6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfтяжелыми и редко имеют фатальный исход. Частота возникновения отсроченных ГТР составляет 1 на 1500-8000 трансфузий (Anstee D.J., 2014).
Клинические проявления. Течение отсроченных ГТР бывает бессимптомным и неожиданное снижение гемоглобина/гематокрита может быть единственным проявлением реакции. Также при отсроченных ГТР могут наблюдаться клинические проявления (McCullough J., 2005). Развитие анемии может сочетаться с лихорадкой (75%) с ознобом или без него, желтухой (67%) и олигурией (17%) (Mazza J.J., 2002). Гемоглобинурия наблюдается редко, так как большинство отсроченных ГТР обусловлено внесосудистым гемолизом (Alvandi F.,
2009).
Диагностика. При подозрении на отсроченную ГТР следует выполнить следующие исследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови (билирубин, ЛДГ, гаптоглобин), общий анализ мочи, прямой и непрямой антиглобулиновые тесты, иммуногематологическое исследование с целью определения детекция антител.
Применяемые мероприятия. Должна проводиться поддерживающая симптоматическая терапия в соответствии с активностью гемолитического процесса, тяжестью развившейся анемии и направленная на коррекцию ренальных функций.
Профилактика. Предтрансфузионное выявление антиэритроцитарных антител и трансфузия компонентов по индивидуальному подбору эритроцитарных антигенов. Вовлеченные антитела обычно включают Rhантитела, а также направленные против Kell, Kidd, Duffy и других эритроцитарных антигенов.
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Характеристика. Аллергические реакции достаточно распространены: умеренно выраженные реак-
ции развиваются при 1-3% трансфузий, серьезные реакции наблюдаются с частотой 1 на 150000 трансфузий. Они редко развиваются в анафилаксию и соответственно редко являются причиной летального исхода, а также необязательно возникают при последующих трансфузиях
(Alvandi F., 2009).
Клинические проявления. Эти реакции могут быть различной степени тяжести: от крапивницы до серьезной анафилактической реакции. Умеренно выраженные реакции сопровождаются локальной эритемой,
Медицинские книги
@medknigi
зудом, уртикарной сыпью, часто с локализацией в области венепункции. При более тяжелой реакции возможно развитие осиплости голоса, стридорозного дыхания, хрипов, диспноэ и цианоза, могут быть жалобы на затруднение дыхания, загрудинные боли. Генерализованная уртикарная реакция может быть начальным симптомом анафилаксии.
Диагностика. Специфических тестов не проводится.
Механизм. Патогенез связан с реакцией между белками донорской плазмы и соответствующими антителами реципиента (IgE), в результате происходит активация тучных клеток и высвобождение ими гистамина и других анафилотоксинов.
Применяемые мероприятия. При развитии умеренно выраженной аллергической реакции следует остановить трансфузию и ввести антигистаминный препарат, после улучшения состояния реципиента можно продолжить медленную трансфузию вовлеченного компонента. При тяжелой аллергической реакции продолжать трансфузию не рекомендуется.
Профилактика. Для профилактики аллергических реакций больным с отягощенным аллергологическим анамнезом необходимо применять отмытые компоненты (удаление плазменных белков) и проводить трансфузии с премедикацией антигистаминными препаратами (Davenport
R.D., 1992; Kennedy L., Case L., 2008).
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ
Характеристика. Анафилактические реакции развиваются преимущественно у пациентов с дефицитом IgA. Даже небольшой объем плазмы может спровоцировать развитие реакции у предрасположенных пациентов. Анафилактическая реакция может быстро привести к летальному исходу.
Клинические проявления. При развитии анафилактической реакции могут наблюдаться следующие симптомы: генерализованная уртикарная сыпь с зудом, отек гортани и лица, бронхоспазм, диспноэ, боли в грудной клетке и пояснице, гипотензия, рвота, диарея, потеря сознания.
Диагностика. Специальные диагностические тесты перед трансфузией не выполняются. У пациентов, перенесших анафилактическую реакцию, необходимо определить уровень IgA и присутствие антител против IgA.
