочек).

ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРВИЧНОГО МИЕЛОФИБРОЗА

Миелофиброз рассматривается как сочетание двух различных, но взаимосвязанных патогенетических процессов: клональной миелопролиферации в качестве главного двигателя заболевания и воспалительного состояния, характеризующегося изменением стромы КМ с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов. У 60% больных ПМФ выявлена мутация тирозинкиназы JAK2V617F, однако нарушение сигнального пути, опосредованного JAK2-киназой, и активация транскрипционных факторов имеется у всех пациентов вне зависимости от мутационного статуса JAK2-киназы. В 5-20% случаев также выявляются мутации других генов: MPL (5-10%), TET2 и ASXL1

(до17%), CBL (6%), LNK (менее 5%), IDH1/2 (до 4%), а

Медицинские книги

@medknigi

также IKZF1 или EZH2.При этом фибробласты КМ являются поликлональными. Причина чрезмерного фиброза КМ остается неясной. Собственно миелофиброз является неспецифической воспалительной реакцией на медиаторы воспаления и цитокины, вырабатываемые трансформированным клоном и клетками микроокружения. Выделяют следующие механизмы развития ПМФ.

1.Помимо мутации JAK2V617F и других генов, у 30-40% больных ПМФ встречаются различные хромосомные аномалии, что часто указывает на плохой прогноз (наиболее часто находят делецию длинного плеча хромосом 20 и 13, трисомию 8 и 9, удвоение частей 1q и трисомию 1q). Трисомия 1q, del(13q), del(20q) и трисомия 8 выявляется у 2/3 пациентов с хромосомными аберрациями. Реципрокная транслокация t(6;10)(q27;q11) при ПМФ сочетается с эозинофилией, трисомия хромосомы 13 считается возможным предиктором быстрого фатального исхода. В системе прогнозирования DIPSS Plus неблагоприятным кариотипом при ПМФ учитывается выявление (изолированно или в комбинации) трисомии 8, моносомии 7/7q-, изохромосомы [17q], инверсии [3], делеции 5/5q- , 12pили перестройки 11q23.

2.Различные механизмы, приводящие к ингибированию апоптоза, могут способствовать автономной пролиферации мегакариоцитов при ПМФ и ИП.

3.Пролиферация фибробластов и остеобластов вследствие воздействия факторов роста, выделяемых как мегакариоцитами, так и тромбоцитами, и последующее раннее развитие миелофиброза, а часто и остеомиелосклероза - трансформирующего фактора роста β, матриксной металлопротеиназы 9, а также других цитокинов (тромбоцитарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов b-FGF, ИЛ-1, циркулирующих сосудистых факторов, колониестимулирующих факторов). Это подтверждается тем фактом, что на фоне приобретенной недостаточности хранения цитокинов в плотных гранулах тромбоцитов может также развиваться ПМФ (так называемая «болезнь хранения»). В прогрессировании ПМФ важную роль играет повышенный ангиогенез за счет сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF, а также фактора роста гепатоцитов HGF. У 70% больных имеется повышенная плотность микрососудов как в КМ, так и в экстрамедуллярных очагах.

4.Миелофиброзу также способствует нарушение иммунного статуса - у пациентов с ПМФ определяются повышенный уровень иммунных комплексов и IgG в периферической крови, моноклональная гаммапатия,

Медицинские книги

@medknigi