6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfa.Миелоидные неоплазии, ассоциированные с перестройкой PDGFRA
b.Миелоидные неоплазии, ассоциированные с перестройкой PDGFRВ
c.Миелоидные неоплазии, ассоциированные с перестройкой FGFR1
d.Временное название: Миелоидная неоплазия с PCM1-JAK2
3. Миелодиспластический синдром (МДС)/МПЗ
a.Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)
b.Атипичный хронический миелолейкоз (аХМЛ), BCR-ABL1-
c.Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ)
d.МДС/МПЗ с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом (МДС/ МПЗ-КС-Т)
e.МДС/МПЗ неклассифицируемые
4.Миелодиспластические синдромы (МДС)
5.Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и связанные неоплазии
В этой главе мы рассмотрим три «классических» МПЗ (кМПЗ) - первичный миелофиброз (ПМФ), ИП и эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ), которые ранее составляли группу Ph'-негативных заболеваний, а в настоящее время объединя-
ются наличием общей мутации в гене тирозинкиназы JAK2 - JAK2V617F.Остальные МПЗ описаны в главе 24.
Для кМПЗ как клонально обусловленных гематологических миелоидных расстройств, сопровождающихся трансформацией полипотентной стволовой кроветворной клетки, характерна пролиферация одного или более ростков миелопоэза, а также нарушения в структурах кроветворного микроокружения.
Эти заболевания впервые в 1951 г. В. Дамешек сгруппировал как клинически и патофизиологически связанные под общим термином «хронические миелопролиферативные заболевания», включая в него и хронический миелолейкоз (ХМЛ). При кМПЗ наряду с повышенной выработкой клеток-предшественников сохраняется и их дифференцировка до зрелых потомков. При разных кМПЗ преимущественный пролиферативный толчок испытывают различные ростки кроветворения. Так, продукция эритроцитов наиболее
Медицинские книги
@medknigi
существенно увеличивается при ИП, тромбоцитов - при ЭТ и гранулоцитов - при ПМФ.
Особенностью кМПЗ является наличие внутригрупповой схожести клинико-морфологических изменений на разных стадиях заболеваний (синдром спленомегалии, тромбогеморрагический и плеторический синдромы). При всех формах кМПЗ могут иметь место фибротическая и склеротическая трансформация костного мозга (КМ). кМПЗ часто сопровождаются экстрамедуллярным гемопоэзом; финалом заболевания как проявление эволюции кМПЗ (стадия гематологических исходов) может оказаться острый лейкоз (ОЛ). Кроме того, возможна взаимная трансформация кМПЗ, например ИП в ПМФ, ЭТ в ИП и др. В настоящее время смена диагноза одного кМПЗ на другое кМПЗ для предлеченных больных может не считаться ошибкой, хотя использование современной классификацией ВОЗ значительно уменьшает вероятность ошибки у первичных пациентов. Существует также концепция смешанных миелодиспластических и миелопролиферативных синдромов, которая основывается на возможности кМПЗ-подобных проявлений (спленомегалия, анемия, тромбоцитопения или тромбоцитоз, миелофиброз) при определенных чертах миелодиспластического синдрома (МДС), например 5q-синдром с тромбоцитозом.
Встратегии лечения больных кМПЗ отмечается сходная терапевтическая тактика, направленная на профилактику сосудистых осложнений и борьбу с гипертромбоцитозом.
Влитературе, посвященной кМПЗ, неоднократно отмечается, что вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения этой группы заболеваний все еще изучены недостаточно, преимущественно по причине относительной редкости кМПЗ в популяции и недостаточного количества клинических исследований.
Для оценки выраженности симптоматики у пациентов с кМПЗ при проведении клинических исследований в 2012 г. была разработана шкала самооценки тяжести каждого симптома в диапазоне от 0 (отсутствие симптома или лучшее из возможных состояние) до 10 (наихудшее из представляемых состояние/самое плохое, какое может быть) MPN-SAF TSS (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form total symptom score, шкала оценки всех симптомов миелопролиферативного заболевания), включающая группу из 10 «больших сим-
Медицинские книги
@medknigi
птомов»: слабость, проблемы с концентрацией, раннее насыщение, снижение активности, ночную потливость, кожный зуд, боли в костях, дискомфорт в животе, снижение массы тела и лихорадку. Общая оценка по шкале MPN-SAF TSS складывается из суммы баллов по всем симптомам и составляет от 0 до 100.
ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ КЛАССИЧЕСКИХ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
После того как в 1951 г. В. Дамешек предложил классификацию МПЗ на основе преимущественной пролиферации одного из кроветворных ростков, а также предположил, что в основе этой группы заболеваний должен быть общий патогенетический механизм, в 1960 г. произошло открытие Ph'-хромосомы и появилось условное разделение МПЗ на Ph'- позитивные (ХМЛ) и Ph'-негативные (ПМФ, ИП, ЭТ). Хотя хромосомных транслокаций, аналогичных t(9;22), при ПМФ, ИП и ЭТ не было найдено, подразумевалось, что в основе этих заболеваний также может быть нарушение функции проведения внутриклеточного сигнала из-за мутаций тирозинкиназ. Однако только в 2005 г. эти надежды реализовались, когда пять команд исследователей сообщили свои результаты о наличии единственной мутации в гене тирозинкиназы JAK2 - JAK2V617F - замене валина на фенилаланин в позиции 617 (в аутоингибиторном домене псевдокиназы JAK2) - у большинства больных ИП и значительного количества пациентов с ЭТ и ПМФ. Эта мутация, ген которой расположен на 9 хромосоме, вызывает усиление функции тирозинкиназы за счет связывания внутриклеточного и поверхностного домена эритропоэтинового рецептора, что приводит к лиганд-независимому (то есть независимому от внешней стимуляции ЭПО) внутриклеточному проведению сигнала к росту и размножению эритроидных предшественников. Кроме того, происходит также активация сигнальных путей STAT5/ BCL-XL, ERK/MAP и PI3K/AKT/mTOR, что способствует в итоге значительному усилению проведения сигнала от цитокина (ЭПО) через эритропоэтиновый рецептор, а также выраженной экспрессии эритропоэтиновых рецепторов, приводящей не только к эритроцитозу, но и к тромбоцитозу. К настоящему времени мутация V617F выявляется у 9598% пациентов с ИП и у 50-60% больных ПМФ и ЭТ. Однако активация путей JAK/STAT и PI3K/AKT/mTOR не ограничена JAK2V617F-позитивными кМПЗ, но возникает и при мутациях в генах MPL, CBL и LNK, а также при кМПЗ с генотипом JAK2 дикого типа. Данный факт объясняет
Медицинские книги
@medknigi
потенциальную эффективность JAK2ингибиторов вне зависимости от мутационного статуса JAK2-киназы.
В различных исследованиях показано, что при наличии мутации V617F выявляется усиление внутриклеточной сигнализации во всех гематопоэтических ростках за счет нарушения передачи не только через эритропоэтиновый, но и тромбопоэтиновый рецептор, рецепторы гранулоцитарного колониестимулирующе-
го фактора, ИЛ-3, фактора стволовых клеток и инсулиноподобного фактора роста-1. Практически все ростовые факторы, вызывающие гиперчувствительность гемопоэтических предшественников у больных кМПЗ, опосредуют свою внутриклеточную передачу через JЛК2-киназу. При этом у здоровых добровольцев или страдающих вторичным эритроцитозом мутации JAK2V617F не выявляли.
У JAK2V617F-положительных пациентов с кМПЗ было показано, что мутация тирозинкиназы обнаруживается не только в миелоидных клетках, но и в Bи T-лимфоцитах, а также в NK-клетках, то есть она возникает, по крайней мере, у общего раннего предшественника миелоидных и лимфоидных клеток, однако при развитии кМПЗ только клетки миелоидной линии с этим генетическим дефектом получают пролиферативное преимущество. Использование селекции клеток при помощи проточной цитофлуориметрии позволило обнаружить, что ИП, ЭТ и ИМФ различаются между собой по количеству несущих мутацию JAK2V617F зрелых миелоидных клеток и ранних предшественников.
