6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Для оценки влияния коморбидности, т.е. дополнительных клинических состояний в виде отдельных симптомов, синдромов, болезней или лабораторных отклонений, существовавших до или возникших в процессе лечения основного заболевания, специально для МДС была разработана самостоятельная шкала по определению индекса коморбидности. Индекс коморбидности - интегральный показатель, оценивающий состояние и/или поражение сердца, печени, почек и легких в совокупности с перенесенной солидной опухолью (табл. 20.11). По сумме баллов, присвоенных каждому отдельному показателю, рассчитывается индекс коморбидности: низкий (0 баллов), промежуточный (1-2 балла) и высокий (≥3 балла). Шкала коморбидности способствует дополнительной стратификации пациентов низкого и промежуточного (но не высокого и очень высоко-

Таблица 20.9. Прогностическая шкала IPSS-R

Медицинские книги

@medknigi

*По классификации ВОЗ. **Согласно шкале IPSS.

го) WPSS риска на группы с разной выживаемостью. При прочих равных условиях высокий показатель индекса коморбидности значимо увеличивает вероятность развития неблагоприятных событий нелейкозной природы и, как следствие, снижает показатели выживаемости (Della Porta M. et al., 2011).

Гематологами из MD Anderson Cancer Center были разработаны 3 прогностические шкалы, две из которых предназначены для специальных вариантов МДС: низкого риска, установленного по классическим прогностическим шкалам, и с пониженной клеточностью КМ (Kantarjian H. et al., 2008; Garcia-Manero G. et al., 2008; Tong W. et al., 2012).

Следует отметить, что используемые в шкале для вариантов МДС такие показатели, как пограничный уровень бластных клеток в КМ на уровне 4%, тромбоцитопения менее 50×109/л и концентрация гемоглобина ниже 100 г/л (табл. 20.12), применяются и в шкале IPSS-R. Тем самым вполне оправданным представляется, не прибегая к помощи шкалы MDASS для вариантов низкого риска, ограничиться возможностями, предоставляемыми шкалой IPSS-R.

Влияние гипоплазии КМ на выживаемость при МДС окончательно не установлено. В целом, принято считать, что пониженная клеточность не оказывает принципиального значения. Тем не менее дополнительный анализ показателей, отражающих объем (концентрация ЛДГ в сыворотке крови) и биологический фенотип (аберрации 7 хромосомы и комплексный кариотип) клональных клеток, в совокупности с показателями функционального состояния организма (общий соматический статус) позволяет выделить из состава гипопластического МДС случаи с крайне низкими показателями выживаемости (табл. 20.13).

Наряду с «классическими» гематологическими и молекулярногенетическими показателями целый ряд биохимических параметров обладает достаточно высоким прогностическим потенциалом. Это концентрация ферритина, уровень β2-микроглобулина и альбумина. Так,

Медицинские книги

@medknigi

независимо от возраста и варианта по шкале IPSS выживаемость больных с концентрацией альбумина >40, 36-40 и <35 г/л значимо различается. Предполагается, что данный феномен отражает негативное воздействие на организм пациента провос- Таблица 20.11. Шкала коморбидности для больных миелодиспластическим синдромом

Таблица 20.12. Прогностическая шкала MDASS (Онкологический центр им. А.Д. Андерсона) для больных миелодиспластическим синдромом низкого риска

* Все варианты хромосомных аберраций, за исключением диплоидного кариотипа и делеции del(5q)

Таблица 20.13. Прогностическая шкала MDASS для больных гипопластическим МДС

Медицинские книги

@medknigi

Примечание. -7/7- или комплексный кариотип.

палительных цитокинов и, возможно, сопутствующих заболеваний

(Omrokji R. et al., 2012).

Разбирая прогностические шкалы, следует обратить внимание на принципиальное место, которое занимают в них результаты цитогенетических исследований. Это неслучайно. Изучение кариотипа является единственным доступным для большинства гематологических центров методом, который позволяет в определенной мере судить о биологическом фенотипе бластных клеток. Тем не менее во многих случаях, даже при наличии возможности проведения исследования, гематологи не всегда стремятся изучать кариотип. Это касается преимущественно лиц пожилого возраста. Результатом этого является неадекватный выбор лечебного пособия и, как следствие, ухудшение выживаемости даже при верификации благоприятного морфологического варианта МДС. Так, было обнаружено, что двухлетняя выживаемость при РАКС, РЦМД или РЦМД+КС непосредственно зависит от варианта кариотипа: 94,2%, 73,9% и 58,6% при благоприятном, промежуточном и неблагоприятном варианте, соответственно (Acher U. et al., 2012 г.).

Несмотря на несомненное достоинство кариотипа как фактора риска, повреждения хромосом выявляются не более чем в половине случаевde novo МДС. Вот почему в настоящее время пристальное внимание уделяется молекулярно-генетическим повреждениям.

