6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

*Двухростковая цитопения может иногда наблюдаться. Случаи с панцитопенией должны рассматриваться как МДС неклассифицируемый.

**При содержании миелобластов в КМ менее 5 и 2-4% в ПК диагностируется РАИБ-1. Случаи РЦОД и РЦМД с 1% миелобластов в ПК диагностируются как МДС неклассифицируемый.

**При обнаружении палочек Ауэра, количестве миелобластов менее 5% в ПК и менее 10% в КМ диагностируется РАИБ-2. Хотя обнаружение 5-19% бластов в ПК является самостоятельным критерием для диагностики РАИБ-2, иногда при РАИБ-2 количество бластов в ПК может быть менее 5% при условии обнаружения палочек Ауэра или 10-19% миелобластов в КМ либо обоих показателей.

Также при РАИБ-2 количество миелобластов в КМ может быть менее 10% при условии обнаружения палочек Ауэра и/или 5-19% бластов в ПК.

щественно у женщин. Цитогенетическая аберрация ассоциирована с гематологическими и морфологическими изменениями как макроцитарная анемия, овальные макроциты, нормальное или несколько сниженное количество лейкоцитов, нормальное или повышенное количество тромбоцитов, гипоплазия эритроидного ростка, нормальное или повышенное число мегакариоцитов, мезогенерации с гиполобулярным ядром округлой или овальной формы, бласты <5%, палочек Ауэра нет.

Для МДС с изолированной del(5q) характерен уникальный биологический фенотип в виде общего делетированного региона

Медицинские книги

@medknigi

(common deleted region, CDR) размером 1,5 Мb, который локализован в районе 5q32 - q33 между генами D5S413 и GLRA1 и содержит 44 гена. Ни в одном из генов неделетированного аллеля CDR не выявлено мутаций. Для 5q-синдрома характерно снижение экспрессии генов, что согласуется с потерей одного из аллелей. Феномен гаплонедостаточности установлен для

генов SPARC (secreted protein acidic and rich in cystein/osteonectin/BM40) и RPS14 (ribosomal protein S14),

микроРНК miR-145 и miR-146a. Гаплонедостаточность генов рассматри-

вается как молекулярное событие, которое определяет гематологический фенотип 5qсиндрома, и, возможно, инициирует его возникновение (Boultwood J. et al., 2010).

Делеция длинного плеча 5 хромосомы входит в число наиболее часто выявляемых цитогенетических поломок у пациентов с миелоидными неоплазиями. Аберрация del(5q) выявляется у 10-18% больных первичным МДС. При этом в большинстве случаев имеет место комбинация с другими хромосомными аномалиями, что существенно изменяет прогноз заболевания. Это позволяет выделять 3 цитогенетических варианта с del(5q): изолированную делецию, в сочетании с одной дополнительной хромосомной поломкой и в составе комплексного кариотипа. Увеличение числа аберраций, так же как и количества костномозговых бластов, сопряжено с вероятностью лейкозной трансформации и снижением выживаемости (Грицаев С. и соавт., 2013).

Особого внимания заслуживает тот факт, что 5q-синдром, будучи частью группы МДС с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы, не только имеет четко очерченную гематологическую

картину, но и характеризуется относительно благоприятным прогнозом. Обнаружение избыточного количества бластов в КМ и/или дополнительных хромосомных повреждений - основание для верификации одного из соответствующих морфологическим находкам варианта МДС, но не 5q-синдрома. Неблагоприятное течение МДС, который, несмотря на наличие del(5q), не соответствует критериям 5qсиндрома, обусловлено другим биологическим фенотипом с выраженной генетической нестабильностью. У этих пациентов, в

Медицинские книги

@medknigi

частности, областью локализации CDR является 5q31.1 между генамиИЛ- 9 и EGR-1, а риск прогрессии в ОМЛ сопряжен с гаплонедостаточностью генов EGR-1 (early growth response 1) и гена-супрессора

опухоли CTNNA1 (a-catenin).

Обоснованность выделения МДС с изолированной делецией del(5q) подтверждается эффективностью терапии леналидомидом.

