6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

интегративной медицины должна быть направлена на решение физических, психологических, социальных и духовных последствий злокачественного опухолевого заболевания с целью улучшения качества жизни больного и клинического исхода. Учитывая, что некоторые методы альтернативной медицины являются рискованными и не приносят клинической выгоды, необходимо информировать пациента об эффективности и безопасности различных подходов, чтобы минимизировать физические, эмоциональные и финансовые затраты.

Более активное применение интегративной терапии будет способствовать также достижению благородной цели лечения каждого больного, скорее, как личности, страдающей злокачественным опухолевым заболеванием, чем лечение только злокачественной опухоли у пациента.

ЛИТЕРАТУРА

1.Беливо Р., Женгра Д. Продукты против рака/пер. с фр. А.П. Воликова. - М.: Эксмо, 2011. - 304 с. (Рак победим).

2.Интегративные схемы профилактики, лечения и медицинской реабилитации больных с учетом стандартов медицинской помощи. Справочное пособие / Сост. С. Г. Мифтахутдинов, Л.К. Горяйнова. - М.: Издво Профессиональной ассоциации натуротерапевтов, 2010. - 176 с.

3.Краткая энциклопедия современной фитотерапии с основами гомеопатии. Справочник практического врача / под ред. Т.Л. Киселевой. - М.: Издво Профессиональной ассоциации натуротерапевтов, 2010. - 570 с.

4.Серван-Шрейбер Д. Антирак. Новый образ жизни / пер. с англ. О.Н. Агеевой, О.С. Епимахова;под ред. О.К. Вавилова, К.Л. Киселевой. - М.: РИПОЛ классик, 2011. - 496 с.: ил.

5.Deng G, Cassileth B. Integrative Oncology: An Overview // Am.Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. - 2014. - Vol. 34. - P. 233-42.

6.Diehl V. The bridge between patient and doctor: the shift from CAM to integrative medicine // Hematology Am.Soc. Hematol. Educ. Program. - 2009. - P. 320-325.

7.Integrative medicine/edited by David Rakel MD. - 2nd ed. Library of Congress Cataloging-in-Publication Data Copyright © - 2007. - 1264 p.

8.Leonard A. Wisneski, Lucy Anderson - The Scientific Basis of Integrative Medicine. - 2004. - 304 p.

Медицинские книги

@medknigi

9.Wengell Douglas, Gabriel Nathen - Educational Opportunities in Integrative Medicine: The A-to-Z Healing Arts Guide and Professional Resource Directory. - 2008. - 312 p.

10.Peppercorn J.M., Smith T.J., Helft P.R., et al. American society of clinical oncology statement: Toward individualized care for patients with advanced cancer // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 755-760.

11.Golombick T, Diamond TH, Manoharan A, et al: Monoclonal gammopathy of undetermined significance, smoldering multiple myeloma, and curcumin: A randomized, double-blind placebo-controlled cross-over 4g study and an open-label 8g extension study // Am.J. Hematol. - 2012. - Vol. 87. - P. 455-460.

12.Persoon S, Kersten M.J., Chin A, Paw M.J. et al: Design of the EX ercise Intervention after Stem cell Transplantation (EXIST) study: a randomized controlled trial to evaluate the effectiveness and cost-effectiveness of an individualized high intensity physical exercise program on fitness and fatigue in patients with multiple myeloma or (non-) Hodgkin's lymphoma treated with high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 10. - 671 p.

13.Courneya K.S., Sellar C.M., Stevinson C., et al: Randomized controlled trial of the effects of aerobic exercise on physical functioning and quality of life in lymphoma patients // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 4605-4612.

14.Popat R, Plesner T, Davies F, et al: A phase 2 study of SRT501 (resveratrol) with bortezomib for patients with relapsed and or refractory multiple myeloma // Br.J. Haematol. - 2013. - Vol. 160. - P. 714-717.

15.Rosenthal D.S., Dean-Clower E. Integrative medicine in hematology/oncology: benefits, ethical considerations, and controversies // Hematology Am.Soc. Hematol. Educ. Program. - 2005. - P. 491-497.

16.Tome-Carneiro J, Larrosa M, Gonzalez-Sarrias A, et al: Resveratrol and Clinical Trials: The Crossroad from In Vitro Studies to Human Evidence // Curr. Pharm. Des. - 2013. - Vol. 19. - P. 6064-6093.