Наиболее перспективным показателем, не вошедшим пока еще в прогностические шкалы, является анализ генетических аберраций и прежде всего мутаций генов. У пациентов с МДС к настоящему времени выявлены мутации более 40 генов, большинство из которых обнаруживаются с частотой не более 10% (табл. 20.14). В то же время мутации генов сплайсинга, например, встречаются более чем в 50% случаев, т.е. чаще, чем цитогенетические поломки.

Медицинские книги

@medknigi

Следует предположить, что каждый больной имеет одну или несколько соматических мутаций, принимающих непосредственное участие в возникновении и развитии МДС. Клинически оправданным представляется анализ мутационного статуса генов TET2, KRAS, CBL, ETV6, EZH2, ASXL1, TP53 и некоторых других. Увеличение числа изучаемых генов, несомненно, повышает информационную ценность исследований. Вместе с тем следует подчеркнуть, что обнаружение даже однойединственной мутации при МДС уже является

неблагоприятным фактором. Установлено, что в случае мутации генаTP53, EZH2, ETV6, RUNX1 или ASXL1 вариант IPSS прогноза ухудшается, т.е. больного следует автоматически перевести в следующий, более неблагоприятный, вариант (Bejar R. et al., 2011 г., 2012; Papaemmanuil E. et al., 2013).

Для практических целей целесообразен поиск мутаций с установленной прогностической ценностью и высокой встречаемостью, как, например, мутация гена SF3B1, обнаруживаемая у 75% случаев РАКС. Увеличение частоты обнаруживаемых генетических повреждений возможно при одновременном применении кариотипирования и секвенирования: количество больных со специфическими для МДС аберрациями возрастает до 78% (Papaemmanuil E. et al., 2013).

Таблица 20.14. Гены, мутации которых выявляются у больных миелодиспластическим синдромом

Медицинские книги

@medknigi

Нередко мутации отдельных генов ассоциированы с отдельными вариантами кариотипа, как, например, мутация гена ТР53 с множественными хромосомными поломками.

Учитывая многообразие существующих и новых, регулярно появляющихся в печати прогностических шкал, для практических целей необходимо выбрать одну, на которую следует ориентироваться. Такой шкалой представляется IPSS-R, так как она оперирует показателями исследований, традиционно выполняемых в большинстве гематологических центров, и может быть использована при мониторинге больных. Что касается случаев с пониженной клеточностью или фиброзом КМ и/или отягощенным анамнезом, то в этих случаях следует стратифицировать пациентов не только по классическим (IPSS и IPSS-R), но и специальным шкалам, рассчитывать индекс коморбидности или проводить дополнительные исследования для определения риска трансформации в ОМЛ, как, например, изучение мутационного статуса гена ТР53 при назначении леналидомида пациентам с МДС с изолированной делецией del(5q). Несмотря на относительно благоприятный прогноз случаев с отсутствием избытка бластов в КМ и изолированной делецией del(5q), в 18% случаев с этим вариантом МДС выявляется мутация TP53, что сопровождается низким цитогенетическим и эритроцитарным ответом на леналидомид и высокой частотой трансформации в ОМЛ (Jadersten M. et al., 2009; 2011).

Необходимо помнить, что при разработке прогностических шкал были использованы данные больных, основная часть которых не получали специального лечения, способного изменить течение болезни. Тем самым анализ факторов риска позволяет только предположить возможный сценарий течения МДС, но не спрогнозировать вероятность ответа на терапию и дальнейшее течение болезни при положительном или негативном ответе на назначаемые лекарственные препараты. Не менее важным недостатком существующих шкал является ограниченная возможность их применения для стратификации случаев с вторичным МДС.

ЛЕЧЕНИЕ

К настоящему времени только у трех лекарственных средств имеются показания для лечения МДС. Это 5-азацитидин, децитабин и леналидомид (последний не зарегистрирован на территории РФ для лечения МДС). Тем

Медицинские книги

@medknigi

не менее гематологи используют достаточно большой спектр медикаментов в терапии МДС. Выбор вида лечебного пособия и конкретного лекарственного препарата зависит от многих факторов: возраста и соматического статуса пациента, отсутствия или наличия сопутствующих заболеваний и степени их тяжести, прогностического варианта заболевания и ожидаемой продолжительности жизни, клеточности КМ и количества бластных клеток, варианта хромосомных аберраций и мутационного статуса отдельных генов, эффективности предшествующей терапии. Не менее важным условием является вероятность ответа на тот или иной вид лечебного пособия.

Вместе с тем необходимо помнить, что в настоящее время единственным методом лечения, который потенциально может дать шанс полного выздоровления, является алло-ТГСК. В то же время в некоторых случаях вполне достаточной может быть тактика

«наблюдай и жди» («watch and wait»), т.е. клиникогематологического наблюдения.