Несмотря на явные достоинства, необходимо принимать в расчет тот факт, что современный вариант классификации ВОЗ не является законченной прогностической системой. Представляется целесообразным объединить случаи РА, РН и РТ в группу рефрактерной цитопении с однолинейной дисплазией в связи с однотипными показателями выживаемости и риска трансформации в ОМЛ, а также изза отсутствия явной ассоциации варианта цитопении в ПК с характером морфологических изменений в КМ. Не вполне оправданным является выделение неклассифицируемого МДС, все случаи которого могут быть отнесены к РЦМД, в частности, из-за отсутствия различий в общей выживаемости (ОВ) и сопоставимой вероятности лейкозной прогрессии. Среди больных с делецией длинного плеча 5 хромосомы нередкими являются случаи неблагоприятного течения, ассоциированного с мультилинейной дисплазией и/или мутацией гена р53.

Наряду с классическими существуют варианты МДС, характеризующиеся специфическими клиникогематологическими, морфологическими, гистологическими и/или иммунологическими изменениями, которые не нашли достаточного отражения в классификации ВОЗ. Тем не менее выделение данных вариантов оправдано в практической деятельности, так как предполагает специфические методы обследования и лечения.

Гипопластический МДС

Характеризуется клеточностью костного мозга менее 30% у больных моложе 70 лет и менее 20% в возрасте старше 70 лет. Встречается в 1020% случаев МДС. Необходима дифференциальная диагностика с апластической анемией, токсическими воздействиями и аутоиммунными заболеваниями. Эффективна иммуносупрессивная терапия, что косвенно подтверждает иммуноопосредованные механизмы воздействия на костномозговое кроветворение.

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ С ФИБРОЗОМ КОСТНОГО МОЗГА

Медицинские книги

@medknigi

Умеренный и выраженный фиброз КМ обнаруживается у 10-20% заболевших МДС при диагности-

ке или в процессе наблюдения. Фиброз - негативный фактор прогноза. Мутация JAK2V617F - редкая находка. Необходима дифференциальная диагностика с вторичным МДС.

Часть авторов выделяют также и другие варианты МДС с особенностями проявления: МДС с гиперплазией эритроидного ростка, МДС с красноклеточной аплазией и МДС с минорным ПНГ клоном.

Приблизительно в 10-20% случаев МДС наблюдается гиперплазия эритроидного ростка, который составляет не менее 50% ядерных клеток КМ. Данная картина не должна быть следствием назначения ЭПСП. Согласно классификации ВОЗ, если при пересчете количество бластных клеток не соответствует критериям острого эритроидного лейкоза, количество бластов рассчитывается от общего числа ядерных элементов. МДС с красноклеточной аплазией составляет не более 5% общего числа больных МДС. Аплазия эритроидного ростка может быть обнаружена при верификации МДС или в процессе мониторинга. Более частая находка у мужчин. Характеризуется высокой концентрацией эндогенного ЭПО и зависимостью от трансфузий. Не установлено связи с антителами к ЭПО или парвовирусу В19. Возможен дефект развития или избыточный апоптоз клетокпредшественников эритропоэза. Эффективность иммуносупрессивной терапии, в частности циклоспорину А, позволяет предполагать вовлечение иммуноопосредованных механизмов. У пациентов с МДС может обнаруживаться небольшая популяция эритроцитов с дефицитом гликолипида гликозилфосфатидилинозитола без лабораторных и клинических признаков гемолиза и симптомов ПНГ. Данная находка расценивается как субклинический ПНГ. Субклинический ПНГ наблюдается преимущественно при МДС низкого риска с гипоплазией КМ, редкими хромосомными аберрациями и минимальными признаками дисплазии в клетках гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков. Встречается у 10-20% больных МДС низкого риска. Диагностируется при снижении экспрессии CD55, CD59, CD16, CD66b, CD24, CD14 и CD58 на гранулоцитах по результатам проточной цитофлуориметрии.

СИМПТОМАТИКА

Клинические проявления МДС носят неспецифический характер.

Медицинские книги

@medknigi

Выраженность симптомов зависит прежде всего от варианта заболевания и тяжести цитопении, т.е. варьирует от случаев с индолентным течением, когда нет явных клинических проявлений, до ситуаций, при которых симптомы сопряжены с угрозой для жизни.