Выявление JAK2V617F с активацией JAK/STATсигнального пути, запускающего повышенную пролиферацию и/или снижение апоптоза неопластических клеток без лиганд-опосредованной стимуляции цитокинового рецептора у больных кМПЗ, объясняет наличие клинического и биологического сходства ИП, ПМФ и ЭТ, возможность общей эволюции ИП и ЭТ с развитием миелофиброза, а также трансформации всех трех нозологий в острый лейкоз/миелодиспластический синдром.
В настоящее время остается открытым вопрос, как одна мутация может приводить как минимум к трем клинически различным заболеваниям. Выявлено, что мутация Jak2V617F не является исходным событием при кМПЗ и существуют мутантные преЧак2-клетки. Это подтверждается наличием Jα&2V617F-отрицательных лейкозных бластных клеток у Jα&2V617F-положительных пациентов с кМПЗ, у которых произошло
Медицинские книги
@medknigi
развитие острого миелобластного лейкоза. И наоборот, наличиеJak2V617F или других мутаций Jak2, вероятно, необходимо для развития ИП, так как они выявлены практически у всех пациентов с этим заболеванием.
Пока нельзя прийти к заключению, являются ИП, ЭТ и ПМФ различными заболеваниями с разными признаками или разными фазами одной болезни. Показано, что по клиническим характеристикам ЭТ с
мутацией JAK2V617F похожа на начальную стадию ИП.
Среди генетических повреждений, ответственных за развитие JAK2V617Fнегативных ИП, ПМФ и ЭТ, у 1-3% пациентов с ИП при отсутствии мутации V617F выявляется мутация в 12-м экзоне JAK2. В 5-20% случаев кМПЗ выявляются мутации генов MPL, TET2, ASXL1, DNMT3A, CBL, LNC, IDH1/2, а
при эволюции в острый лейкоз - мутациир53, EZH2, SRSF2 и др. Отмечается значительная роль эпигенетических изменений в развитии кМПЗ, особенно гиперметилирование генаASXL1, участвующего в развитии ПМФ. Имеет также значение гиперметилирование SOCS и других вышеперечисленных генов, конкретное участие которых в патогенезе отдельных кМПЗ изучается.
У близких родственников пациентов с кМПЗ риск заболевания повышается в 5-7 раз, что может быть связано с большей частотой мутаций как Jak2, так и других вышеперечисленных генов.
В декабре 2013 г. опубликованы результаты двух крупных исследований, согласно которым 67-88% JAK2- или MPL-негативных пациентов с ПМФ и ЭТ (но не с ИП) имеют соматическую мутацию в гене кальретикулина.
Клиническое течение заболеваний у этих больных более индолентное, чем у несущих мутации JAK2 или MPL, у них меньше частота тромбозов и больше выживаемость. Так, при ПМФ медиана общей выживаемости составила 21,4 года у пациентов с мутацией CALRпо сравнению с 11,0 и 8,2 года с мутациями JAK2 или MPLсоответственно. 10-летняя общая выживаемость CALR-позитивных больных с ЭТ была больше, чем JAK2позитивных (97 против 91%). Новый маркер предлагается использовать для улучшения диагностики, особенно ЭТ и тромбоцитозов, а также в качестве потенциальной мишени для лучшего выбора терапии.
Помимо генетических мутаций, считающихся ответственными за развитие фенотипа кМПЗ, другим важным способствующим условием кМПЗ является хроническое воспаление. Оно рассматривается общим знаменателем для развития атеросклероза и тяжести сердечно-
Медицинские книги
@medknigi
сосудистых осложнений, аутоиммунных осложнений, клональной эволюции и вторых опухолей у пациентов с кМПЗ. Активация воспаления предрасполагает к инсулинорезистентности и развитию сахарного диабета, вносит свой вклад в гиперурикемию с нефропатией и уратовым нефролитиазом.