Медицинские книги

@medknigi

Раздел IV. Миелопролиферативные заболевания. Глава 20. Миелодиспластические синдромы. С.В. Грицаев

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Миелодиспластический синдром (МДС) - клональное заболевание гемопоэтической стволовой клетки. В западной литературе часто используется термин «myelodysplastic syndromes», т.е.

миелодиспластические синдромы, подчеркивая тем самым вариабельность морфологических, гистологических, гематологических, молекулярно-генетических и клинических проявлений МДС. Несмотря на гетерогенность состава, всем вариантам МДС присущи общие признаки, которые позволяют выделять их из состава миелоидных неоплазий и объединять в самостоятельную группу. Этими признаками являются:

1)неэффективность гемопоэза, проявляющееся несоответствием между нормальной или повышенной клеточностью костного мозга (КМ) и одно-, двухили трехростковой цитопенией в ПК;

2)морфологические признаки дисплазии в клетках КМ и ПК;

3)риск трансформации в ОМЛ.

Критериями цитопении у больных МДС являются снижение уровня гемоглобина ниже 100 г/л, абсолютного числа нейтрофилов ниже 1,8×109/л и тромбоцитов ниже 100×109/л.

Отсутствие или наличие указаний на предшествующее воздействие генотоксических факторов, таких как цитостатическая и/или лучевая терапия, позволяет диагностировать МДС de novo или вторичный.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболеваемость МДС зависит от многих факторов, включая возраст, пол, расу и географический регион.

МДС de novo развивается без видимой внешней причины. Вместе с тем следует выделять факторы, предрасполагающие к развитию МДС. Это неблагоприятный семейный анамнез с указанием на заболевания системы крови, курение, злоупотребление алкоголем, вирусная инфекция, профессиональный контакт с бензолом, другими растворителями или химикатами, применяемыми в сельском хозяйстве (инсектициды, пестициды, гербициды, фертилизаторы), радиацией. У курильщиков риск возникновения МДС выше на 45%, а у злоупотребляющих алкоголем - на

Медицинские книги

@medknigi

31%. Высокая вероятность имеется у пациентов с такими врожденными заболеваниями, как анемия Фанкони, дискератоз, синдромы ШвахманнаДаймонда и Даймонда-Блекфена.

Вторичный МДС после терапии алкилирующими препаратами или лучевой терапии диагностируется через 5-10 лет и характеризуется несбалансированными хромосомными аберрациями с вовлечением 5 и/или 7 хромосомы, а также комплексным кариотипом. Риск имеет дозозависимый характер.

Вероятность развития вторичного МДС после лечения ингибиторами топоизомеразы меньше. Длительность латентного периода составляет в среднем 2 года. В этом случае наиболее типичными являются сбалансированные хромосомные аберрации с вовлечением 11 (q23).

МДС - преимущественно болезнь пожилого возраста. Медиана возраста больных при диагностике МДС составляет 71 год.

В США заболеваемость МДС составляет 3,3-3,8 человека на 100000 населения в год. Эти цифры сопоставимы с показателями при ОМЛ и позволяют относить МДС к категории наиболее распространенных гемобластозов. Ежегодно на территории США выявляется около 1000015000 пациентов МДС.

Наименьший уровень заболеваемости отмечается у больных моложе 40 лет - 0,14 на 100000 населения и достигает максимума в возрасте старше 80 лет - 36 на 100000 населения.

После 60 лет заболеваемость увеличивается более чем в 5 раз и составляет 86% общего числа заболевших МДС.

Мужчины болеют чаще, чем женщины: 4,4 против 2,5 на 100000 населения в год.

В США заболевание выявляется преимущественно среди белых и афроамериканцев: 3,3 и 2,4 на 100000 в год соответственно (Sekeres M.,

2010).

Заболеваемость в США соответствует показателям Англии/Уэльса и Швеции (3,6 на 100000), Германии (4,1 на 100000) и Франции (3,2 на

100000), но выше, чем в Японии (1,0 на 100000).

Вторичный МДС выявляется у 10% больных.

Медицинские книги

@medknigi

Принято считать, что заболеваемость МДС не увеличивается. Некоторое повышение показателей объясняется улучшением диагностики и своевременным внесением информации в регистры.