У большинства заболевших МДС отсутствуют симптомы болезни. Тем самым нередко МДС обнаруживается при обследовании по поводу болезней сердца и почек, когда случайно выявляют изменения в анализах ПК и КМ, типичные для МДС. Более выраженная симптоматика, нередко с лихорадкой, кровотечениями, циркуляцией бластных клеток в ПК, типична для больных с неблагоприятными вариантами МДС.

Проявлениями анемии являются слабость, недомогание, усталость, зависимость от трансфузий эритроцитной массы. При тромбоцитопении возможно появление петехий, экхимозов, носовых и десневых кровотечений. Нейтропения нередко ассоциирована с инфекционными осложнениями, повышением температуры, кашлем, дизурией, бактериальным или грибковым шоком. Органомегалия - редкая находка при МДС.

При диагностике МДС анемия обнаруживается приблизительно у 80% больных, нейтропения и тромбоцитопения - у третьей части. Тяжелая степень анемии, нейтропении и тромбоцитопении диагностируется в 28%, 6 и 5% случаев, соответственно. Уровень гемоглобина составляет 91 г/л (80-100 г/л), абсолютное число нейтрофилов 1,8×109/л (1,1-2,8×109/л) и

тромбоцитов 100×109/л (56-150×109/л).

Тяжесть цитопении нарастает по мере увеличения длительности заболевания и/или прогрессии.

Анемия - наиболее частая лабораторная находка при МДС. Анемия преимущественно макроцитарного и, реже, нормоцитарного характера, характеризуется ретикулоцитопенией. В редких случаях анемия может быть микроцитарной. Анемия часто сочетается с нейтропенией и тромбоцитопенией. В 50% случаев обнаруживается панцитопения. Изолированная нейтропения и тромбоцитопения редки, не более чем в 5% случаев.

Число пациентов с бластемией нередко достигает 25%. Это обусловлено тем, что именно бластемия часто является основанием для направления пожилого человека с цитопенией к гематологу. Среди случаев с

Медицинские книги

@medknigi

бластемией у 16% количество бластов составляет 1-5% и более 5% - у 10% больных.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ

Отличительной особенностью МДС является вариабельность клинического течения от случаев, когда сниженные показатели в ПК и/или небольшое количество миелобластов в КМ персистируют приблизительно на одном уровне в течение длительного времени до вариантов с агрессивным течением и быстрой прогрессией в ОМЛ.

Гетерогенность МДС - результат сложного взаимодействия генетических и эпигенетических нарушений с поврежденным гемопоэтическим микроокружением. Формирующийся в результате этого биологический фенотип лейкозных клеток определяет своеобразие клиникогематологической картины и темп прогрессии в ОМЛ.

Различия между больными в тяжести цитпении (-ий) и нарастании ее степени, увеличения объема бластных клеток с вероятностью трансформации в ОМЛ обусловливают многообразие терапевтических подходов в лечении МДС: от наблюдения и/или переливания компонентов крови до аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Выбор варианта лечения и его интенсивности, решение вопроса о целесообразности проведения аллоТГСК и сроках ее выполнения зависят от прогноза заболевания, а именно от прогнозируемых сроков выживаемости и вероятности прогрессии.

Прогнозирование - составляющий элемент алгоритма лечения МДС. Важно отметить, что прогнозирование представляет не единовременное событие, осуществляемое во время диагностики МДС. Это динамический процесс. Клинико-гематологический мониторинг с регулярной оценкой отдельных параметров позволяет нередко при внешне не столь заметных отклонениях в анализах ПК и препаратах КМ заподозрить вероятность ухудшения течения МДС, своевременно изменить характер терапии и, тем самым, увеличить продолжительность жизни пациента.

При прогнозировании необходимо учитывать, во-первых, тот факт, что основная часть больных МДС представлена лицами пожилого возраста, у которых прогноз зависит не только от биологического фенотипа бластных клеток, но и от соматического статуса, сопутствующих заболеваний и их тяжести. Во-вторых, наиболее важным представляется вычленение из группы относительно благоприятных вариантов МДС [с количеством

Медицинские книги

@medknigi

бластных клеток ≤5% или одиночной делецией del(5q)] пациентов с большей вероятностью нарастающего ухудшения показателей ПК и трансформацией в ОМЛ. И, наконец, тот факт, что из многочисленных факторов риска, представленных в разных прогностических шкалах, наиболее информативными маркерами по-прежнему остаются: процентное содержание бластных клеток в пунктате КМ, характер цитогенетических аберраций, выявляемых методом стандартного кариотипирования, и показатели ПК. Иначе говоря, анализ состава ПК, исследование пунктата КМ с подсчетом миелограммы и изучение кариотипа являются обязательным условием не только для диагностики МДС, но и тем минимальным перечнем исследований, выполнение которых позволяет с большей долей достоверности спрогнозировать течение МДС у отдельных больных.

