6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Тем самым, для выделения из состава МДС низкого риска первоочередных кандидатов на АллоТГСК необходимо анализировать как отдельные, так и интегральные показатели, рассчитанные по стандартным и специальным шкалам. Акцент при этом должен делаться не только на лабораторные (количество ростков миелопоэза с признаками дисплазии, мутационный статус отдельных генов), но и клинические показатели (усиление тяжести цитопении, появление или увеличение потребности в гемотрансфузиях).

В то же время следует придерживаться тактики, которая сохраняет выжидательную позицию только

Таблица 20.17. Ожидаемая продолжительность жизни больных миелодиспластическим синдромом при разных сроках проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, годы

Примечание. Недостаточное число наблюдений для анализа. *Доминирующая стратегия.

для небольшого числа больных. Такая позиция отчасти обоснована тем, что удлинение интервала на срок более 3-12 мес после диагностики значительно ухудшает результаты трансплантации при МДС низкого риска.

При решении вопроса о целесообразности выполнения алло-ТГСК больным МДС с избыточным количеством бластов следует иметь в виду, что в ряде случаев результаты, идентичные алло-ТГСК, возможно получить и без ее проведения. Речь идет о пациентах с РАИБ моложе 55 лет с одним из вариантов благоприятного кариотипа. Установлено, что

Медицинские книги

@medknigi

для них показатели ОВ не отличаются от ОВ у имеющих доноров ГСК, в случае проведения в постремиссионном периоде курсов интенсификации с назначением больших доз Ара-Ц.

Немаловажную роль при решении вопроса о целесообразности аллоТГСК и прогнозировании ее исходов, а также выборе интенсивности режима кондиционирования имеет коморбидность. Определение индекса коморбидности и ее анализ позволяют спрогнозировать летальность, не связанную с рецидивом заболевания и которая существенно влияет на ОВ, в том числе и после алло-ТГСК.

При алло-ТГСК используется специальный индекс коморбидности, предложенный в 2005 г. M. Sorror

и соавт. (табл. 20.18). Анализ результатов 1055 аллоТГСК, в которых были использованы миелоаблятивные и немиелоаблятивные режимы кондиционирования, позволил сформировать 3 варианта специального индекса коморбидности: низкий (0 баллов), промежуточный (1-2 балла) и высокий (3 и более баллов). В группах с низким, промежуточным и высоким специальным индексом коморбидности 2-летняя смертность, несвязанная с рецидивом, и 2-летняя ОВ составили 14, 21, 41% и 71, 60, 34%, соответственно.

Таким образом, если неблагоприятный прогностический вариант ассоциирован преимущественно с ухудшением показателей БРВ, то высокий индекс коморбидности сопряжен с высокой летальностью, не связанной с рецидивом. Тем самым вызывает сомнение целесообразность проведения алло-ТГСК больным с индексом коморбидности выше 3 баллов. В то же время при наличии неблагоприятного прогностического варианта, когда алло-ТГСК рассматривается как единственный метод улучшения ОВ, и высокого индекса коморбидности оправданным может быть проведение режима кондиционирования пониженной интенсивности.

Помимо определения прогностического варианта и анализа сопутствующих заболеваний, принципиальным вопросом при планировании алло-ТГСК

Таблица 20.18. Индекс коморбидности

Медицинские книги

@medknigi

является проблема необходимости редукции объема патологического клона перед началом режима кондиционирования. Актуальность данной проблемы обусловлена тем, что, с одной стороны, при избыточном количестве бластов эффективность аллоТГСК снижается. С другой, - проведение интенсивной ХТ может сопровождаться развитием тяжелых токсических и инфекционных осложнений, в результате которых пациент может не соответствовать критериям кандидата на алло-ТГСК по

Медицинские книги

@medknigi

соматическому статусу и функциональному состоянию отдельных органов.

Имеющиеся данные не позволяют однозначно ответить на данный вопрос. Опубликованы результаты, свидетельствующие об отсутствии значимого различия в результатах алло-ТГСК, проведенной в качестве первой линии терапии или после предшествующей ХТ. Это объясняется тем, что предшествующая ХТ, с одной стороны, позволяет вычленить из состава МДС случаи с высокой чувствительностью бластных клеток к цитостатикам, у которых существует высокая вероятность благоприятного исхода после алло-ТГСК. С другой стороны, в ходе проведения ХТ существует вероятность селекции резистентного клона, что оказывает негативный эффект на результаты последующей аллоТГСК.

Наряду с этим было показано значимое улучшение результатов у больных с развернутыми вариантами МДС, у которых выполнению алло-ТГСК предшествовало существенное снижение объема опухолевых клеток. При этом проведение ХТ не обязательно ассоциировано с увеличением смертности, связанной с алло-ТГСК. Более того, достижение ПР было сопряжено с последующим снижением частоты рецидивов. В противном случае даже миелоаблятивные режимы кондиционирования не предупреждают риск рецидивирования.

