6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

механизмах резистентности и, как следствие, возможность смены препаратов в случае клинической неэффективности одного из них.

Характер биологического действия азануклеозидов является дозозависимым: небольшие дозы подавляют метилирование ДНК, а большие - ее синтез.

Для успешной индукции гипометилирования необходимо длительное, в течение нескольких циклов репликации, воздействие азануклеозидов на ДНК. Напротив, отмена азануклеозидов сопровождается восстановлением статуса метилирования, инактивацией генов и ухудшением ранее достигнутого клинического ответа.

Встраивание дериватов азануклеозидов в ДНК делящихся клеток приводит к потере способности DNMT1 реметилировать полуметилированные сайты во время репликации ДНК (отсюда термин «блокаторы DNMTs»). Это сопровождается пассивной потерей метилирования в одной из дочерних молекул ДНК. Следствием является реэкспрессия инактивированных генов, подавление роста и умеренная дифференцировка лейкозных клеток, клиническим проявлением которых является гематологический ответ. Не менее привлекательное действие гипометилирующих препаратов - способность индуцировать презентацию на опухолевых клетках антигенов с последующим развитием гуморального и CD8+ опосредованного Т-клеточного иммунитета. Последний механизм обосновывает целесообразность применения децитабина и 5-аза для лечения рецидивов после алло-ТГСК. Непосредственная роль метилирования в патогенезе ОМЛ и МДС, а также заболеваемость МДС преимущественно среди лиц пожилого возраста в сочетании с приемлемым профилем токсичности азануклеозидов объясняет широкое включение 5-аза и децитабина в схемы лечения МДС.

Децитабин зарегистрирован для лечения больных промежуточного-1, промежуточного-2 и высокого IPSS риска, а 5-аза - для лечения всех вариантов МДС.

К настоящему времени опубликованы результаты двух проспективных рандомизированных клинических исследований, CALGB 9221 и AZA-001, которые свидетельствуют о превосходстве 5-аза над ПТ и МДАра-Ц (Silverman L. et al., 2002; Fenaux P. et al., 2009). Схема введения 5-аза в этих исследованиях была одинаковой: по 75 мг/м2 в сутки подкожно в течение 7 последовательных дней каждые 28 дней. Одинаковым был и принцип

Медицинские книги

@medknigi

статистической обработки данных: в обоих исследованиях анализ проводили с учетом всех пациентов, получивших хотя бы одну

дозу исследуемого препарата («intention-to-treat», или «все включенные пациенты»).

Согласно протоколу исследования CALGB 9221, пациенты с МДС, из которых 28% имели благоприятные варианты по IPSS, были рандомизированы на группу ПТ и группу 5-аза. Предварительную оценку эффективности проводили после завершения 4-го цикла; в случае ПР проводили 3 дополнительных цикла, а при ЧР или ГУ лечение продолжали до ПР или рецидива. При прогрессии заболевания больные из группы ПТ могли переходить на лечение 5-аза.

Основные результаты исследования CALGB 9221 можно сформулировать следующим образом. Во-первых, терапия 5-аза улучшает показатели ПК у значимо большего числа больных. При этом увеличивается не только количество независимых от трансфузий, но и частота случаев со снижением процентного содержания бластных клеток (менее 5%) в миелограмме. Все это указывает на принципиальное изменение качества ответа. В отличие от ПТ, когда все случаи ответа были представлены ГУ, у 23% больных, рандомизированных в группу 5-аза, была достигнута ремиссия. Во-вторых, 5-аза значимо улучшает бессобытийную выживаемость (БСВ) за счет более чем двукратного уменьшения случаев трансформации в ОМЛ. При статистической обработке были объединены результаты всех участников, леченных 5-аза, независимо от того, получали они его с самого начала или были переведены на терапию 5- аза при неэффективности ПТ. Это не позволило обнаружить различий в ОВ.

Однако большее значение для практических целей имеет обнаружение таких закономерностей, как снижение тяжести гематологических осложнений по мере увеличения длительности терапии и постоянное улучшение качества ответа. Если после 4-го цикла было зарегистрировано 75% ответов, то после 6-го цикла - 90%. Увеличение продолжительности терапии не только повышало вероятность ответа, но и улучшало качество жизни.