Тем не менее в ближайшее время ожидается тенденция к росту числа пациентов МДС. Причины: старение населения, увеличение длительности жизни пациентов с онкологическими заболеваниями в результате успешной химио- и/или лучевой терапии, совершенствование диагностических методик, выявление заболевших на ранних стадиях болезни, когда риск трансформации в ОМЛ минимальный, улучшение выживаемости при МДС из-за оптимизации лечебного пособия посредством применения новых лекарственных средств.

ПАТОГЕНЕЗ

Вариабельность морфологических, гистологических, гематологических и клинических проявлений свидетельствует о гетерогенности биологических механизмов, принимающих участие в возникновении и развитии МДС клона, а также о сложном взаимодействии молекулярногенетических и эпигенетических процессов с гемопоэтическим микроокружением. Нередко один из патобиологических процессов приобретает доминирующее положение, что создает условия для формирования определенного клинического фенотипа МДС, например гипопластический вариант или вариант с изолированной делецией del(5q).

Разбирая отличительные особенности МДС, необходимо обратить внимание на отдельные биологические феномены, присущие только данному виду миелоидных неоплазий.

Прежде всего это сочетание цитопении разной степени тяжести с клеточным КМ. В начале 90-х годов прошлого века было установлено, что для МДС типичным является не столько недостаточность КМ, сколько состояние избыточной пролиферации: большинство костномозговых клеток способны синтезировать ДНК и характеризуются коротким клеточным циклом. Причина данного феномена - избыточный интрамедуллярный апоптоз. В то же время механизм, из-за которого клональные клетки, дифференцирующиеся до конечных стадий и подвергающиеся усиленному апоптозу, приобретают черты фатального заболевания,

окончательно не расшифрован.

Медицинские книги

@medknigi

Наряду с этим в формировании клинико-гематологической картины у ряда пациентов с МДС принципиальная роль принадлежит не избыточному апоптозу, а иммуноопосредованным механизмам. Речь идет о гипопластическом варианте МДС, который чаще диагностируется у молодых больных, характеризуется более глубокой цитопенией, редкими случаями с бластозом и нарушениями кариотипа. Высокий уровень провоспалительных цитокинов, экспансия цитотоксических Т-лимфоцитов и эффективность ИСТ подтверждают приоритет иммунных механизмов, обусловливающих супрессию нормального кроветворения.

Другой парадоксальной находкой при МДС является сосуществование клеток с разной чувствительностью к апоптозу. При этом если клетки, чувствительные к апоптозу, погибают в КМ, то большинство резистентных к апоптозу клеток попадает в кровеносное русло. Возможная причина - паракринная природа проапоптотических сигналов, в реализации которых принимают участие стромальные клетки и провоспалительные цитокины. Вместе с тем сомнительным представляется выраженный апоптоз на уровне клетки-родоначальницы патологического клона. В этом случае клетки не доживали бы до формирования клиникогематологической картины МДС. Наряду с этим установлено, что интенсивность апоптоза костномозговых клеток выше при МДС низкого риска, чем с развернутыми стадиями болезни, когда резистентность к апоптозу становится клинически значимой проблемой.

Существуют 2 основных механизма апоптоза. Первый ассоциирован с митохондриями (внутренний механизм), второй сопряжен с рецепторами гибели клеток (внешний механизм).

Фактор некроза опухоли альфа, провоспалительный цитокин, связывается с клеточной мембраной посредством одного из 2 рецепторов: ФНО-R1 или ФНО-R2. Взаимодействие TNFα с ФНО-R1 сопровождается образованием сигнального комплекса, индуцирующего гибель клетки. В состав комплекса входят протеины: ассоциированный с доменом гибели ФНО-R (TNFR-associated with death domain, TRADD) и ассоциированный с доменом гибели FAS (FASassociated with death domain, FADD). Результатом является активация каспаз, регулирующих интенсивность апоптоза. Образование сигнального комплекса, индуцирующего гибель клетки, возможно и при взаимодействии лиганда CD95 (CD95L или FASL) с CD95 (или FAS). Независимо от инициирующей причины (TNFa или CD95L), итогом является усиление апоптоза клеток МДС.