Эта группа заболеваний вызывается, как и все опухолевые заболевания, нарушениями в противоопухолевом иммунном надзоре и механизмах передачи внутриклеточных сигналов. Как оказалось, транскрипционный фактор NF-kB играет ключевую роль в воспалении, иммунитете и опухолевом развитии. Он может обеспечивать связь между хроническим воспалением, атеросклерозом и кМПЗ. NF-kB контролирует регуляцию множества цитокинов и ростовых факторов (например, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и TNF-α и β, сосудистого эндотелиального фактора роста, фактора роста фибробластов), которая оказывается нарушенной у больных с кМПЗ при активации JAK/STATсигнального пути совместно с нарушением активности NF-kB, что способствует эволюции заболевания. Повышению наклонности к тромбозам у пациентов с кМПЗ способствует, помимо увеличения синтеза тромбоксана А2 на фоне индукции циклооксигеназы- 2, которая определяется при воспалении, повышенная активность NF-kB.
Кроме того, повышенная активность провоспалительных цитокинов, индуцированная активацией NF-kB при кМПЗ на фоне увеличения количества тромбоцитов, и нарушения их функции (недостаточная агрегация, дефекты мембраны и др.) способствует повреждению эндотелия с развитием опасных для жизни геморрагических осложнений. Возможной причиной геморрагических состояний при высоком тромбоцитозе также может быть потребление фактора Виллебранда или его неадекватная продукция поврежденным эндотелием (в котором нарушено соотношение про- и антивоспалительных цитокинов), а также развитие приобретенного синдрома Виллебранда,
абсорбция на тромбоцитах мультимеров фактора Виллебранда, усиление деградации мультимеров фактора Виллебранда в связи с увеличением выброса ферментов из тромбоцитов, протеолиз фактора Виллебранда, нарушение фазы образования нерастворимого фибрина вследствие механических эффектов большого числа тромбоцитов или ингибирования полимеризации фибрина гликопротеином 1b тромбоцитов.
Медицинские книги
@medknigi
Новым в исследовании патогенеза при кМПЗ является обращение внимания на факт повышенной теломеразной активности, что характерно для большинства злокачественных опухолей. Многообещающими у пациентов с кМПЗ стали результаты первых исследований активности ингибиторов теломеразы, которые модифицируют течение заболевания.
Медицинские книги
@medknigi
Глава 22. Истинная полицитемия. В.П. Поп
Истинная полицитемия (ИП, первичная полицитемия, эритремия) - хроническое прогрессирующее клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного ростков кроветворения с появлением спленомегалии в ранней (эритремической) фазе заболевания, а в последующем - развитием анемии и миелофиброза в фазе истощения кроветворения (spent phase), а также значительной частотой развития вторичного ОЛ в финале заболевания. При ИП, помимо трансформированной стволовой гемопоэтической клетки, приводящей к заболеванию, сохраняется и нормальная гемопоэтическая стволовая клетка, а также способность клеток крови к дифференцировке и созреванию.
Код по МКБ-10: D45.0.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ИП является редким (орфанным) заболеванием; по данным Orphanet, ежегодная заболеваемость отмечается от 1 на 36000 до 1 на 100000 населения, распространенность - 1/3300. В США показатель заболеваемости составляет 0,6-1,6 на 1 млн населения. Низкий уровень заболеваемости отмечается в Японии и России (соответственно 2 и 0,4 на 1 млн населения в год). Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение 1,2:1). Средний возраст, в котором диагностируется заболевание, 60 лет, однако известны случаи заболевания в молодом и даже детском возрасте.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ
К этиологическим факторам ИП относятся воздействие ионизирующей радиации и химические мутагены. Это подтверждается увеличением заболеваемости у жителей Японии после атомных бомбардировок, а также среди рабочих химических заводов и бензоколонок.
