6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ НИЗКОГО РИСКА Трансфузии донорских эритроцитов
Анемия - наиболее частая находка и симптом при МДС. Клинически значимое снижение концентрации гемоглобина является показанием для начала терапии, направленной на коррекцию анемии. Вместе с тем еще до инициации корригирующего цитопению лечения и достижения ответа необходимо предупредить развитие тяжелых осложнений, вызванных анемией. Более того, даже в случае эффективной терапии достижение ответа может выражаться в виде снижения интенсивности трансфузионной терапии, но не ее отсутствия, и нередко носит транзиторный характер.
Тем самым следует признать, что переливание донорских эритроцитов - основной метод коррекции анемии для большинства больных МДС. Трансфузии получают около 60% пациентов низкого и 90% - высокого риска.
Анемия существенно ухудшает выживаемость в целом и является негативным фактором для больных МДС, основная часть которых - лица пожилого возраста. Так, если медиана выживаемости пациентов с гемоглобином >100 г/л составляет 4,9 года, то при гемоглобине ≤80 г/л только 1,5 года. При этом достоверное ухудшение выживаемости при МДС с промежуточным IPSS риском зафиксировано уже при концентрации гемоглобина ниже 100 г/л. Это следствие увеличения частоты кардиальных эпизодов и летальных исходов от заболеваний сердечно-сосудистой системы, обусловленных отчасти ремоделированием миокарда (Oliva E. et al., 2005). Негативное влияние анемии и потребности в донорских эритроцитах на выживаемость при МДС отражено в прогностических шкалах WPSS и MDASS. Предполагается, что высокая частота кардиальных событий у больных с зависимостью от переливаний эритроцитов обусловлена прежде всего неадекватным объемом трансфузионной терапии. Вот почему ее интенсивность должна осуществляться согласно предписаниям соответствующих инструкций. Переливаниями донорских эритроцитов необходимо повысить концентрацию гемоглобина до уровня, обеспечивающего субъективное благополучие пациента с МДС, а также надежную профилактику возникновения и/или прогрессирования заболеваний сердца.
Медицинские книги
@medknigi
Перед началом трансфузионной терапии рекомендовано определение концентрации эндогенного ЭПО в сыворотке крови (если ранее не было выполнено) и отдельных показателей обмена железа в ПК (даже при условии ранее проведенного исследования): кон-
центрация железа и ферритина, общая железосвязывающая способность, насыщение трансферрина железом. В медицинской документации должны быть зафиксированы каждая трансфузия и общее число переливаний через равные промежутки времени (каждые 6 мес при регулярных трансфузиях и один раз в год при редких переливаниях).
Терапия хелаторами железа
Наряду с улучшением физического состояния, повышением качества жизни и предупреждением угрожающих жизни нарушений функциональной активности органов трансфузионная терапия сопровождается рядом серьезных осложнений, одним из которых является перегрузка организма железом.
Трансфузии эритроцитной массы, каждая доза которых содержит 200-250 мг железа, - ведущая причина избытка железа при МДС (Porter J., 2007). При отсутствии механизмов по выведению излишков железа регулярные переливания донорских эритроцитов приводят к истощению связывающей способности трансферрина и появлению в крови ЖНСТ (железо, не связанное с трансферрином). Агрессивная форма ЖНСТ, так называемое лабильное железо плазмы, поступает в клетки, где инициирует процессы СРО. Это, в свою очередь, обусловливает повреждение внутриклеточных органелл с развитием апоптоза клеток и последующим нарушением функции сердца, печени и эндокринных желез. Для развития посттрансфузионной перегрузки железом достаточно переливаний 10-20 доз донорских эритроцитов (Cazzola M. et al., 2008).
Наряду с этим у ряда больных МДС, преимущественно РАКС, повышенная концентрация ферритина выявляется еще до начала трансфузий. Предполагается, что это - результат компенсаторной реакции, когда избыточная продукция дифференцирующего фактора роста GDP15 и подавление выработки гепсидина приводят к хронической абсорбции железа в кишечнике. Так, при первичной диагностике МДС концентрация ферритина в сыворотке крови находится в диапазоне от 1290 до 7794 мкг/л. Обнаружение гиперферритинемии у пациентов до начала трансфузионной терапии не должно быть основанием для инициации
Медицинские книги
@medknigi
хелаторной терапии, так как не приводит к улучшению выживаемости (N.
Gattermann et al., 2011).