Одним из перспективных подходов, позволяющих решить несколько задач одновременно, а именно эффективно уменьшить объем лейкозных клеток без дополнительной токсичности, является назначение гипометилирующих препаратов в предтрансплантационном периоде. Целесообразность выбора 5-аза обоснована тем, что она может быть назначен и в посттрансплантационном периоде в виде монотерапии или комбинации с инфузией донорских лимфоцитов для предупреждения рецидива МДС. Данная тактика обусловлена увеличением возраста пациентов МДС, которым выполняется алло-ТГСК, и снижением интенсивности режима кондиционирования (Schroeder T. et al., 2013).

Одним из факторов, оказывающих негативное влияние на эффективность алло-ТГСК, является повышенный уровень ферритина. P. Armand и соавт. (2007) было установлено значимое снижение 5-летней ОВ после миелоаблятивной алло-ТГСК по мере увеличения уровня ферритина в сыворотке крови. Причина - возрастание смертности от осложнений,

Медицинские книги

@medknigi

связанных с проведением алло-ТГСК, но не рецидива болезни. Отрицательное действие ферритина на показатели алло-ТГСК сказывается уже при уровне >1000 нг/мл: увеличивается риск смерти и летальности в первые 100 дней, повышается вероятность развития острой РТПХ и смерти от нее, возрастает вероятность присоединения тяжелых инфекционных осложнений, включая сепсис.

Одновременно необходимо учитывать двоякую природу избытка железа в организме и повышенного уровня ферритина. Это может быть и следствием трансфузий донорских эритроцитов на этапе, предшествующем алло-ТГСК, и результатом режима кондиционирования. В последнем случае агрессивные формы железа - результат гипопротеинемии. Гепатотоксическое действие ХТ сопровождается снижением продукции белка, что в свою очередь приводит к высокому уровню насыщения трансферрина железом с образованием ЖНСТ. Возможен и другой механизм, когда содержание трансферрина может оказаться недостаточным для того объема железа, которое поступает в ПК вследствие повреждения печеночной паренхимы и/или подавления эритропоэза.

Независимо от конкретного механизма развития, следует признать, что высокий уровень ферритина в сыворотке крови перед алло-ТГСК и/или избыточное насыщение трансферрина железом в период проведения режима кондиционирования повышают частоту развития веноокклюзионной болезни печени, острой РТПХ и инфекционных осложнений. Поэтому контроль над показателями обмена железа должен быть обязательным элементом протоколов Алло-ТГСК, независимо от источника получения ГСК, интенсивности предшествующей гемокомпонентной терапии и режима кондиционирования.

Влияние избытка железа на результаты трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток находит отражение в ряде шкал, прогнозирующих эффективность алло-ТГСК. Так, J. Storey и соавт. (2007) в качестве критериев были предложены: переливание >25 доз эритроцитов до аллоТГСК, уровень ферритина >1000 нг/мл и содержание железа в КМ 6+ по результатам полуколичественного метода. Каждому показателю было присвоено значение в 1 балл. Медиана ОВ больных с <2 баллами была значимо выше, чем при количестве баллов ≥2: 29,3 и 5, 0 мес, соответственно. Причиной смерти пациентов с высокими баллами были осложнения, связанные с ТГСК, а не с основным заболеванием.

Медицинские книги

@medknigi

Для прогнозирования исхода аллогенной ТГСК может быть использована также шкала, в которой факторами риска являются возраст, заболевание, стадия болезни на момент проведения алло-ТГСК, кариотип и предтрансплантационный уровень ферритина в сыворотке крови (табл. 20.19). По количеству баллов выделены группы низкого (2 и менее балла), промежуточного (3 балла) и высокого (4 и более баллов) риска, в которых 5-летняя ОВ значимо различается: 56, 22 и 5% соответственно (Armand P. et al., 2008). Алгоритм лечения для пациентов высокого риска представлен на рис. 20.3.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диагностика МДС - сложная задача, особенно в случае отсутствия избытка бластных клеток. Внимательное изучение анамнеза, тщательная оценка результатов осмотра больного, проведение комплексного обследования - залог своевремен-

Таблица 20.19. Шкала прогнозирования выживаемости больных острым лейкозом и миелодиспластическим синдромом после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 20.3. Алгоритм лечения пациентов высокого риска

ной и правильной верификации диагноза МДС. Но это только первый шаг. Определение прогноза заболевания, оценка соматического статуса, расчет индекса коморбидности, анализ результатов лабораторных показателей - условия, выполнение которых обязательно для прохождения следующего этапа ведения пациента с МДС, а именно определения тактики терапии и выбора интенсивности