Необходимо отметить, что еще до определения прогностического варианта по специальным шкалам имеется возможность распределить пациентов в соответствующие группы риска. Этому способствует верификация варианта МДС по критериям, предложенным классификацией ВОЗ, так как данная классификация оперирует вышеуказанными параметрами, а именно клиническими, гематологическими, морфологическими и цитогенетическими. Риск лейкозной трансформации и прогнозируемая выживаемость больных разными вариантами МДС различается достоверно и ухудшается по мере увеличения числа ростков миелопоэза с ≥10% клеток с признаками дисплазии и количеством миелобластов. При наблюдении за пациентами в течение 5 лет трансформация в ОМЛ наблюдается в 2% случаев РА и РАКС, 10% РЦМД и 5qсиндромом, 11% РАИБ-1 и 40% - РАИБ-2.

К настоящему времени предложено более 30 специальных прогностических шкал, и количество их продолжает увеличиваться. Число используемых показателей варьирует от 2 до 33 и возрастает за счет включения таких параметров, как концентрация ферритина и абциксимаба в сыворотке крови, молекулярно-генетические аберрации.

Наиболее часто упоминаемыми в литературе и применяемыми в практической деятельности являют-

ся шкала IPSS и ее модификация IPSS-R, WPSS и ее варианты, а также MDASS и ее варианты.

Несмотря на разработку и внедрение в клиническую практику усовершенствованной модификации, шкала IPSS по-прежнему остается

Медицинские книги

@medknigi

наиболее востребованной (Greenberg P. et al., 1997). Для определения одного из трех вариантов прогноза используются 3 показателя. Это количество цитопений в ПК, которые определяются при условии снижения гемоглобина менее 100 г/л, абсолютного числа нейтрофилов >1,5×109/л и тромбоцитов >100×109/л. Содержание бластов в морфологических препаратах КМ: менее 5%, от 5 до 10%, от 11 до 20% и от 21 до 30%. Вариант кариотипа: благоприятный [делеция Y-хромосомы, del(5q), del(20q) и нормальный], неблагоприятный (аномалии 7 хромосомы и комплексный кариотип с независимыми аберрациями не менее 3 хромосом) и промежуточный (все остальные цитогенетические аберрации). Комбинация указанных показателей позволяет распределить больных в группы с благоприятным, промежуточным-1, промежуточным- 2 и плохим прогнозом, медиана выживаемости в которых составляет 5, 7; 3, 5; 1,2 и 0,4 года соответственно (табл. 20.8).

Таблица 20.8. Международная прогностическая шкала IPSS при МДС

Примечание.

Цитопения: гемоглобин <100 г/л; абсолютное число нейтрофилов

<1,5×109/л; тромбоциты <100×109/л.

Кариотип: хороший - нормальный кариотип, -Y, -20, -5; плохой - аномалии 7 хромосомы и комплексные аберрации (≥3 хромосом); промежуточный - все остальные.

Небольшое число хромосомных аберраций с установленной прогностической ценностью и единственный пограничный показатель для каждого варианта цитопении ограничивают возможности IPSS для динамического наблюдения и снижают ее значимость при стратификации группы низкого риска.