Существует и еще одна причина появления агрессивных форм железа, с которыми ассоциировано развитие тяжелых инфекционных осложнений, - интенсивная ХТ.
Учитывая преимущественно посттрансфузионный характер перегрузки железом, следует иметь в виду, что, несмотря на усиление тяжести анемии и интенсивности переливаний эритроцитной массы параллельно прогрессированию МДС, прогностическое значение анемии в разных группах больных неодинаковое. Тем самым, несмотря на единую цель хелаторной терапии, задачи при ее назначении в случаях с неодинаковым риском трансформации в ОМЛ могут существенно различаться.
У пациентов низкого и промежуточного-1 IPSS риска анемия ассоциирована с увеличением случаев нелейкозной смерти из-за возрастания частоты сердечных событий вследствие анемии per se и пост-
трансфузионного гемосидероза миокарда со снижением сократительной способности, нарушением проводимости и ритма. Частота кардиальной патологии не только выше, чем в популяции, но и значимо возрастает при переливаниях донорских эритроцитов. При этом большинство случаев летальных исходов от кардиальной патологии ассоциировано с уровнем ферритина ≥1000 нг/мл. Не исключено, что в пожилом возрасте повреждающее действие агрессивных форм железа может накладываться на отягощенный сердечный анамнез.
Каждый пациент с МДС с относительно благоприятным прогнозом и зависимостью от переливаний эритроцитной массы должен рассматриваться как потенциальный кандидат на хелаторную терапию.
Анемия больных с развернутыми вариантами МДС свидетельствует прежде всего об агрессивном характере заболевания и высокой вероятности прогрессии. В этой ситуации первостепенным является вопрос о целесообразности проведения цитостатической терапии, выборе ее интенсивности и характера. Присоединение хелаторов железа может быть оправданным, если прогнозируется длительная выживаемость и/или планируется выполнение алло-ТГСК. При назначении хелаторов в большинстве случаев вполне оправданным представляется принцип преемственности. Своевременное начало хелаторной терапии на стадии низкого риска не только улучшает
Медицинские книги
@medknigi
выживаемость, но и является залогом успешного проведения алло-ТГСК в случае трансформации в ОМЛ. Более того, коррекция посттрансфузионной перегрузки железом может отсрочить прогрессирование МДС (предупреждение дополнительного повреждения ДНК за счет снижения активности процессов СРО и подавление активности транскрипционного фактора NFkB деферазироксом).
Целью хелаторной терапии является улучшение выживаемости. Это возможно путем решения трех основных задач: соблюдение баланса между поступлением железа и его выведением; защита внутренних органов от токсического воздействия агрессивных форм железа; снижение запасов железа в организме. Для решения первых двух задач необходима постоянная 24-часовая хелация. Для выполнения третьей цели требуется длительное, нередко многолетнее лечение.
При выборе сроков присоединения хелаторов железа рекомендовано ориентироваться на несколько показателей: содержание железа в печени и сердце, определяемое методом МРТ, концентрация ферритина в сыворотке крови, насыщение трансферрина железом и количество трансфузированных доз эритроцитов. Дополнительными факторами в пользу начала хелаторной терапии могут быть интенсивность переливаний, темп нарастания уровня ферритина, наличие в анамнезе сердечной патологии, предрасположенность к накоплению железа в виде гетерозиготности по полиморфизму геновHFE, HFE2, HAMP.
Согласно рекомендациям MDS Foundation условия назначения хелаторов железа следующие: концентрация ферритина >1000 нг/мл и трансфузия ≥2 доз донорских эритроцитов в месяц в течение ≥1 года
больным МДС низкого риска без сопутствующих заболеваний и с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 1 года (J. Bennett et al.,
2008).
Необходимость комплексной оценки перед инициацией хелаторной терапии оправдана несовершенством каждого из используемых факторов. Более того вопрос о целесообразности назначении хелаторов железа должен решаться очень взвешенно: существующая к настоящему времени информация получена в ретроспективных исследованиях и нет данных об улучшении выживаемости по результатам проспективных исследований.