В отличие от CALGB 9221, в исследование AZA001 были включены преимущественно пациенты промежуточного-2 и высокого IPSS риска с диагнозами РАИБ, РАИБ-Т и ХММЛ с рандомизацией на две терапевтические группы: 5-аза и стандартную (ПТ, МДАра-Ц или «7+3»).

Медицинские книги

@medknigi

Это позволило в дальнейшем сопоставить эффективность 5-аза как со стандартной терапией в целом, так и с ее отдельными вариантами. В ходе исследования больной не мог быть переведен на другое лечение; применение ЭПСП не допускалось. Планировалось проведение не менее 6 циклов 5-аза. Основным результатом исследования AZA-001 является обнаружение факта увеличения ОВ пациентов МДС высокого риска при назначении 5-аза. Применение 5-аза приводило к удлинению медианы ОВ до 24,5 мес в сравнении с 15 мес при стандартной терапии (11,5 мес на ПТ, 15,3 мес на МДАра-Ц и 15,7 мес на схеме «7+3»). Кроме того, терапия 5-аза вдвое увеличила число больных, проживших более 2 лет (50,8 и 26,2% соответственно). Этому способствовало увеличение частоты ПР и ЧР, удлинение периода до трансформации в ОМЛ и до смерти. Все эти данные

свидетельствуют о способности 5-аза изменять естественное течение МДС.

При анализе отдельных видов стандартной терапии, наряду с ожидаемой низкой выживаемостью на ПТ, было установлено, что терапия 5-аза значительно эффективнее МДАра-Ц. В большинстве случаев лечение МДАра-Ц было прервано из-за высокой частоты прогрессии и неприемлемой токсичности.

Наиболее частым осложнением в обоих исследованиях была миелосупрессия. Цитопения 3-й и 4-й степени была зарегистрирована преимущественно на первых циклах терапии, имела транзиторный характер и обычно разрешалась к началу очередного цикла. Цитопения явилась причиной снижения дозы 5-аза и удлинения интервала между циклами в 14 и 26% случаев соответственно. Однако в ряде случаев разграничить цитопению как проявление МДС от цитостатических осложнений лечения было невозможно.

Преимущество 5-аза в улучшении ОВ при МДС с избыточным количеством костномозговых бластов обусловлено гипометилирующим действием, которое присуще только 5-аза, но не Ара-Ц. Этим, вероятно, объясняется также эффективность 5-аза у больных МДС с аберрациями 7- й хромосомы.

Анализ результатов лечения пациентов ОМЛ старше 70 лет и больных МДС высокого риска пожилого и старческого возраста свидетельствует о том, что 5-аза является препаратом выбора для пожилых. В первую очередь это относится к случаям, когда не может быть назначена

Медицинские книги

@medknigi

стандартная индукционная ХТ (таких больных в исследовании AZA-001 было 86%). Особого внимания заслуживает тот факт, что, несмотря на отсутствие увеличения частоты ремиссий, терапия 5-аза позволяет достичь 2-летней ОВ 50% пожилых. Данный эффект, в совокупности с уменьшением зависимости от переливаний эритроцитной массы, снижением частоты госпитализаций и укорочением их продолжительности, определяет не только клиническую, но и медико-

социальную значимость терапии 5-аза (Fenaux P. et al., 2010; Seymour J. et al., 2010).

Эффективность 5-аза зависит от длительности терапии. Первые признаки ГУ можно зафиксировать уже после 2-го цикла. У 52% больных качество ответа в дальнейшем не меняется, но у остальных 48% наилучший ответ, включая ПР и ЧР, можно ожидать при продолжении терапии, вплоть до 12-го цикла (Silverman L. et al., 2011). Отсроченное развитие ответа обусловлено временем, которое необходимо для инкорпорации 5-аза в ДНК и РНК и реэкспрессии генов-супрессоров опухоли. Предполагается, что в случае раннего ответа наблюдается низкий уровень метилирования и как следствие - повышенная чувствительность бластных клеток к 5-аза. Тем не менее нельзя полностью исключить присутствие элемента цитостатического действия.