лечения. Вариабельность морфологических, гистологических и молекулярно-генетических находок обусловливает широкий выбор лечебного пособия в диапазоне от watch&wait до высокодозной ХТ. Немаловажное значение при этом приобретают наличие и тяжесть сопутствующих заболеваний, а также пожелания больного и его родственников. Вместе с тем, приступая к лечению МДС, необходимо прежде всего решить такой принципиально важный вопрос:

является ли данный пациент потенциальным кандидатом на проведение алло-ТГСК. В зависимости от ответа планируется дальнейшее лечение. Если алло-ТГСК не может быть выполнена, то, независимо от интенсивности последующего лечения, больные МДС подлежат тщательному клинико-лабораторному мониторингу. Это позволяет не только предупредить развитие нежелательных побочных явлений, оценить эффективность выбранной терапии, но и своевременно изменить лечение. Упорство врача в достижении поставленной цели в совокупности с лечебным потенциалом имеющихся в распоряжении гематолога лекарственных средств позволяет не только скорректировать

Медицинские книги

@medknigi

цитопению, уменьшить зависимость пациента от переливаний компонентов крови, но и изменить естественное течение МДС с уменьшением риска прогрессии заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1.Alessandrino E.P., Porta M.G., Bacigalupo A. et al. WHO classification and WPSS predict posttransplantation outcome in patients with myelodysplastic syndrome: a study from the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO) // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 895-902.

2.Cheson B.D., Greenberg P.L., Bennet J.M. et al. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 419-425.

3.Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes // Br.J. Haematol. - 1982. - Vol. 51. - P. 189-

4.Cutler C.S., Lee S.J., Greenberg P. et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for lowrisk myelodysplasia is associated with improved outcome // Blood. - 2004. - Vol. 104. - P. 579-585.

5.Fenaux P., Mufti G., Hellstrom-Lindberg E. et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higherrisk myelodysplastic syndromes: a randomized, open-label, phase III study // Lancet. Oncol. - 2009. - Vol. 10. - P. 223-232.

6.Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2014 update on diagnosis, risk stratification, and management // Am.J. Hematol. - 2014. - Vol. 89. - P. 98-

7.Greenberg P., Cox C., LeBeau M. M. et al. International scoring system for evaluation prognosis in myelodysplastic syndromes // Blood. - 1997. - Vol. 89. - P. 2079-2088.

8.Greenberg P.L., Tuechler H., Schanz J. et al. Revised International prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes // Blood. - 2012. - Vol. 120. - P. 2454-2465.

9.Mufti G.J., Potter V. Myelodysplastic syndromes: who and when in the course of disease to transplant // Hematology

(Am.Soc. Hematol. Educ. Program.). - 2012. - P. 49-55.

Медицинские книги

@medknigi

10.Valent P., Bain B.J., Bennett J. M et al. Idiopathic cytopenia of undetermined significance (ICUS) and idiopathic dysplasia of uncertain significance (IDUS), and their distinction from low risk MDS // Leuk. Res. - 2012. - Vol. 36. - P. 1-5.

11.Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes // Blood. - 2008. - Vol. 114. - P. 937-951.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 21. Классификация и патогенез миелопролиферативных заболеваний. В.П. Поп

В 2008 г. вышло 4-е издание классификации гематологических опухолей ВОЗ. В ней на основе выявленных генетических изменений и современных научных исследований в области миелопролиферации поновому сгруппированы обширные и гетерогенные миелоидные опухоли (неоплазии). Ранее имевшее место название «хронические миелопролиферативные заболевания», которые включали в себя хронический миелолейкоз и три классических Ph'-негативных заболевания - ПМФ, ИП и эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ), заменено термином «миелопролиферативные заболевания» (МПЗ), который значительно расширен и включен в подгруппу миелоидных неоплазий.

Пересмотр классификации ВОЗ 2016 г. уточняет и дополняет этот перечень.

КЛАССИФИКАЦИЯ МИЕЛОИДНЫХ НЕОПЛАЗИЙ (ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ, ПЕРЕСМОТР 2016)

1.Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) a. Хронический миелолейкоз (ХМЛ), BCR-ABL1+

b. Хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ) c. Истинная полицитемия (ИП)

d. Первичный миелофиброз (ПМФ)

i. ПМФ, префибротическая/ранняя стадия ii. ПМФ, развернутая фибротическая стадия e. Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ)

f. Хронический эозинофильный лейкоз неспецифицированный (ХЭЛ-БДУ) g. Миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое

h. Мастоцитоз

i. Гиперэозинофильный синдром

2.Миелоидные и лимфоидные неоплазии, ассоциированные с эозинофилией и реаранжировкой генов PDGFRA,

PDGFRB илиFGFR1, или с PCM1-JAK2

Медицинские книги

@medknigi