Медицинские книги
@medknigi
Рассматривая ферритин как маркер запасов железа в организме, необходимо помнить, что это суррогатный показатель. Суррогатный - потому что ферритин - прежде всего острофазовый белок, повышение концентрации которого возможно при инфекционных и воспалительных процессах, онкологических заболеваниях и проведении цитостатической терапии. Интерпретация уровня ферритина в сыворотке крови без учета сопутствующих факторов недопустима. Немаловажно учитывать и тот факт, что в разных руководствах уровень ферритина, рекомендованный как стартовая величина для назначения хелаторов, колеблется от 1000 до более 2000 нг/мл. Кроме того, необходимо учитывать факт, что концентрация ферритина в сыворотке крови коррелирует с запасами железа в печени, но не в миокарде. Более того, не во всех исследованиях установлено негативное влияние уровня ферритина на выживаемость пациентов с МДС.
Снижение времени спин-спиновой релаксации ниже пороговых 20 мс по данным МРТ Т2* сердца чаще всего выявляется после переливаний не менее 100 доз эритроцитной массы. Это значительно больше тех 20 доз, после трансфузии которых концентрация ферритина в сыворотке крови обычно превышает уровень в 1000 нг/мл, рассматриваемый в большинстве руководств как показание для инициации хелаторной терапии. В то же время ожидание изменений в сердце по результатам МРТ недопустимо: они обусловлены отложением депозитов железа в миокардиоцитах, сопровождаются тяжелыми нарушениями ритма и выраженной сердечной недостаточностью, свидетельствуют о далеко зашедшем процессе и, вероятно, несвоевременном начале и/или неэффективности хелаторной терапии.
Анализируя такой показатель как насыщение трансферрина железом, необходимо ориентироваться на уровень ≥80%, который ассоциирован с высокой вероятностью появления ЖНСТ в сыворотке крови (Sahlstedt L. et al., 2001).
Для решения вопроса о назначении хелаторов имеет значение прогнозируемая продолжительность жизни менее 1 года, что объясняется стоимостью лечения, отсроченным ответом на терапию и необходимостью запаса времени для проявления клинического эффекта. Минимальными должны быть вероятность прогрессии и риск трансформации в ОМЛ. Вместе с тем необходимо учитывать, что эффективность хелаторов железа может существенно продлить выживаемость больных, у которых убедительно установлена связь
Медицинские книги
@medknigi
между нарушением функционального состояния миокарда и печени с перегрузкой железом.
Взвешивая все «за» и «против» хелаторной терапии у конкретного больного, следует учитывать то обстоятельство, что хелаторы железа должны назначаться не при развитии признаков сердечной недостаточности, а при возникновении угрозы повреждения миокарда продуктами СРО, инициатором которого является избыток «свободного» железа. Более того, раннее начало хелаторной терапии - одно из условий ее эффективности.
Из существующих препаратов для решения целей хелаторной терапии в наибольшей степени подходит деферазирокс (эксиджад*), отличительными свойствами которого являются длительный период полувыведения и приемлемый профиль токсичности. Возможность приема однократно в сутки делает препарат привлекательным. Начальная доза деферазирокса выбирается по интенсивности трансфузионной терапии и запасам железа в организме и варьирует от 10 до 40 мг/кг в день.
Стандартная доза деферазирокса - 20 мг/кг в день. Однако такой фармакологический феномен, как дозозависимый эффект, позволяет манипулировать количеством препарата в соответствии с конкретной клинической ситуацией. Так, если при приеме 10-20 мг/кг достигается баланс между поступлением и выведением железа из организма, то увеличение дозы до 30 мг/кг обеспечивает отрицательный баланс со снижением запасов железа. Но при этом необходимо подчеркнуть, что феномен «доза-эффект» зависит от интенсивности трансфузионной терапии, т.е. чем выше частота переливаний, тем больше должна быть доза препарата. Так, если больной получает не более 2 доз эритроцитов в месяц, то для достижения отрицательного баланса железа достаточно назначения деферазирокса по 10 мг/кг в день. При увеличении частоты трансфузий до 2-4 доз в месяц этот эффект достигается при применении не менее 20 мг/кг, а при переливаниях более 4 доз в месяц - необходимы 30 мг/кг в день. В ряде случаев суточная доза деферазирокса может доходить до 40 мг/кг в день.
Дальнейшая доза зависит от тяжести токсических осложнений и эффективности терапии. Как было продемонстрировано в ряде исследований, такая тактика позволяет существенно снизить запасы железа в организме через 6-12 мес лечения.
Медицинские книги
@medknigi
Осложнения при приеме деферазирокса обычно умеренной степени тяжести. Расстройства желудочнокишечного тракта чаще всего разрешаются самостоятельно. Не требуется прекращения лечения и в большинстве случаев повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Нефротоксичность, вероятно, является следствием гемодинамического эффекта, возникающего в почках из-за хелаторной активности деферазирокса.
