6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

слизистых оболочек, рук, ногтевых лож. Объективное обследование позволяет выявить у большинства больных артериальную гипертензию, а также спленомегалию (75%) и гепатомегалию (30%).

Генерализованный зуд, усиливающийся при умывании или приеме ванны, встречается у 50% больных ИП. Зависимости между выраженностью зуда и тяжестью заболевания не отмечается (около 20% больных продолжают испытывать зуд после нормализации количества эритроцитов).

Возможной причиной зуда при ИП считают повышенное выделение гистамина, повышенный ангиогенез, однако действительная причина окончательно еще не установлена.

Тромбозы различной локализации [тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, инсульты головного мозга (ГМ), инфаркт миокарда, инфаркты других внутренних органов] являются причиной летального исхода у 30-40% больных. Так, в работе C. Rossi и соавт. (1998) показано, что инфаркт миокарда у больных ИП (n=149) развивался у 11,4% (чаще, чем у больных с ЭТ - 9,4%), из них 17,6% были моложе 40 лет на момент инфаркта миокарда. Отмечалась частая (70,6%) ассоциация инфаркта миокарда с сердечнососудистыми факторами риска (курение, гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия).

Боли в животе - частый симптом у пациентов с ИП. Одной из серьезных причин боли является грозное осложнение - синдром Бадда-Киари, который развивается вследствие тромбоза или обструкции печеночной или нижней полой вены и, несмотря на лечение, у большинства пациентов приводит к летальному исходу. Тромбоз мезентериальных вен также является частой причиной боли в животе у пациентов с ИП. Часто сопровождается болями в животе спленомегалия вследствие повторных инфарктов селезенки и компрессии верхних отделов желудочнокишечного тракта. При спленомегалии также может наблюдаться ранняя насыщаемость вследствие сдавления желудка увеличенной селезенкой или как проявление инфаркта селезенки. В связи с ранней насыщаемостью, а также повышенным метаболизмом на фоне активности миелопролиферативного клона развивается потеря массы тела.

Неврологические нарушения, обусловленные увеличением вязкости крови и нарушениями микроциркуляции в сосудах ГМ, встречаются у 6080% нелеченых больных с ИП. Эти изменения могут проявляться снижением памяти, головокружениями; иногда развиваются нарушения

Медицинские книги

@medknigi

зрения, динамические нарушения мозгового кровообращения, инфаркты ГМ, кровоизлияния в мозг.

ИП часто проявляется симптомами поражения периферических сосудов (интенсивное покраснение

или цианоз пальцев, эритромелалгия, тромбофлебит). Эритромелалгия характеризуется жгучей болью в пальцах (уменьшается при охлаждении) и увеличением местной температуры. ИП - наиболее частая причина эритромелалгии и одно из редких заболеваний, при которых встречается ишемия пальцев (в ряде случаев - с изъязвлениями) при сохраненной пульсации. Патогенез эритромелалгии связан с нарушениями метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах.

У 30-40% больных ИП имеются проявления геморрагического синдрома, которые колеблются от незначительных (носовые, десневые кровотечения) до непосредственно угрожающих жизни (желудочнокишечные и другие полостные кровотечения). У 5-10% пациентов с ИП геморрагические осложнения являются причиной летального исхода. Наиболее частым источником смертельного кровотечения является желудочно-кишечный тракт (пептические язвы либо варикозно расширенные вены пищевода вследствие портальной гипертензии).

Около 30% больных ИП имеют повышенный уровень мочевой кислоты в крови, что связано с усиленным синтезом и разрушением нуклеопротеидов. Гиперурикемия по мере увеличения длительности заболевания приводит к клиническим проявлениям подагры (у 10% пациентов), обычно это мужчины. При этом выявляются мочекаменная болезнь, подагрические поражения суставов. В семейном анамнезе таких пациентов подагра отмечается редко.

В фазе гематологических исходов ИП может развиваться постэритремический миелофиброз. Постэритремический миелофиброз встречается у 10-20% больных ИП. Эта стадия заболевания развивается в среднем через 10-15 лет после постановки диагноза ИП и характеризуется нарастающей спленомегалией, нормальным или сниженным количеством эритроцитов, лейкоэритробластической картиной крови и дакриоцитозом, а также выраженным миелофиброзом. При ИП с трансформацией в ПМФ описано редкое проявление вторичного миелофиброза с развитием подкожного экстрамедуллярного гемопоэза с гистологически выявляемыми миелоидными и мегакариоцитарными предшественниками в подкожных узелках. После

Медицинские книги

@medknigi

лечения гидроксимочевиной*9 кожные повреждения почти полностью разрешились. В работе M. Randietal (1996) сообщается, что возможна также необычная трансформация ИП через несколько лет в ЭТ. У некоторых пациентов с ИП встречалось редкое сочетание с множественной миеломой, в том числе и с остеосклерозирующей миеломой - синдромом, включающим полинейропатию, органомегалию, эндокринопатию, наличие моноклонального М-протеина и кожные изменения, как в конечной фазе ИП (spent phase), так и в дебюте.