Медицинские книги
@medknigi
Механизм возникновения. Сенситизированные пациенты с дефицитом IgA чувствительны к переливанию плазмы, содержащей IgA. Реакция может быть вызвана не только антителами к IgA, но и к гапоглобину, С4 или другим плазменным белкам (King K.E., 2011). Механизм основан на IgE-обусловленном ответе на переливаемые белки (Alvandi F., 2009). Применяемые мероприятия. Лечение необходимо начинать быстро, трансфузию необходимо остановить, сохранить венозный доступ, ввести эпинефрин, глюкокортикоиды; иногда применяют Н1и Н2-блокаторы, осуществляют мероприятия по поддержанию гемодинамики и дыхательной функции, в тяжелых случаях требуются вазопрессоры и интубация. (Klein H.G., 2014).
Профилактика. Пациенты, имеющие в анамнезе анафилактические реакции, должны получать отмытые компоненты крови или же компоненты, заготовленные от донора с дефицитом IgA (Mazza J.J., 2002). Трансфузии таким пациентам следует выполнять с дополнительным использованием глюкокортикоидов и антигистаминных средств.
ПОСТТРАНСФУЗИОННАЯ ПУРПУРА
Характеристика. Редкое осложнение, которое характеризуется развитием глубокой тромбоцитопении в промежутке от 5 дней до 2-3 нед после гемотрансфузии. Может быть вызвано переливанием любого компонента крови.
Клинические проявления. Наблюдается резкое снижение числа тромбоцитов в периферической крови реципиента. Возможно разрешение тромбоцитопении в отсутствие терапии через 2-3 нед, в некоторых случаях через 2 мес.
Диагностика. Определение специфических антитромбоцитарных антител (анти-HPA-1a, а также анти-HPA-1b, анти-HPA-3a, анти-HPA-3b и др.) у антиген-негативных пациентов (Murphy M.F., 2001).
Механизм. Сенситизация пациента происходит в результате предшествующей трансфузии или беременности. Наиболее часто реакция обусловлена выработкой антител к человеческому тромбоцитарному антигену HPA-1a. Механизм разрушения собственных тромбоцитов реципиента при переливании антигенпозитивных компонентов пока не уточнен.
Применяемые мероприятия. Обычно тромбоцитопения разрешается самостоятельно. Эффективно введение иммуноглобулина. В случае
Медицинские книги
@medknigi
тяжелого течения посттрансфузионной пурпуры, рефрактерной к высоким дозам иммуноглобулина, следует проводить плазмообмен
(Popovsky M.A., 2007).
Профилактика. Использование компонентов от доноров, негативных по вовлеченному в реакцию антигену, позволяет осуществить профилактику рецидива посттрансфузионной пурпуры.
Лейкоцит-ассоциированными иммунологическими осложнениями являются: фебрильные негемолитические трансфузионные реакции (ФНТР), TRALI, HLA-аллоиммунизация и формирование рефрактерности к трансфузиям тромбоцитов, реакция
«трансплантат против хозяина», ассоциированная с трансфузиями (РТПХАТ), отторжение трансплантата и иммуномодуляция, играющая роль в повышении чувствительности к инфекциям и рецидивировании опухолевых заболеваний (Ahrens N., 2009; Husebekk A., 2009; Popovsky
M.A., 2006). Также с лейкоцитами в компонентах крови связана передача внутриклеточных лимфотропных вирусов (цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр - ВЭБ,
Т-лимфотропного вируса человека типа 1 - HTLV-1) (McCullough J., 2005; Popovsky M., 2001).
ФЕБРИЛЬНЫЕ НЕГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ ТРАНСФУЗИОННЫЕ РЕАКЦИИ
Характеристика. Фебрильные негемолитические трансфузионные реакции (ФНТР) были впервые описаны около 50 лет назад и являются наиболее распространенными осложнениями трансфузий донорских компонентов крови (Heddle N.M., 2001). Частота развития ФНТР зависит от качества (метода заготовки), типа и сроков хранения компонентов крови, а также от клинических факторов со стороны реципиента. ФНТР чаще бывают ассоциированы с переливанием донорских тромбоцитарных концентратов, чем с эритроцит-содержащими средами и плазмой. ФНТР сопровождают приблизительно 0,5-2% трансфузий. Частота возникновения ФНТР выше у трансфузионно-зависимых пациентов
(Popovsky M.A., 2007).
Клинические проявления. ФНТР в ответ на трансфузию компонентов крови характеризуются повышением температуры на 1 °С или больше в отсутствие гемолиза или другой явной причины лихорадки. Признаки реакции развиваются к концу переливания или в течение первых часов после ее окончания и проявляются ознобом, сопровождающим
Медицинские книги
@medknigi
повышение температуры, иногда при этом пациенты жалуются на головную боль, тошноту, рвоту. Могут наблюдаться тахикардия, тахипноэ, повышение диастолического кровяного давления, возможно появление лейкоцитоза.