Попытки исправить указанные недостатки были предприняты в последующих шкалах. Так, в модификации IPSS, получившей название IPSS-R (revised), увеличено число хромосомных аберраций с

Медицинские книги

@medknigi

установленным потенциалом и сформировано уже 5 вариантов кариотипа против 3 в IPSS. Кроме того, предложены новые количественные границы для костномозговых бластов и отдельных показателей ПК. Рекомендовано оперировать 3 уровнями

гемоглобина, 3 уровнями тромбоцитов и 2 уровнями абсолютного числа нейтрофилов в ПК. Пограничные значения содержания бластов в КМ составили ≤2%, >2-<5% (т.е. 3-4% бластов), 5-10 и >10%. Влияние, оказываемое столь узким разбросом количества бластных клеток на показатели выживаемости, было продемонстрировано в ряде исследований и обусловлено увеличением ростков миелопоэза с признаками дисплазии по мере увеличения объема бластных клеток. Так, если выживаемость и риск трансформации в ОМЛ у пациентов с 0-2% бластных клеток составляет 51 мес и 5,8%, то при бластозе 3-4% эти показатели значимо хуже: 37 мес и 13,4% соответственно.

Шкала IPSS-R позволяет выделять уже 5 прогностических вариантов, включая при этом группы очень низкого и низкого риска (табл. 20.9). Увеличение числа значений показателей ПК обеспечило не только возможность применения шкалы IPSS-R для динамического наблюдения, но и модификации варианта прогноза от сложившейся клинико-

гематологической картины (Greenberg P. et al., 2012).

Расширение спектра хромосомных аберраций с уточнением прогностической информативности отдельных цитогенетических поломок является несомненным достижением. Вместе с тем следует признать, что повреждения кариотипа у больных МДС отличаются столь выраженной вариабельностью, что многие из включенных в IPSS-R аберраций являются крайне редкой находкой или могут вовсе не выявляться (Грицаев С. и соавт., 2013).

Выживаемость пациентов с МДС, основная часть которых, как уже указывалось, представлена лицами пожилого возраста, ассоциирована со многими факторами. Например, с состоянием сердечно-сосудистой системы, которое значительно ухудшается по мере нарастания анемии. В свою очередь, активная гемотрансфузионная терапия, целью которой является профилактика сердечной декомпенсации и поддержание соответствующего возрасту качества жизни, может привести к отложению железа в сердце и печени с нарушением функционального состояния органов. Нарастание тяжести анемии нередко отражает изменение биологического фенотипа бластных клеток, т.е. приобретение

Медицинские книги

@medknigi

ими признаков лейкозных клеток, и/или увеличение объема патологического клона. Факторами, ассоциированными с неблагоприятным течением и ухудшением выживаемости, являются также сниженная клеточность КМ, фиброз КМ, а также указание в анамнезе на тяжелые сопутствующие заболевания.

Большинство из приведенных факторов риска представлены в прогностических шкалах, разработанных группой итальянских гематологов под руководством М. Cazzola. Обнаружив негативное влияние зависимости от трансфузий эритроцитной массы на выживаемость и риск прогрессирования, авторы разработали прогностическую шкалу, в которой совмещены отдельные показатели IPSS (варианты кариотипа), классификации ВОЗ (варианты МДС) и зависимость от трансфузий, определяемой как переливание 1 дозы эритроцитной массы каждые 8 нед в течение 4 мес. Шкала получила название WPSS и предполагает стратификацию больных МДС на 5 групп

(табл. 20.10) (Malcovati L. et al., 2005).

Вместе с тем необходимо учитывать, что интерпретация прогностической значимости трансфузионной зависимости не может быть однозначной. При увеличении потребности в частоте трансфузий донорских эритроцитов необходимо в первую очередь исключить изменение биологического фенотипа МДС клеток с увеличением их объема, что ассоциировано с прогрессией болезни. С другой стороны, анемия per

se может быть непосредственной причиной повышенной летальности изза персистирующей гемодинамической компенсации, приводящей к прогрессирующей гипертрофии миокарда. Нельзя исключать и негативное влияние избытка железа в миокарде, накопление которого является следствием регулярных трансфузий в течение длительного времени (так называемый посттрансфузионный гемосидероз).

В последующем было предложено заменить трансфузионную зависимость на наличие или отсутствие анемии, которая определяется как снижение концентрации гемоглобина ниже 90 г/л у мужчин и ниже 80 г/л у женщин (Malcovati L. et al., 2011). В случае же обнаружения фиброза КМ 2-3-й степени по критери-

ям EUM-NET к сумме баллов, рассчитанной по шкале WPSS (за исключением варианта очень высокого риска), добавляется еще один балл, что, при прочих равных условиях, значимо ухудшает прогноз (Delia

Porta M. et al., 2011).

Медицинские книги

@medknigi