Приблизительно в 70% случаев МДС диагностируются варианты низкого IPSS риска. Целью лечения этой категории больных является улучшение качества жизни посредством коррекции цитопении, снижения потребности или полного отказа от переливаний компонентов крови и профилактика посттрансфузионного гемосидероза, снижение риска прогрессии в ОМЛ.

Для осуществления адекватного выбора метода терапии рекомендовано не только установить факт наличия у пациента варианта низкого риска, например по шкале IPSS или IPSS-R, но и попытаться в рамках этого варианта выделить случаи с высокой вероятностью прогрессии и низкой выживаемостью посредством применения дополнительных шкал или изучения мутационного статуса отдельных генов.

Тактика «наблюдай и жди» может быть выбрана при умеренном снижении показателей ПК, когда пациент не испытывает дискомфорта при выполнении привычной для него физической нагрузки. Данный подход должен быть обоснован результатами комплексного обследования, так как в случае обнаружения крайне неблагоприятных хромосомных аберраций необходимо заблаговременно обсудить вопрос о выполнении алло-ТГСК, даже несмотря на клинически незначимое снижение уровня гемоглобина и/или тромбоцитов и незначительный процент бластных клеток в КМ.

Медицинские книги

@medknigi

Интенсивность мониторинга должна быть наиболее активной в течение первого года наблюдения, когда с наибольшей вероятностью возможно прогрессирование МДС: клинический анализ крови не реже чем каждые 3 мес и аспирация КМ с анализом миелограммы каждые 6 мес. В последующем интервалы между исследованиями могут быть увеличены. Несмотря на отсутствие сколь-нибудь значимого влияния на естественное течение МДС, больным могут быть рекомендованы общеукрепляющие мероприятия, такие как прием витаминных препаратов.

Переходя к рассмотрению отдельных вариантов лечения, необходимо рассмотреть варианты ответов на проводимую терапию. В 2001 г. Международной рабочей группой (IWG) были опубликованы критерии оценки эффективности лечения при МДС. В 2006 г. гематологической общественности была представлена модификация критериев ответов IWG (табл. 20.15) (Cheson B. et al., 2006).

Предложены 2 группы ответов. Первая - изменение естественного течения в виде достижения одного из 4 вариантов ответа (ПР, ЧР, костномозговая ПР, цитогенетическая ремиссия) стабилизации болезни или одного из 3 вариантов прогрессии МДС (неудача, рецидив после ПР или ЧР, прогрессия). Данные варианты востребованы прежде всего в случае проведения терапии, способной модифицировать течение болезни: алло-ТГСК, ХТ стандартной или низкой интенсивности, включая малые дозы Ара-Ц или гипометилирующие препараты. Для определения одного из указанных вариантов требуется комплексное обследование с изучением мазков ПК и КМ и повторным цитогенетическим исследованием.

Вторая группа, так называемое гематологическое улучшение, оценивается по показателям перифери-

Таблица 20.15. Критерии ответа Международной рабочей группы 2006 г.

Изменение естественного течения болезни

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

уровнем во время ремиссии или ответа;

снижение уровня гемоглобина на ≥20 г/л;

зависимость от трансфузий

*При оценке диспластических изменений следует учитывать их наличие в норме

** В некоторых случаях требуется начинать следующий курс терапии, например, консолидацию ремиссии или поддерживающую терапию, до окончания 4-недельного периода. Такие больные могут быть включены в ту категорию ответа, которой они соответствуют на период начала очередного этапа лечения. Если в период проведения повторных курсов химиотерапии развивается транзиторная цитопения, то независимо от времени, необходимого для восстановления показателей крови, она не является основанием для прерывания длительности ответа

Гематологическое улучшение (ГУ) *

*Показатели до лечения рассчитываются как среднее между не менее чем 2 определений (не связанных с трансфузиями) с интервалом в >1 нед.

**При отсутствии других причин, таких как острая инфекция, повторные курсы химиотерапии (модификация), желудочнокишечное кровотечение, гемолиз и т.д. Рекомендовано представлять 2 вида эритроцитарного и тромбоцитарного ответов в соответствии с индивидуальными признаками ответа

ческой крови и применяется преимущественно при назначении лекарственных средств, корригирующих прежде всего цитопению (-и). Речь идет об ЭПСП, иммуносупрессивных препаратах и препаратах с антицитокиновым механизмом действия. Вместе с тем следует отметить, что во всех случаях, когда удается достичь одного из вариантов ответа (кроме ПР), целесообразно дополнить характеристику эффективности терапии указанием на достижение того или иного варианта гематологического улучшения.

Медицинские книги

@medknigi