Диагностика. Следует проводить дифференциальную диагностику ФНТР с ГТР, для чего требуются те же обследования, что и при подозрении на гемолиз. Дополнительных специфических тестов для выявления антилейкоцитарных антител у реципиента и определения уровня цитокинов и других биологически активных веществ в компонентах, которые могут инициировать развитие ФНТР, рутинно не проводится.
Механизм. Было установлено, что основными факторами, определяющими риск возникновения ФНТР после трансфузий тромбоцитов и эритроцитсодержащих сред, являются продолжительность хранения и число контаминирующих компоненты крови аллогенных лейкоцитов.
Развитие ФНТР возможно за счет реализации нескольких механизмов.
1.Сначала эти реакции расценивались только как следствие взаимодействия антилейкоцитарных и антитромбоцитарных антител, присутствующих в плазме реципиента, и лейкоцитов или тромбоцитов донора, присутствующих в компонентах крови, при этом предполагалась активация комплемента с последующей стимуляцией продукции эндогенных пирогенов (ИЛ-1β, ИЛ-6, TNFα) моноцитами реципиента (Dzik
W.H., 1992).
2.При изучении патофизиологии ФНТР после трансфузий тромбоцитов было установлено, что существенная роль в развитии осложнений принадлежит также биологически активным веществам, которые накапливаются в пластиковом
контейнере в процессе хранения при температуре +22-24 °С. Контаминирующие гемотрансфузионные среды донорские лейкоциты продуцируют провоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, TNF, кроме этого, при контакте с пластиковой стенкой контейнера в клеточной суспензии происходит повышение концентрации С3а, С4а фрагментов комплемента за счет его активации по альтернативному пути (Hed J., 1984). Были обнаружены также β-тромбоглобулин, RANTES (Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted), тромбоцитарный фактор
4 и др.
Медицинские книги
@medknigi
Именно для донорских тромбоцитов определяющими факторами уровня аккумуляции биологически активных веществ являются способ заготовки, условия и сроки хранения и число аллогенных контаминирующих лейкоцитов в контейнере.
Применяемые мероприятия. Рекомендовано приостановить трансфузию и исключить гемолиз, т.е. дифференциальная диагностика проводится с ГТР, а также TRALI и реакциями, связанными с бактериальной контаминацией переливаемого компонента.
Реакции обычно хорошо отвечают на симптоматическую терапию антипиретиками (парацетамолом или нестероидными противовоспалительными средствами). Если состояние пациента позволяет, трансфузию рекомендовано выполнить в полном объеме.
Профилактика. Основной профилактикой может быть использование компонентов крови с уменьшенным содержанием лейкоцитов (лейкоредуцированных компонентов), поскольку большинство ФНТР связано с наличием антилейкоцитарных антител. Оптимально проводить лейкофильтрацию компонентов в процессе заготовки, перед хранением
(Roback J.D., 2011).
У трансфузионно-зависимых пациентов целесообразно использовать компоненты донорской крови, в том числе и тромбоцитарные концентраты, заготовленные путем афереза, это обеспечивает лейкоредукцию уже на этапе заготовки и, следовательно, профилактику накопления цитокинов в компоненте. Также для профилактики ФНТР у таких пациентов при трансфузиях концентратов тромбоцитов (плазмы) имеет смысл использовать компоненты, прошедшие процедуру инактивации патогенов методом фотохимической обработки (что приводит к ингибированию синтеза цитокинов в компоненте при хранении).
Пациентам, имеющих в анамнезе ФНТР, рекомендовано проводить трансфузии после премедикации антипиретиками.
Также положительный эффект в плане профилактики ФНТР может иметь редукция объема плазмы в компоненте.
ОСТРОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ЛЕГКИХ, ОБУСЛОВЛЕННОЕ ТРАНСФУЗИЕЙ
Характеристика. TRALI - осложнение гемотрансфузий, характеризующееся развитием некардиогенного отека легких с формированием легочных инфильтратов. Обычно не имеет прямо
Медицинские книги
@medknigi
пропорциональной зависимости от объема перелитой крови и развивается во время трансфузии или в течение 6 ч (наиболее часто через 2 ч) после. Может возникнуть
после переливания цельной крови, эритроцитов, СЗП, тромбоцитарных концентратов или даже криопреципитата. Частота возникновения соответствует 1 реакции на 5000 трансфузий, а смертность варьирует от 6
до 10% (Popovsky M.A., 2007).