У 20-40% больных ИП в фазе гематологических исходов заболевания как продолжение естественной эволюции кМПЗ развивается вторичный ОЛ, резистентный к проводимой терапии. Другими причинами летального исхода при ИП являются инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов. Описана полиорганная недостаточность с леталь-

ным исходом у больного ИП, при которой в динамике развился Т- клеточный лейкоз взрослых с быстрым появлением миелофиброза и клинических признаков гемофагоцитарного синдрома в терминальной стадии.

ДИАГНОСТИКА

При выявлении изолированного эритроцитоза прежде всего следует определить причины вторичной полицитемии. Выделяют вторичные абсолютные (гипоксические, паранеопластические и нефрогенные)

эритроцитозы, являющиеся эритропоэтин-зависимыми, относительный (гемоконцентрационный) эритроцитоз, а также первичный эритроцитоз, обусловленный физиологически нецелесообразной гиперпродукцией ЭПО почками. Следует исключить курение, легочные или сердечнососудистые заболевания, приводящие к хронической гипоксии, избыточную массу тела с ночным апноэ, синдром Гайсбека (гипертензия, багровый цианоз лица, повышение гемоглобина на фоне уменьшения объема плазмы у пациентов с избыточной массой тела), а также опухоли печени и почек. При вторичной полицитемии практически всегда имеет место повышение уровня сывороточного ЭПО, чего не отмечается при ИП. У части пациентов необходимо исключать наследственно-семейный эритроцитоз (например, чувашский эритроцитоз). Основные причины эритроцитозов (по M. McMullin, 2009) приведены в табл. 22.1.

При подозрении на ИП необходимо выполнить клинический анализ крови (уровень гематокрита и гемоглобина), исследование крови на мочевую кислоту и витамин В12 (часто повышены), ПЦР лейкоцитов

Медицинские книги

@medknigi

периферической крови (или КМ) для выявления

мутации JAK2V617F,определить уровень сывороточного ЭПО (понижен у 90% больных ИП), выявить повышенный рост эндогенных эритроидных колоний in vitro.Для получения достоверного значения уровня сывороточного ЭПО анализ следует выполнять до начала процедуры кровопускания (флеботомия, гемоэксфузии). Из визуализирующих методик применяется МРТ (КТ, УЗИ) селезенки. Могут быть также измерены сатурация кислорода артериальной крови и уровень карбоксигемоглобина. Биопсия КМ, хотя и не всегда уже является обязательной для диагноза, позволяет более успешно провести дифференциальную диагностику. Для диагностики ИП применяются критерии ВОЗ (2008, пересмотр 2016 г.), основанные на данных о мутации в тирозинкиназе JAK2, а также уровне гемоглобина и ЭПО крови и морфологических признаках трехлинейной пролиферации в КМ (табл.

22.2).

Несмотря на то что для точности диагностики необходимо руководствоваться критериями ВОЗ, для практической деятельности в условиях России в качестве вероятностных критериев диагноза ИП можно использовать и другие клинико-лабораторные признаки и гистологические данные. Среди основных клинических проявлений имеют значение признаки, обусловленные синдромом гипервязкости, гиперволемией и гиперметаболизмом [головные боли, кожный зуд, одышка, нарушение зрения, ночные поты, плетора, пальпируемая спленомегалия; у 2/3 пациентов

Таблица 22.1. Причины эритроцитозов (по M. McMullin, 2009)

Медицинские книги

@medknigi

Сердечнолегочный сосудистый шунт справа налево (врожденные пороки сердца).

Отравление

монооксидом углерода.

Эритроцитоз курильщиков.

Синдромы

гиповентиляции (включая обструктивное апноэ во сне).

Пребывание на высоте (высотная болезнь)

Локальная гипоксия Стеноз почечной артерии.

Конечная

стадия

почечной

недостаточност и.

Гидронефроз.

Кисты почек (поликистоз почек).

Эритроцитоз

после

трансплантации

почек

Патологическая опухолевая Гемангиобласто продукция ЭПО ма головного

мозга.

Менингиома.

Аденома/карци нома околощитовидн ой железы.

Гепатоцеллюля рная карцинома.