Планируя длительную терапию не только для достижения, но и сохранения наилучшего ответа, необходимо учитывать, что эрадикация клеток патологического клона не является обязательным условием эффективности 5-аза. Хотя продолжительность жизни при восстановлении нормального кариотипа

или редукции числа клеток с хромосомными аберрациями увеличивается, персистенция цитогенетических аномалий или даже появление новых хромосомных повреждений не ухудшает ОВ. Длительная экспозиция клеток МДС клона с 5-аза из-за повторных циклов терапии приводит к модификации биологического фенотипа лейкозных клеток. В итоге темп прогрессии замедляется, восстанавливается нормальное кроветворение, уменьшается потребность в переливаниях донорских эритроцитов. Таким образом, МДС с высоким риском трансформации в ОМЛ удается перевести в «хроническую» болезнь. Дополнительным аргументом в пользу длительности терапии является значительное ухудшение ОВ при потере ответа на 5-аза.

Медицинские книги

@medknigi

Не менее привлекательным представляется использование 5-аза для подготовки больных МДС к аллоТГСК. Проблема выбора циторедуктивной терапии перед алло-ТГСК, так же как целесообразность ее проведения, остается нерешенной. Тем не менее, в защиту предтрансплантационной терапии 5-аза свидетельствуют следующие факты:

1)сопоставимость эффективности 5-аза и схемы «7+3»;

2)снижение частоты тяжелых токсических осложнений;

3)модификация лейкозных клеток с повышением чувствительности к препаратам режима кондиционирования и иммунной реакции «трансплантат против лейкоза»;

4)отсутствие отрицательного влияния на отдаленные результаты аллоТГСК.

Неудобство амбулаторного использования схемы с введением препарата в течение 7 дней подряд способствовало разработке и апробации альтернативных режимов дозирования. В рандомизированном исследовании были сопоставлены 3 схемы подкожного введения 5-аза: «5-2-2» (по 75 мг/м2 5 дней, 2 дня перерыв и еще 2 дня по 75 мг/м2), «5-2- 5» (по 50 мг/м2 с 1-го по 5-й и с 8-го по 12-й дни цикла, 6-й и 7-й дни - перерыв) и «5» (по 75 мг/м2 в течение 5 дней). Эффективность данных схем не отличалась от результатов исследования CALGB 9221 (Lyons R. et al., 2009). Не менее эффективным представляется и внутривенный способ введения 5-аза по 75 мг/м2 в сутки, даже при уменьшении числа дней введения до 5. В то же время снижение суммарной дозы и частоты введений в группе низкого риска до 50 мг/м2 3 раза в неделю в течение 2 нед оказалось неудачным вариантом лечения.

Проблема выбора одного из двух гипометилирующих препаратов, 5-аза или децитабина, для практического применения затруднена из-за отсутствия сравнительных исследований. В этом случае целесообразно воспользоваться результатами двух мета-анализов (Herbst C. et al., 2010; Kumar A. et al., 2010). Несмотря на анализ данных одних и тех же публикаций, использование разных статистических методик сопровождалось расхождениями в оценке отдельных параметров. Вместе с тем заключение по такому принципиальному показателю, как ОВ, было единодушным: 5-аза эффективнее, чем децитабин. Вероятно, преимущества 5-аза перед децитабином по показателю ОВ связаны с тем,

Медицинские книги

@medknigi

что 5-аза встраивается одновременно как в ДНК, так и РНК, что позволяет воздействовать на клетки независимо от клеточного цикла. Важную роль также может играть большее количество генов, подвергающихся гипометилированию под воздействием 5-аза.

Несомненный интерес представляет возможность прогнозирования эффективности 5-аза при МДС в группе высокого риска. Французской группой по изучению МДС установлено снижение вероятности ответа в случае предшествующей терапии МДС Ара-Ц, избыточного количества бластных клеток в КМ и изменений кариотипа. Ухудшение ОВ было ассоциировано с повреждением кариотипа, соматическим статусом не менее 2 баллов по шкале ECOG, бластемией выше 15% и зависимостью от трансфузий донорских эритроцитов. Однако в последующем этой же группой было установлено, что вероятность ответа на 5-аза зависит от варианта кариотипа и мутационного статуса гена ТЕТ2 (Itzykson R. et al., 2011). Учитывая низкую частоту мутации гена ТЕТ2 при МДС, можно сделать заключение, что по сути только вариант кариотипа определяет вероятность ответа. Вместе с тем неблагоприятный кариотип не всегда сопровождается снижением частоты ответа и ухудшением ОВ. Более того, при изолированной делеции 7 хромосомы ответ может сохраняться гораздо дольше, чем при других аберрациях.