Клинические проявления. Проявляется развитием острой дыхательной недостаточности, тахикардией, лихорадкой (повышение температуры на 1-2 °С), загрудинной болью, одышкой, цианозом, кашлем с выделением окрашенной кровью мокроты, признаками гипоксии (SpO2 <90%).
Диагностика. Это редкое осложнение трансфузии, природа которого может быть нераспознана врачами. Диагноз ставится на основании клинической картины и рентгенологических данных: в легких определяются расположенные билатерально диффузные инфильтраты. Нет признаков сердечной недостаточности. Размеры сердца не изменены. Центральное венозное давление и давление заклинивания легочных капилляров в норме или снижены. Нормализация рентгенологической картины наблюдается через 96 ч.
Механизм. В большинстве случаев реакция развивается в результате взаимодействия перемещенных в процессе трансфузии донорских антинейтрофильных и/или антител к HLA I и II классов с соответствующими антигенами реципиента, реакция происходит в сосудах легких, и как следствие - выделение биологически активных веществ и повышение проницаемости легочных капилляров с выходом жидкости в альвеолы. В 5% случаев антитела реципиента взаимодействуют с клетками донора, полученными при переливании. Однако в 10% случаев антитела не выявляются ни у донора, ни у реципиента. Вторым возможным механизмом развития TRALI предполагают реакцию между лейкоцитами (нейтрофилами) пациента в легких, ранее вовлеченными в патологический процесс, и биологически активными веществами (липидами, цитокинами), переливаемыми с компонентами. Реакция приводит к активации нейтрофилов и повреждению легочного эпителия (Silliman C.C., 1997).
Применяемые мероприятия. Проводится поддерживающая терапия. Развившееся осложнение может потребовать оксигенотерапии и, в
Медицинские книги
@medknigi
зависимости от тяжести состояния, инвазивной или неинвазивной вентиляции легких (SpO2 70-75%). При возникновении любых легочных проблем во время трансфузии переливание немедленно прекращают. Иногда в результате отека легких могут развиваться внутрисосудистая гиповолемия и гипотензия, требующие инфузионной терапии. Восстановление адекватной легочной деятельности обычно наступает в течение 48-96 ч (Alvandi F., 2009).
Профилактика. Выявление доноров с антителами и отстранение их от донорства. Следует иметь в виду, что риск развития TRALI значительно ниже при трансфузиях компонентов от мужчин-доноров, нежели от женщин с несколькими беременностями в анамнезе (повторнородящие женщины наиболее часто являются аллоиммунизированными к HLA и человеческим нейтрофильным антигенам) (Popovsky M.A. 2007).
В случаях когда реакция была вызвана анти-HLA антителами, для последующих трансфузий рекомендовано использование лейкоредуцированных компонентов.
АЛЛОИММУНИЗАЦИЯ И ФОРМИРОВАНИЕ ИММУННОЙ РЕФРАКТЕРНОСТИ К ТРАНСФУЗИЯМ ДОНОРСКИХ ТРОМБОЦИТОВ
Характеристика. Формирование рефрактерности к трансфузиям концентратов донорских тромбоцитов проявляется отсутствием клинического ответа и невозможностью достичь адекватных АПТ и СПТ как через 1 ч, так и через 24 ч после переливания донорских тромбоцитов у трансфузионно-зависимых пациентов (Hod E., 2008). Развитие этого осложнения создает трудности для контроля геморрагических проявлений и повторных ФНТР, а также повышает риск развития летальных осложнений у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией (Alvandi F., 2009). Развивается у 30-50% больных, получающих многократные трансфузии (Novotny V.M. J., 1999). Иммунная природа резистентности может быть обусловлена формированием HLAантител или, что встречается реже, специфическими антитромбоцитарными антителами у реципиента (King K.E., 2011). Клинические проявления. Рефрактерность можно заподозрить, если трансфузии тромбоцитов не влияют на интенсивность геморрагического синдрома и не происходит ожидаемых повышений АПТ и СПТ через 1 ч и 24 ч после трансфузии.