Медицинские книги

@medknigi

Внутренний механизм активации апоптоза ассоциирован с дисфункцией про- и антиапоптотических генов семейства BCL2,следствием которой также является дизрегуляция активности каспаз. Кроме того, избыточная экспрессия BCL2 сопряжена с повышенной резистентностью клеток МДС к апоптозу и риском трансформации в ОМЛ.

Другой причиной гетерогенности МДС является вариабельность генетических повреждений, большин-

ство из которых выявляется на развернутых стадиях заболевания. Генетические аберрации принято разделять на мутации, ассоциированные с повреждением структуры (одиночные точечные мутации, делеции или амплификации) и сопряженные с нарушением экспрессии (мутации генов, принимающих участие в регуляции эпигенетических процессов). Несмотря на увеличение числа вновь обнаруживаемых мутаций, не установлено мутации (-й), типичных только для пациентов с МДС. Иначе говоря, мутации, выявляемые при МДС, также могут быть обнаружены при других миелоидных неоплазиях: ОМЛ, МПН или МДС/МПН. В то же время расширение профиля генетических повреждений позволяет выискивать мутации, экспрессия которых ассоциирована с прогнозом, и включать их в состав прогностических шкал.

В настоящее время описаны мутации в генах, принимающих непосредственное участие в регуляции хроматина: DNMT3A (DNA methyltransferase 3A), TET2 (tet methylcytosine dioxygenase

2), IDH1(isocitrate dehydrogenase 1) и IDH2, ASXL1 (additional sex-combslike 1),EZH2 (enhancer of zeste homologue 2). Эти мутации выявляются у 5-20%

больных. Их обнаружение нередко ассоциировано с риском прогрессии в ОМЛ и ухудшением выживаемости.

Из мутаций, обнаруживаемых в онкогенах и генахсупрессорах опухоли, следует указать прежде всего на мутации в таких транскрипционных факторах как RUNX1 и ETV6. Точечные мутации

генов ETV6 и RUNX1обнаруживается в 2-15% случаев МДС и являются факторами неблагоприятного прогноза. Мутации в гене ТР53 ассоциированы с увеличением нестабильности гена и

снижением интенсивности апоптоза. Этим объясняется частая находка мутации ТР53 у пациентов с развернутыми стадиями МДС, комплексным кариотипом и резистентностью к ХТ. Мутации в генах сигнального

пути RASобнаруживаются в 15% случаев и наиболее часто выявляются в

Медицинские книги

@medknigi

генеNRAS. Нередко при МДС, преимущественно рефрактерной анемии с кольцевыми сидеробластами (РАКС) с тромбоцитозом (до 50% больных), выявляется мутация нерецепторной тирозинкиназы JAK2

(JAK2V617F). Прогностическая ценность данной генетической находки неясна. Тем не менее прогноз у пациентов с тромбоцитозом хуже, чем в случае нормального уровня тромбоцитов.

Новой генетической находкой при МДС является обнаружение точечных мутаций в генах, принимающих участие в механизма сплайсинга РНК. В частности, мутации в генах SRSF2, SF3B1, U2AF1 иZRSR2 выявлены в 85% случаев МДС. В большинстве случаев мутации имеют характер гетерозиготных точечных мутаций и представлены единственной находкой, в редких случаях удается выявить мутации двух или более генов сплайсома. Заслуживает внимания факт обнаружения у большинства пациентов с РАКС или РЦМД+КС мутации SF3B1, а у больных ХММоЛ и развернутыми стадиями МДС - мутаций U2AF1 иSRSF2. Не исключено, что клинико-гематологический фенотип отдельных вариантов МДС опосредован мутациями генов сплайсинга РНК. Этому отчасти способствует нередкая кооперация разных генов. Так, например, описаны комбинации мутаций SF3B1 с DNMT3A иRUNX1, SRSF2 и ZRSR2 с TET2, U2AF1 с ASXL1. Тем самым мутации генов сплайсинга РНК могут быть сопряжены с прогнозом. Так, обнаружение

мутации SF3B1 свидетельствует о более высоких показателях выживаемости в рамках отдельного IPSS, но не WPSS, варианта. Напротив, мутация SRSF2 является фактором неблагоприятного прогноза с высокой вероятностью трансформации в ОМЛ.