В патогенезе ИП играет роль клональная пролиферация неопластически трансформированной стволовой клетки. Основной причиной для этого считается открытая в 2005 г. мутация в тирозинкиназе
JAK2 (JAK2V617F)гранулоцитов (у 95-98%). У 1-3% пациентов с ИП при отсутствии мутации V617F выявляется мутация в экзоне 12 JAK2. Кроме того, дополнительную роль в развитии фенотипа ИП играют другие
Медицинские книги
@medknigi
геномные нарушения: в 7-16% случаев ИП выявляются мутации TET2, в 2- 5% - ASXL1, в 7% - DNMT3A и в менее 5% - в гене LNC. При исследовании ДНК также выявляются генетические повреждения - мутация генасупрессора p53, протоонкогенов семейства RAS, NRAS, KRAS и MDM2. Как один из характерных признаков кМПЗ, в гранулоцитах почти всех больных ИП определяется гиперэкспрессия гена PRV1. При изучении профиля экспрессии генов в гранулоцитах у больных ИП выявлено нарушение как минимум 11 генов с увеличением экспрессии некоторых ингибиторов протеаз (цистатина F, ингибитора секреторной лейкоцитарной протеазы), участвующих в запуске апоптоза в нейтрофилах, а также регуляции многих антиапоптотических факторов и факторов выживания клетки (например, адреномедуллина, р38 митогенактивной протеинкиназы). Хромосомные аномалии, обычно свидетельствующие о плохом прогнозе, выявляются у 15-20% пациентов на момент диагностики, у 30-40% - в процессе лечения и более чем в 80% случаев - при развитии вторичного ОЛ. В начальной стадии ИП наиболее часто определяются трисомия хромосом 8 и 9, делеция длинного плеча хромосомы 20 (20q-), парциальная трисомия хромосом 19 и 8, удвоение частей 1q и трисомия 1q; при прогрессировании заболевания обнаруживаются 13q-, 12q- и 1q-. С развитием миелоидной метаплазии селезенки и к моменту бласттрансформации число хромосомных аномалий нарастает.
У пациентов с ИП отмечается повышенная васкуляризация КМ. Аномальные клетки-предшественники при ИП повышенно чувствительны к ЭПО, который при его добавлении в культуральную среду вызывает взрывной рост эритроидных колоний, а при обработке среды антиэритропоэтической сывороткой их рост прекращается. Клеткипредшественники при ИП повышенно чувствительны и к другим цитокинам - ИЛ-3, гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору.
По мере прогрессирования заболевания с постоянной активацией JAK/STAT-сигнального пути, помимо эритроцитоза, появляются лейкоцитоз и тромбоцитоз, сопровождающийся развитием качественных нарушений тромбоцитов. Возникающие на этом фоне нарушения микроциркуляции способствуют развитию тромбозов, являющихся частой причиной летальных исходов у больных ИП.
Медицинские книги
@medknigi
В исходе заболевания может происходить трансформация ИП из эритремической фазы в постэритремический миелофиброз (постэритремическую миелоидную метаплазию). Вторичный миелофиброз у больных ИП носит реактивный характер и развивается на фоне опухолевого процесса. Патогенез фибробластической пролиферации при полицитемии, как и при других миелопролиферативных заболеваниях, является преимущественно цитокиновым и связан с высвобождением в первую очередь тромбоцитарного ростового фактора из мегакариоцитов или тромбоцитов. Также рассматривается концепция активизации процессов свободнорадикального окисления, которое принимает участие в развитии постэритремического миелофиброза. При этом установлено, что как дефицит, так и избыток железа сыворотки способствуют запуску перекисного окисления липидов. Большая патогенетическая роль в активизации перекисного окисления липидов отводится дефициту селена, что также может способствовать развитию постэритремического миелофиброза. По мере развития постэритремического миелофиброза повышается содержание CD34 в периферической крови.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Впервые как самостоятельное заболевание ИП была описана L.H. Vaquez (1892), который предположил, что эритроцитоз и гепатоспленомегалия у 40-летнего пациента с хроническим «цианотическим румянцем», расширенными венами, головокружением, одышкой, сердцебиением были связаны с усиленной пролиферацией гемопоэтических клеток. W. Osler в 1903 г. ввел термин «болезнь Вакеза» при описании нескольких больных с выраженным эритроцитозом и спленомегалией. Основные клинические проявления заболевания являются следствием опухолевой пролиферации клеток эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, приводящей в итоге к гиперволемии, повышению вязко-
сти, нарушениям микроциркуляции и проявлениям гиперметаболизма.
Больные ИП часто предъявляют много неспецифических жалоб (тяжесть в голове, головная боль, головокружение, слабость, кожный зуд, нарушения зрения, парестезии, боли в суставах).
В начальных стадиях заболевания его основные проявления обусловлены гиперпродукцией эритроцитов - плеторическим синдромом, что проявляется эритроцианотической окраской кожи лица, видимых
Медицинские книги
@medknigi