Терапия деферазироксом сопровождается снижением уровня ферритина в сыворотке крови, запасов железа в печени, лабильного железа плазмы. Увеличивается поток сообщений об улучшении показателей ПК со снижением потребности или полным отказом от трансфузий донорских эритроцитов в случае длительной терапии. По данным ретроспективных исследований, не исключена вероятность улучше-
ния выживаемости пациентов с МДС низкого риска при назначении хелаторов в адекватных дозировках.
Эритропоэз-стимулирующие препараты
Назначение ЭПСП принято считать удачным началом лечения при МДС низкого риска. При этом предпочтительнее раннее назначение ЭПСП, когда еще нет необходимости в регулярных трансфузиях или общее число переливаний донорских эритроцитов не достигло значительных величин. Тем не менее не доказано, что раннее применение ЭПСП благотворно сказывается на выживаемости больных МДС.
Эффективность терапии ЭПСП в среднем составляет 40%, а длительность ответа - 2 года.
До назначения ЭПСП представляется оправданным спрогнозировать вероятность ответа, что существенно повышает показатели эффективности терапии. Для этих целей используется специальная шкала, факторами риска в которой являются потребность в трансфузиях и уровень эндогенного ЭПО. В случаях, когда частота переливаний составляет менее 2 доз донорских эритроцитов в течение каждых 4 нед и концентрация эндогенного ЭПО менее 500 ЕД/л, вероятность ответа составляет 74%. Если же потребность в трансфузиях превышает 2 дозы каждые 4 нед и концентрация эндогенного ЭПО выше 500 ЕД/л, то вероятность ответа на лечение крайне низкая и не превышает 7%. В остальных случаях вероятность ответа промежуточная и составляет 23%. Если расчетная эффективность не соответствует показателям группы с
Медицинские книги
@medknigi
высокой вероятностью ответа, рекомендовано назначение терапии, модифицирующей течение болезни (Hellstrоm-Lindberg E. et al., 2003). Стандартная доза ЭПСП короткого действия - 450 ЕД/кг подкожно 3 раза в неделю. При отсутствии ответа в течение 4 нед доза может быть удвоена и введение продолжается еще 4 нед. При отсутствии одного из вариантов ответа терапию прекращают. Низкая эффективность может быть обусловлена функциональным дефицитом железа, развивающимся из-за усиления эритропоэза. В этой ситуации показано назначение препаратов железа. Дарбэпоэтин альфа назначается по 500 мкг подкожно однократно в 3 нед.
Рекомендован тщательный отбор пациентов на терапию ЭПСП. Это позволяет избежать ненужной ассоциации между назначением ЭПСП и прогрессией заболевания.
В ретроспективных исследованиях продемонстрировано улучшение выживаемости при назначении ЭПСП. Не исключено, что этот феномен обусловлен снижением риска перегрузки организма посттрансфузионным железом со всеми вытекающими последствиями.
Несмотря на вероятность повышения частоты ответов при добавлении Г- КСФ, применение Г-КСФ для лечения анемии при МДС не одобрено FDA.
Леналидомид
Леналидомид (ревлимид*) зарегистрирован FDA для лечения пациентов низкого и промежуточного-1 IPSS риска с интерстициальной делецией del(5q), изо-
лированной или с дополнительными хромосомными аберрациями, и зависимостью от трансфузий донорских эритроцитов.
Леналидомид - 4-аминоглутамидный дериват талидомида*9. Обладает более благоприятным профилем токсичности, чем талидомид*9, включая периферическую нейропатию, сонливость, запоры. Препарат быстро адсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Прием пищи не влияет на его абсорбцию, но снижает максимальную концентрацию в плазме на 36%. Период полужизни леналидомида составляет 3 ч, основная часть выводится через почки в неизмененном виде.
К настоящему времени опубликованы результаты нескольких клинических исследований, позволяющие получить достаточно полное
Медицинские книги
@medknigi
представление об основных терапевтических эффектах леналидомида при МДС.
В исследовании MDS-001, в которое были включены больные МДС с неэффективностью ранее назначаемых ЭПСП или концентрацией эндогенного ЭПО выше 500 МЕ/л, была выявлена высокая гематологическая эффективность леналидомида (ответ у 56% участников), зависимость ответа от варианта кариотипа [ответ у 83% случаев с del(5q)] и цитогенетического ответа [полный цитогенетический ответ у 75% с del(5q)]. Ежедневная доза леналидомида была 10 или 25 мг в виде постоянного приема или каждый 21 день 28-дневного цикла (List A. et al.,
2005).