ДИАГНОСТИКА

Как следует из названия, принципиальным признаком МДС являются диспластические изменения. Вместе с тем, дисплазия не является находкой, присущей только больным МДС. Изменения морфологии клеток КМ и ПК обнаруживаются при многих заболеваниях системы крови и болезнях, не связанных с патологией кроветворных клеток. Тем самым следует признать, что в большинстве случаев, особенно при отсутствии избытка бластных клеток и/или нормальном кариотипе, диагноз МДС устанавливается методом исключения других причин миелодисплазии (табл. 20.1).

Медицинские книги

@medknigi

В табл. 20.2 представлен минимальный перечень исследований, выполнение которых рекомендовано при подозрении на МДС.

Таблица 20.1. Заболевания, при которых возможны одно-, двух и/или трехростковые цитопении

Таблица 20.2. Минимальный перечень обследования больных с подозрением на МДС (модификация рекомендаций Национальной всеобщей онкологической сети, 2014)

Анамнез (контакт с генотоксичными веществами, предшествующая химио- и/или лучевая терапия)

Осмотр больного

Общий анализ крови с определением уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов

Анализ клеточных элементов в мазках ПК с дифференцированным подсчетом состава лейкоцитов

Аспират костного мозга с окраской на железо

Биопсия костного мозга

Стандартное кариотипирование

Концентрация ЭПО в сыворотке крови (до начала трансфузий эритроцитной массы)

Концентрация фолиевой кислоты в эритроцитах

Концентрация витамина В12 в сыворотке крови

Ферритин, железо и железосвязывающая способность сыворотки крови

Трансфузионный анамнез

Стимулирующий гормон щитовидной железы

Для выявления диспластических изменений необходимо провести дифференцированный подсчет и анализ не менее 500 ядерных клеток в миелограмме. Окраска препаратов КМ проводится по Паппенгейму. В случае расширения эритроидного ростка рекомендована дополнительная окраска на сидеробласты по Перлсу. Выявление диспластических

Медицинские книги

@medknigi

признаков в ≥10% клеток одного из ростков миелопоэза позволяет заподозрить клональный характер нарушений.

Дизэритроцитопоэз

Морфологическими признаками дизэритропоэза при просмотре мазков ПК являются анизоцитоз в сторону макроцитоза, пойкилоциты, овалоциты, фрагментированные эритроциты в виде слезных капель, таргетные (мишеневидные) базофильнопунктированные эритроциты, тельца Жоли, ядерные эритроциты нормобластического и/или мегалобластоидного характера.

К признакам дизэритропоэза в препаратах КМ относятся эритроидная гиперплазия, мегалобластоидные элементы, многоядерные формы, фрагментация ядра, межъядерные мостики, неправильные митотические фигуры, РАS положительные нормоциты, кольцевые сидеробласты. Важным элементом поиска признаков дизэритропоэза является обнаружение кольцевых сидеробластов. В норме агрегаты ферритина встречаются менее чем в 50% нормобластов и их количество не превышает 4 гранул в клетке. В тех случаях, когда гранулы ферритина занимают более трети ядра, принято использовать термин «кольцевые сидеробласты». Принципиальным является не только обнаружение кольцевых сидеробластов, но и их процентное содержание. Так, у пациентов с РАКС количество кольцевых сидеробластов составляет ≥15%.

Дизгранулоцитопоэз

Частой морфологической находкой в препаратах ПК является гипогрануляция, ассоциированная с отри-

цательной реакцией на пероксидазу. Одновременно могут обнаруживаться и гипергранулярные, и агранулярные нейтрофилы. Дефект грануляции может выявляться в миелоцитах и метамиелоцитах, которые напоминают моноциты. Принято выделять 4 степени грануляции нейтрофилов. Степень 0 - агранулярные нейтрофилы. Степень 1 - нейтрофилы с единичными гранулами. Степень 2 - нейтрофилы со слабо окрашенными гранулами или с гранулами, занимающими менее 2/3 цитоплазмы. Степень 3 - нейтрофилы с четко определяемыми гранулами, занимающими практически всю цитоплазму.

Другим характерным признаком является гипосегментация со сгущением хроматина по типу аномалии Пельгера. Это так называемая псевдопельгеровская аномалия или пельгероидность. К пельгероидным

Медицинские книги

@medknigi