Анализ данных литературы позволяет сделать заключение о том, что 5- аза незаменима для лечения большинства пациентов с МДС и ОМЛ. Эффективность терапии 5-аза зависит от соблюдения ряда условий. Помимо подготовки препарата для инъекции в соответствии с инструкцией, немаловажное значение приобретает соблюдение режима дозирования и проведение адекватной поддерживающей терапии. В этой связи представляется вполне оправданным воспользоваться рекомендациями европейских экспертов для больных МДС высокого и низкого риска:

1)подкожное введение 5-аза по 75 мг/м2 в сутки в течение 7 последовательных дней каждые 28 дней;

2)проведение не менее 6 циклов;

3)при достижении одного из вариантов ответа лечение должно быть продолжено до прогрессии МДС;

4)тщательный клинико-лабораторный мониторинг;

Медицинские книги

@medknigi

5)модификация дозы и сроков введения при осложнениях; при необходимости предпочтительнее удлинение интервалов;

6)назначение Г-КСФ при фебрильной нейтропении или для вторичной профилактики после перенесенной тяжелой инфекции;

7)вторичная профилактика фторхинолонами и/или антимикотиками после перенесенной инфекции (табл. 20.16).

По результатам клинических исследований для лечения МДС (независимо от вида и FAB варианта, прогноза и характера предшествующего лечения) зарегистрированы 2 схемы внутривенного введения децитабина в курсовой дозе 135 и 100 мг/м2.

Простота схемы, в которой децитабин по 20 мг/м2 вводится в виде 1- часовой инфузии 1 раз в сутки в тече-

Таблица 20.16. Рекомендации по ведению больных миелодиспластическим синдромом при назначении азацитидина (Gotze C. et al., 2010)

Медицинские книги

@medknigi

ние 5 дней, в сочетании с возможностью проведения лечения в амбулаторных условиях сделали ее наиболее распространенной в клинической практике. Ответ на терапию удается получить в 25-69% случаев. У 24-58% больных количество бластов в КМ снижается ниже 5%. Медиана ОВ составляет 14-19,4 мес. Данные литературы свидетельствуют о значительном разбросе показателей ОВ: от 60% при 6-месячном наблюдении и 48-71% при наблюдении в течение 2 лет. Такая вариабельность ответов обусловлена неоднородным составом пациентов в исследованиях (Cashen A. et al., 2010; Iastrebner M. et al., 2010; Lee J. et al.,

2010; Steensma D., 2009).

Низкая вероятность ответа на децитабин ассоциирована с предшествующей терапией, диагнозом МДС против диагноза ХММЛ, удлинением интервала до инициации лечения. При отсутствии, наличии 1 или ≥2 негативных факторов частота ПР составляет 53,16 и 7%

соответственно (Kantarjian H. et al., 2007).

Снижение ОВ сопряжено с аберрациями 5 или 7 хромосомы, старшим возрастом и предшествующей терапией, за исключением назначения ростовых факторов. Расчетная ОВ в течение 18 мес составляет 82,50 и 33% при отсутствии факторов риска, наличии 1 или 2-3 факторов.

Терапевтический феномен в виде снижения объема бластных клеток без выраженных токсических осложнений дает основание рассматривать децитабин в качестве префазы перед курсами стандартной и/или высокодозной ХТ у больных с отягощенным соматическим статусом.

Так же как и при назначении 5-аза, гематологический ответ или его первые признаки могут быть получены не ранее чем после проведения 3- 4 курсов децитабина. Немаловажным условием эффективности

децитабина является соблюдение межкурсовых интервалов, особенно во время первых 3 курсов. В то же время в случае глубокой миелосупрессии, а также присоединения осложнений, угрожающих жизни (пневмония, кровотечение), или развития тяжелых токсических поражений внутренних органов начало очередного курса должно быть отложено. Не

Медицинские книги

@medknigi

рекомендуется увеличивать дозу препарата. Но она может быть редуцирована на 25-30% при токсичности 3-4-й степени, инфекциях и кровотечении, а также длительной постцитостатической миелосупрессии (клеточность костного мозга ≤5% без признаков прогрессии болезни через 6 нед и более от начала терапии). При фебрильной нейтропении или документированной инфекции на фоне абсолютного числа гранулоцитов менее 1×109/л может быть назначен Г-КСФ, а для купирования анемии - ЭПСП. Вместе с тем подмечено, что частота осложнений, обусловленных миелосупрессией, снижается по мере увеличения длительности терапии. В целом же, токсичность децитабина оценивается как умеренная. Так, в исследовании, где все участники получали децитабин по 100 мг/м2 на курс, не было зафиксировано ни одного случая смерти от терапии. Более того, 34% больных ни разу не были госпитализированы в стационар (Kantarjian H. et al., 2007).