Медицинские книги

@medknigi

Идиопатический эритроцитоз

Таблица 22.2. Критерии диагностики истинной полицитемии (ВОЗ, пересмотр 2016 г.)

Большие 1Гемоглобин >165 г/л у мужчин, >160 г/л у женщин,

критерии или

Для диагноза ИП необходимы или все 3 больших критерия, или первые 2 больших критерия и малый критерий

*Более чем 25% от установленной нормы.

**При наличии большого критерия 3 и малого критерия для диагностики большой критерий 2 может не требоваться в случаях с устойчивым абсолютным эритроцитозом: гемоглобин >185 г/л у мужчин (гематокрит 55,5%) или >165 г/л у женщин (гематокрит 49,5%). Однако начальный миелофиброз (присутствует у 20% больных) может быть выявлен только при биопсии костного мозга; эта находка может предсказывать более быстрое прогрессирование в развернутый миелофиброз (пост-ИП- миелофиброз).

спленомегалия выявляется при использовании методик визуализации (УЗИ, КТ)]. Из других клинических признаков у больных ИП встречаются геморрагии и тромбозы, артериальная гипертензия - у 2/3 пациентов, подагра, язвенная болезнь - у 5-10% больных. Помимо уровня

Медицинские книги

@medknigi

гемоглобина крови, диагноз ИП может подтверждать тромбоцитоз более 400×109/л и нейтрофильный лейкоцитоз более 12×109/л. Характерно также снижение СОЭ (до 0-1 мм/ч). Другими лабораторными признаками, полезными при диагностике ИП, являются увеличение вязкости крови, увеличение активности щелочной фосфатазы

(ЩФ) нейтрофилов, повышение уровня циркулирующих базофильных гранулоцитов. Часто отмечаются также изменения агрегации тромбоцитов и увеличение длительности кровотечения. При развитии тромбозов вен брюшной полости (например, синдром Бадда-Киари) диагностика ИП нередко осложняется наличием гемодилюции в сочетании с гиперспленизмом, что приводит к некоторому снижению уровня показателей периферической крови вплоть до нормальных значений. В этом случае очень важно исследование по определению массы эритроцитов, абсолютное повышение которой необходимо для предположитель-

ного диагноза ИП. В фазе постэритремического миелофиброза появляются каплевидные эритроциты и лейкоэритробластическая картина крови. При развитии вторичного ОЛ в крови отмечается появление бластных клеток. В КМ выявляется повышенное количество миелокариоцитов, раздражение эритроидного ростка и мегакариоцитоз. Качественное выявление мутации JAK2V617F у больных ИП значительно упрощает процесс диагностики, а сама мутация является также маркером для контроля молекулярного ответа на лечение при количественном определении аллельной массы JAK2V617F. При этом более высокая аллельная масса прямо коррелирует с увеличенным миелопоэзом в КМ, лейкоцитозом периферической крови и спленомегалией, довольно часто (40%) - с тромбозом вен брюшной полости, и обратно - с количеством тромбоцитов. Четкой корреляции с уровнем гемоглобина не наблюдается.

Выявление JAK2V617F совместно с первым большим ВОЗ-критерием позволяет диагностировать ИП без выполнения трепанобиопсии КМ. Однако исследование КМ не только позволяет уточнить диагноз, но в динамике способствует оценке эволюции заболевания. При гистологическом исследовании обнаруживают гиперклеточный (или умеренной клеточности) КМ. Наблюдается увеличение числа больших и часто гигантских зрелых полиплоидных и плеоморфных мегакариоцитов - сочетания малых и средних мегакариоцитов, лежащих по соседству с

Медицинские книги

@medknigi

гигантскими клетками с расширенными дольчатыми ядрами, которые также называются папоротникоподобными (staghornlike). Мегакариоциты расположены кластерами. Количественные и качественные изменения мегакариоцитов в сочетании с гиперплазией дилатированных синусоидов являются диагностическим «портретом» нелеченой ИП. Отмечаются также гиперплазия эритроидного ростка, увеличение количества эозинофилов, базофилов. Сочетание избыточного количества увеличенных мегакариоцитов с выраженной

эритроидной гиперплазией является характерным признаком ИП. При морфологическом исследовании КМ обнаруживается также уменьшение запасов железа. Прогрессирование заболевания характеризуется развитием ретикулинового, а впоследствии - и коллагенового миелофиброза. Гистоморфологические данные позволяют также надежно разграничить ИП от большинства эритроцитозов. Диагноз постполицитемического миелофиброза должен отвечать критериям, разработанным Международной рабочей группой по изучению миелофиброза (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment criteria, 2008) и представленным в табл. 22.3.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Несмотря на открытие патогенетической мутации в тирозинкиназе JAK2 почти у всех пациентов с ИП, возможности проводить целенаправленную терапию JAK2-ингибиторами продолжают изучаться в клинических исследованиях, окончательных рекомендаций об оптимальном режиме их применения еще не выработано.