Медицинские книги
@medknigi
Диагностика. У пациентов, не отвечающих на трансфузии донорских тромбоцитов, следует определять антитела к HLA (лимфоцитотоксический тест) и выполнять тесты для выявления совместимости тромбоцитов, выявление антитромбоцитарных антител.
Механизм. Тромбоциты, которые на своей поверхности экспрессируют HLA-антигены I класса, обладают относительно низкой иммуногенностью (Claas F.H. J., 1981). Образование антител инициируется остаточными донорскими лейкоцитами, контаминирующими донорские тромбоциты и несущими HLAантигены II класса. Сейчас существуют убедительные доказательства того, что специализированные антиген-презентирующие клетки, такие как дендритные клетки и в меньшей мере моноциты, играют важную роль в развитии HLA-аллоиммунизации реципиентов (Deeg H.J., 1988). Донорские дендритные клетки взаимодействуют с Т-лимфоцитами реципиента и инициируют сложный процесс лимфоцитарной активации и продукции аллоантител (Deeg H.J., 1992).
В более редких случаях рефрактерность к трансфузиям тромбоцитов развивается по причине образования антител к другим (не HLA) антигенам тромбоцитов, несовместимости по системе AB0 или в результате выработки антитромбоцитарных антител, обусловленной приемом лекарственных средств (King K.E., 2011).
Также рефрактерность может возникать за счет вторичного иммунного ответа у пациентов, первично
иммунизированных во время беременности или предшествующих трансфузий (King K.E., 2011).
Применяемые мероприятия. Иммунизированным пациентам терапию тромбоцитарными концентратами следует проводить от HLAподобранного совместимого донора, но этот подход дорогостоящий, а адекватный клинический эффект не всегда удается получить (Hod E., 2008). Концентраты донорских тромбоцитов от HLA-подобранного донора должны обязательно подвергаться гамма-облучению в целях профилактики РТПХ, ассоциированной с трансфузиями. Таким образом, усилия клиницистов должны быть сфокусированы на первичной профилактике аллоиммунизации у трансфузионно-зависимых пациентов. Профилактика. Клинические исследования свидетельствуют о том, что первичная аллоиммунизация зависит от присутствия, по крайней мере, 5×106 донорских лейкоцитов в конкретном трансфузионном эпизоде (van
Медицинские книги
@medknigi
Marwijk Kooy M., 1991), поэтому профилактика заключается в лейкоредукции компонентов крови, предназначенных для трансфузии. Хорошие результаты достигаются лейкоредукцией компонентов крови в течение первых 48 ч после заготовки с помощью современных лейкофильтров, при этом риск аллоиммунизации в результате трансфузии уменьшается (Klein H.G., 2014). Тем не менее аллоиммунизация может быть индуцирована вторичным иммунным ответом у пациентов, сенсибилизированных в процессе предшествующих трансфузий или беременности (Sintnicolaas K., 1995), у этого контингента реакции и осложнения после переливания могут развиваться при меньшем содержании контаминирующих лейкоцитов в трансфузионной среде
<1×106.
С целью профилактики иммунизации реципиентов целесообразно использовать донорские тромбоциты, прошедшие процедуру инактивации патогенов методом фотохимической обработки (The trial to
Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group, 1997).
РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА», АССОЦИИРОВАННАЯ С ТРАНСФУЗИЯМИ
Характеристика. При трансфузии компонентов донорской крови, содержащих некоторое количество аллогенных лейкоцитов, существует вероятность развития такого угрожающего жизни осложнения, как реакция «трансплантат против хозяина», ассоциированная с трансфузиями (РТПХ-АТ) (Marschner S., 2010; Fast L.D., 2006; Dwyre D.M.,
2008).
Осложнение может развиться как у иммунокомпрометированных пациентов (Anderson К.С., 1990), так и у гетерозиготных реципиентов с нормальным иммунитетом, получивших клеточные гемокомпоненты от гомозиготных по HLA-гаплотипу доноров (Benson К., 1994; Takeo J., 1989). РТПХ описана после переливания цельной крови, эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов и свежей плазмы (Shivdasoaric R.A., 1998). Точная статистика заболеваемости РТПХ-АТ неизвестна, поскольку диагностика достаточно сложна и зависит от уровня клинической насторожен-
ности врачей. Так, по обобщенным данным, опубликованным в 1990 г. American Association of Blood Banks, были документированы 12 случаев РТПХАТ из 13,8×106 перелитых необлученных компонентов (Anderson К.С.,
Медицинские книги
@medknigi