6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdf5.Gahrton G. Progress in allogeneic transplantation for multiple myeloma // Eur. J. Haematol. - 2010. - Vol. 85. - P. 279-289.
6.Garsia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2012 update on diagnosis, risk-sratification, and management // Am. J. Hematol. - 2012. - Vol. 87. - P. 692-701.
7.Hackanson B., Waller C. F. Long-term follow-up of patients with chronic myeloid leukemia having received autologous stem cell transplantation. Ann Hematol. - 2011. - Vol. 90. - P. 395-399.
8.Harousseau J.-L., Moreau P. Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for multiple myeloma // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 2645-2654.
9.Karoopongse E., Deeg H. J. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelodysplastic syndrome: the past decade // Expert. ReV. Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 8. - P. 373-381.
10.Kolb H. J., Mittermtiller J., Clemm C.H. et al. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients // Blood. - 1990. - Vol. 76. - P. 2462-2465.
11.Korbling M., Freireich E. J. Twenty-five years of peripheral blood bone marrow transplantation // Blood. - 2011. - Vol. 117. - P. 6411-6416.
12.Kuruvilla J., Nagy T., Pintilie M. et al. Similar response rates and superior early progression-free survival with gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin salvage therapy compared with carmustine, etopozide, cytarabine, and melphalan salvage therapy prior to autologous stem cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin lymphoma // Cancer. - 2006. - Vol. 106. - P. 353-360.
13.Ljungman P. et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009 // Bone. Marrow. Transplant. - 2010. - Vol. 45. - P. 219234.
14.Maertens J., MarchettI O., Herbrecht R. et al. Third European Conference on Infections in Leukemia. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: Summary of ECIL 3-2009 update // Bone. Marrow. Transplant. - 2011. - Vol. 46. - P. 709-718.
Медицинские книги
@medknigi
15.Moreau P., Giralt S. A. Optimizing therapy for transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma // Leuk. Res. - 2012. - Vol. 36. - Suppl
1.- P. 13-18.
16.Phillips G. L. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) for high-risk acute myeloid leukemia (AML)/myelodysplastic syndrome (MDS): how can we improve outcomes in the near future? // Leuk. Res. - 2012. - Vol.
36.- P. 1490-1495.
17.Salit R.B., Bishop M.R. Redused intensity allogeneic stem cell transplantation for multiple myeloma: a concise review // Clin. Limphoma Myeloma Leuk. - 2011. - Vol. 11. - P. 247-252.
18.Schmitz N., Wu H.-S., Glass B. Allogeneic transplantation in T-cell lymphomas // Sem. Hematol. - 2014. - Vol. 51. - P. 67-72.
19.Thomas E.D., Blume K.G. Historical markers in the development of allogeneic hematopoietic cell transplantation // Biol. Bloodand. Marrow. Transplat. - 1999. - Vol. 5. - P. 341-346.
20.Tomblyn M., Chiller T., Einselle H. et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients. A global perspective // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2009. - Vol. 15. - P. 11431238.
Глава 15. Адоптивная онкоиммунотерапия: новые перспективы и альтернативы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В.П. Поп, О.А. Рукавицын
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является процедурой, направленной на восстановление функции костного мозга пациента, имеющего, как правило, заболевание системы крови или иммунной системы, посредством замены гемопоэтической системы мультипотентными гемопоэтическими стволовыми клетками (ГСК), полученными из костного мозга, периферической или пуповинной крови.
Впервые понятие о стволовой клетке (от нем. Stammzelle - «клеткародоначальник, коренная, стволовая, племенная или порождающая клетка») как едином предшественнике всех форменных элементов крови
Медицинские книги
@medknigi
стал активно использовать в 1909 г. выдающийся российский гистолог А.А. Максимов, который считается одним из главных создателей унитарной теории кроветворения. По данным J. Abkowitz и соавт. (2002), количество ГСК у человека составляет от 11200 до 22400, из них одновременно готовыми для восполнения клеток крови являются около
1000.