Эффективность леналидомида при МДС низкого или промежуточного-1 IPSS риска с del(5q) была подтверждена в многоцентровом исследовании MDS003 (List A. et al., 2006). Гематологический ответ со снижением интенсивности трансфузионной терапии отмечался в первые 5 нед ежедневного приема 10 мг леналидомида. Эффект сохранялся в течение длительного времени. У большинства участников был констатирован цитогенетический ответ с редукцией числа аберрантных метафаз на 50% и более, независимо от наличия или отсутствия дополнительных хромосомных поломок. Достижение цитогенетического ответа ассоциировалось с прекращением переливаний эритроцитной массы. Фактором, негативно влияющим на вероятность достижения гематологического и цитогенетического ответа, была тромбоцитопения ниже 100×109/л, вероятно, из-за невозможности приема препарата в течение времени, необходимого для проявления лечебного действия.
Сравнительная оценка разных доз леналидомида при МДС низкого и промежуточного-1 IPSS риска с del(5) была проведена в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MDS-004 (Fenaux P. et al., 2011). Больные получали леналидомид по 5 и 10 мг или плацебо в течение 21 дня каждые 28 дней. В ходе исследования был продемонстрирован дозозависимый терапевтический эффект леналидомида. Такие показатели? как частота трансфузионной независимости и медиана ее продолжительности, а также число цитогенетических ответов, были существенно выше при дозе 10 мг в день. Более того, повышенная дозировка оказалась эффективной в случаях с концентрацией эндогенного ЭПО более 500 МЕ/л. Значение дозы леналидомида и исходного количества тромбоцитов ≥150×109/л на достижение трансфузионной независимости подтверждено результатами
Медицинские книги
@medknigi
многофакторного анализа. Увеличение времени независимости от переливаний эритроцитной массы сопровождалось снижением частоты случаев прогрессии в ОМЛ и смерти.
Не меньший интерес вызывают результаты исследования 2-й фазы по изучению терапевтического потенциала леналидомида у пациентов МДС низкого риска, но с другими, нежели делеция del(5q), вариантами кариотипа (MDS-002) (Raza A. et al., 2008). Снижение интенсивности или полное отсутствие потребности в переливаниях эритроцитов было зафиксировано у 43% участников. Вероятность трансфузионного ответа была выше при непродолжительном анамнезе МДС, концентрации ЛДГ в сыворотке крови ниже верхней границы нормы и переливании менее 4 доз эритроцитной массы за ≥8 нед. Немаловажным фактором оказался и вариант кариотипа. Если 80% ответивших имели благоприятный вариант, то ни у одного из больных с неблагоприятными цитогенетическими поломками не было отмечено улучшения гематологических показателей. Медиана продолжительности ответа составила 41 нед, что существенно короче, чем в случаях МДС с делецией del(5q).
Результаты лечения леналидомидом хуже при его назначении больным МДС промежуточного-2 и высокого IPSS риска, несмотря на наличие у них del(5q). Ответ по критериям IWG 2006 г. достигнут у 27% пациентов, включая 15% - с ПР. В большинстве случаев снижение содержания бластов в КМ сопровождалось уменьшением числа клеток с аберрантным кариотипом. Достижение одного из вариантов гематологического ответа приводило к значимому улучшению выживаемости. Эффективность леналидомида была хуже при дополнительных хромосомных аберрациях и исходном количестве тромбоцитов <100×109/л (Ades A. et al., 2009). Результаты представленных исследований свидетельствуют о выраженной эритропоэтической активности леналидомида при МДС низкого и промежуточного-1 IPSS риска. Эффективность леналидомида имеет отчетливую зависимость от вида хромосомных аберраций и прежде всего наличия del(5q). Ответ на терапию может быть длительным, до 6 лет и более.
Механизм действия леналидомида окончательно не расшифрован. Предполагается, воздействие на разные патобиологические процессы: иммуномодулирующее, ингибирование ангиогенеза, подавление продукции TNFα и ИЛ-6, усиление секреции ИЛ-2 и интерферона гамма с последующей стимуляцией Ти NK-клеток. Леналидомид селективно
Медицинские книги
@medknigi