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

В настоящее время алло-ТГСК рассматривается как единственный способ излечения при МДС. Это закономерно, так как ни один другой метод лечения, несмотря на вероятность достижения ответа и улуч-

шение показателей ОВ, не снижает риск прогрессии МДС. Преимущество алло-ТГСК в эффективной редукции объема патологического клона и контроле за резидуальными клетками обусловлено как циторедуктивным действием режима кондиционирования, так и иммунной реакцией «трансплантат против лейкоза».

Проблема выбора алло-ТГСК в качестве лечебного пособия возникает уже на этапе диагностики МДС. При решении вопроса о целесообразности ее проведения, так же как и в случае с другими видами лечения, принципиальную роль приобретает вариант прогноза, т.е. необходимость проведения аллоТГСК и инициация поиска потенциального донора ГСК должны быть обоснованы прежде всего неблагоприятным прогнозом. Это так называемый адаптированный к риску выбор интенсивности лечебного пособия, «risk-adapted therapy». При этом следует отметить, что факторы риска могут быть представлены как интегральным показателем, рассчитанным по суммарному количеству баллов, так и по отдельным показателям, таким как кариотип, мутационный статус генов, прогрессирующее снижение показателей ПК (периферической крови) с нарастанием зависимости от трансфузионной терапии.

Медицинские книги

@medknigi

Наиболее часто при планировании алло-ТГСК принято оперировать прогностической моделью, предложенной С. Cutler с соавторами (Cutler C. et al., 2004). Используя Markov decision model, авторы сравнили результаты 444 больных с МДС de novo и 230 пациентов с ОМЛ, развившимся из предшествующего МДС. Из них 260 участникам МДС и всем больным ОМЛ после миелоаблятивного режима кондиционирования была осуществлена трансфузия ГСК от HLAсовместимых сиблингов. Пациенты МДС в момент проведения трансплантации или диагностики заболевания (случаи без ТГСК) были стратифицированы на группы риска по шкале IPSS. По результатам статистического моделирования было установлено, что увеличения длительности жизни следует ожидать при дифференцированном подходе к срокам проведения ТГСК в зависимости от прогностического варианта МДС. Так, при низком и промежуточном-1 риске трансплантация может быть отложена на тот или иной период

времени, но должна быть выполнена до момента трансформации в ОМЛ (за исключением больных моложе 40 лет, которым ТГСК целесообразнее проводить при прогрессии в ОМЛ). В то же время при промежуточном-2 и высоком IPSS риске ТГСК должна быть выполнена сразу после диагностики МДС, так как увеличение интервала времени до трансплантации сопровождается снижением длительности жизни (табл.

20.17).

Предложенная тактика позволяет, во-первых, предупредить неоправданный риск токсической смерти и ухудшения качества жизни тех больных МДС, у которых в течение длительного времени не ожидается нарастания бластоза в КМ и тяжести цитопении. Во-вторых, данный алгоритм предоставляет возможность улучшить показатели ОВ с вероятностью трансформации в ОМЛ в течение нескольких месяцев.

Несмотря на то что оправданность выжидательной тактики при МДС низкого риска подтверждена рядом исследований, следует принимать во внимание тот факт, что показатели ОВ и БРВ (безрецидивной выживаемости) значимо лучше при проведении АллоТГСК у больных с благоприятными вариантами МДС. Так, итальянскими исследователями было установлено, что медиана 5-летней ОВ с РА и РАКС, РЦМД±КС, РАИБ-1, РАИБ-2 и ОМЛ/МДС составила 80; 57; 51; 28 и 25%, соответственно. Вероятность рецидива в течение 5 лет в этих же группах была 9; 22; 24; 56 и 53%, соответственно (Alessandrino Е. et al., 2008).

Медицинские книги

@medknigi