Основными осложнениями аллогенной ТГСК (аллоТГСК) являются реакция (болезнь) «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и отторжение (неприживление) трансплантата, а также инфекционные осложнения. Увеличение степени HLA-совместимости между донором и реципиентом считается одним из наиболее важных путей для уменьшения риска посттрансплантационных осложнений, в частности, РТПХ. Для уменьшения РТПХ определенное значение имеет также и совместимость по некоторым минорным, а также вновь открываемым антигенам.
АллоТГСК, помимо процедуры, призванной восстановить гемопоэз после его химиолучевой эрадикации, является в общем виде неселективным вариантом адоптивной иммунотерапии (от англ. adoptive - «приемный»), которая связана с переносом сопутствующих иммуноактивных Т-клеток, находящихся в трансплантате. Поскольку иммунный ответ после аллоТГСК направлен не только против опухолевых клеток, такой вид терапии имеет много побочных эффектов, что не подходит для пожилых и пациентов с высокой коморбидностью. Кроме того, препараты, направленные на профилактику РТПХ, могут ухудшать реакцию «трансплантат против лейкоза» (ТПЛ). Основным ограничением аллоТГСК остаются высокая смертность и значительная частота осложнений. Смертность в течение 100 дней после аллоТГСК составляет от 7% после аллоТГСК от HLAсовместимого родственного донора при острых лейкозах в ремиссии до 27% у больных рефрактерным острым лейкозом после трансплантации от неродственного донора. Главными причинами смертности являются РТПХ (17% - при ТГСК от HLA-совместимого родственного донора и 19% - от HLA-совместимого неродственного донора) и инфекции (12% - при ТГСК от HLA-совместимого родственного донора и 17% - от HLA-совместимого неродственного донора).
Аутологичная ТГСК (аутоТГСК) используется для заместительного восстановления костномозгового кроветворения собственными стволовыми клетками пациента после высокодозной химиотерапии при ряде химиочувствительных онкогематологических и некоторых солидных опухолях, а также части системных заболеваний с нарушением
Медицинские книги
@medknigi
функционирования иммунной системы. Таким образом, в отличие от аллоТГСК, призванной заместить иммунную систему реципиента донорской, во время аутоТГСК не выполняется собственно трансплантация в смысле пересадки.
Согласно наблюдениям Европейской группы по трансплантации костного мозга (EBMT), в 2014 г. выполнено 40829 ТГСК у 36469 пациентов, включая 16946 (42%) аллогенных и 23883 (58%) аутологичных трансплантаций в 656 центрах из 47 стран. При этом количество трансплантаций (как ауто-, так и аллоТГСК) продолжает ежегодно увеличиваться, несмотря на некоторое замедление аутоТГСК в начале 2000-х гг. после внедрения в клиническую практику иматиниба для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), а также выявления в середине 2000-х гг. негативного влияния аутоТГСК на результаты лечения рака молочной железы. В США, по данным исследовательского центра по трансплантации костного мозга (CIBMTR), в 2014 г. выполнено 19 862 трансплантации (11392 аутоТГСК и 8470 аллоТГСК). За период с 2006 по 2014 г. в мире (1516 центров из 75 стран) выполнен почти 1 млн трансплантаций: 553350 (58%) аутоТГСК и 400301 (42%) - аллоТГСК.
За последние годы в области ТГСК произошли значительные изменения. Они связаны с улучшением возможности поиска донора в связи с существенным увеличением ресурсов стволовых клеток от гаплоидентичных доноров и использованием пуповинной крови, совершенствованием стратегий кондиционирования, что позволило расширить показания к трансплантации, в том числе и для пожилых или пациентов с коморбидностью, а также уточнением места ТГСК в арсенале новых эффективных таргетных препаратов. Так, применение современных препаратов (леналидомида, карфилзомиба, помалидомида, даратумумаба и др.) для лечения множественной миеломы (ММ) во многих случаях может предполагать отсрочку выполнения аутоТГСК до прогрессирования заболевания.