В связи с относительно доброкачественным течением заболевания лечебные стратегии для пациентов с ИП должны учитывать возможность длительной выживаемости, предупреждать возникновение тромбогеморрагических осложнений и, по возможности, проводить специфическую терапию противодействия трансформации в миелофиброз или лейкемической трансформации. Поскольку ИП может протекать на фоне беременности, также следует оценивать влияние лекарственных препаратов на плод.

Стратегию лечения целесообразно основывать на факторах риска. Среди факторов риска ИП на основе клинических исследований в настоящее время выделяются только два достоверных фактора высокого риска: возраст 60 лет и старше и наличие тромбозов в анамнезе (табл. 22.4).

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 22.3. Критерии диагностики постполицитемического миелофиброза (International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment criteria, 2008)

* Необходимы 2 критерия.

Таблица 22.4. Риск-стратификация пациентов с истинной полицитемией

Вмногоцентровом европейском исследовании эффективности низких доз ацетилсалициловой кислоты в лечении 1638 пациентов с ИП(European Collaborationon Low-Dose Aspirinin Polycythemia Vera Study - ECLAR, 2005)

показано, что возраст старше 65 лет и наличие тромбозов в анамнезе были основными предикторами сердечно-сосудистых осложнений. При этом антитромботическая, а не циторедуктивная терапия была существенно связана с более низким риском сердечно-сосудистых осложнений. Риск эволюции ИП в миелофиброз оценить сложнее, но он чаще связан с более старшим возрастом и длительностью заболевания. Лейкоцитоз более 15×109/л также считается фактором риска миелофиброза.

В2013 г. опубликованы результаты рандомизированного клинического исследования частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности терапии (CYTO-PV), которое было проведено с участием 365 взрослых JAK2-позитивных пациентов с ИП в Италии. При этом у пациентов, получавших традиционное лечение (включающее флеботомию, гидроксимочевину*9 или и то и другое), уровень гематокрита 45-50% был в 4 раза чаще ассоциирован с частотой смерти от сердечно-сосудистых причин или больших тромбозов по сравнению с группой больных, у которых гематокрит поддерживался на уровне менее

Медицинские книги

@medknigi

чем 45%. Поэтому значение гематокрита может также рассматриваться фактором риска.

Исторически в лечении ИП применяли селезеночный экстракт, периодическое откачивание желудочного сока или резекцию желудка, оксигенотерапию, кровопускания, препараты мышьяка, бензола, локальное облучение селезенки и желудка, радиоактивный фосфор 32Р, а с конца 40-х гг. ХХ в. - химиотерапевтические препараты: хлорэтиламины (эмбихин*9, новэмбихин*9, хлорамбуцил), этиленимины [азиридинилметилтиазолидинилфосфиноксид (имифос для инъекции 50 мг*)], бусульфан. В настоящее время наряду с кровопусканием (флеботомией) наиболее эффективными и часто употребляемыми препаратами в контроле основных симптомов ИП являются гидроксимочевина*9, а с недавних пор и новые эффективные средства - интерферон альфа и анагрелид.

При исследовании подходов практических врачей США к диагностике и лечению ИП, проведенном Американским обществом гематологов (2002), наиболее частым лечебным мероприятием была флеботомия - 69% врачей используют этот метод лечения в качестве терапии первой линии. Флеботомия плюс гидроксимочевина*9 (27,8%) и гидроксимочевина*9 изолированно (10%) используются менее часто. Рациональным подходом для пациентов с ИП является сочетание

системного воздействия на заболевание и терапия в отдельных ситуациях, некоторые из них могут быть критическими. Учитывая, что сосудистые факторы риска (курение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, ожирение) наряду с активацией хронического воспаления значительно увеличивают частоту артериальных тромбозов, всем соответствующим пациентам необходимо рекомендовать как изменение образа жизни, так и специфическую терапию (например, статины, антигипертензивные, противодиабетические и др.).

Также почти всем больным показан прием аллопуринола в связи с гиперурикемией.

В настоящее время лечебные рекомендации для пациентов с ИП основаны на поддержании уровня гематокрита менее 45%. Для этого в начальной стадии заболевания всем больным без значительного тромбоцитоза (с низким риском) показаны гемоэксфузии. Они проводятся по 250-500 мл через день, 2-3 кровопускания в неделю, с

Медицинские книги

@medknigi