ТЕНДЕНЦИИ В РЕЖИМАХ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ ПРИ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Основная роль химиотерапии или комбинации химио- и лучевой терапии, используемых как режим кондиционирования для подготовки пациента к трансплантации, заключается в эрадикации остаточной опухоли и иммуносупрессии для предотвращения отторжения
Медицинские книги
@medknigi
трансплантата. В некоторых случаях кондиционирование может профилактировать развитие РТПХ, являющейся серьезной проблемой, особенно у пациентов старшего возраста и пожилых. Одним из подходов для профилактики РТПХ стало удаление ex vivo из трансплантата Т- лимфоцитов (Т-клеточная деплеция). В то же время отсутствие острой и особенно умеренно выраженной хронической РТПХ
часто сопряжено с повышенным риском рецидива. Идеальный режим кондиционирования должен иметь низкую токсичность и смертность, связанную с трансплантацией (ССТ), низкую частоту РТПХ, высокую степень эрадикации опухоли, предотвращение рецидива и способствовать хорошей иммунной реконституции после ТГСК. Традиционно для кондиционирования назначали супралетальные дозы с тотальным облучением тела и химиопрепараты с неперекрещивающейся токсичностью. Чем более интенсивный стандартный режим кондиционирования, тем больше будет противоопухолевый эффект, в то время менее интенсивный режим способствует уменьшению ССТ. Более миелоаблятивный режим чаще выбирают при более агрессивных гемобластозах, а режимы с РИК и немиелоаблятивные могут быть предпочтительнее при индолентных заболеваниях. При изучении тенденций в клинических исследованиях аллоТГСК наиболее изучаемым аспектом всех исследований закономерно оказались режимы кондиционирования.
Поскольку большинство злокачественных заболеваний системы крови развиваются в старшем и пожилом возрасте, когда у больного могут быть значимые сопутствующие заболевания, миелоаблятивное кондиционирование с неприемлемой токсичностью может исключать применение аллоТГСК у этой категории пациентов. Основания для более активного внедрения в практику методов с постепенным уменьшением интенсивности режимов кондиционирования появились после понимания, что донорский трансплантат оказывает иммунотерапевтический эффект против лейкоза, а трансплантация от сингенного донора (полностью генетически и иммунологически идентичного реципиенту однояйцового близнеца) менее эффективна для предотвращения рецидива заболевания, чем трансплантация от сиблинга (или сибса - родных брата или сестры - потомков одних родителей, но не близнецов), что используется в подходах адоптивной терапии - от инфузии донорских лимфоцитов (ИДЛ) до назначения Т-лимфоцитов с измененным химерным антигенным рецептором (ХАР Т-клеточной
Медицинские книги
@medknigi
терапии). В результате исследований было показано, что именно эффект ТПЛ (то есть иммунологические реакции донорских клеток против опухолевых клеток) является ответственным за эффективность ТГСК. Появление новых эффективных режимов с редуцированной токсичностью становится все более частым за последнее время. Применение режимов с редуцированной интенсивностью кондиционирования (РИК) и немиелоаблятивных режимов кондиционирования при аллоТГСК позволяет не только уменьшить токсичность и ССТ, но и расширить показания к аллоТГСК пациентам с коморбидностью или старшего возраста. Возможности для РИК или немиелоаблятивного кондиционирования улучшаются как с совершенствованием выбора перитрансплантационного вмешательства, так и новых методов поддерживающей терапии после аллоТГСК.
Исследования, проводимые с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью, показали хорошую клиническую эффективность, что свидетельствует о наличии иммунного эффекта (ТПЛ) вне
зависимости от степени миелоабляции, одновременно уменьшая осложнения химиолучевой терапии. В перспективе возможно более таргетное кондиционирование для уменьшения токсичности традиционного кондиционирования при аллоТГСК. Изучается возможность применения радиоиммунокондиционирования с применением антиCD20- (131I-тозитумомаба и 90Y-ибритумомаба) и антиCD45-радиоконъюгатов [на основе йода (131I), иттрия (90Y), висмута (213Bi) и астата (211At)] для таргетной циторедукции опухолевых клеток перед аллоТГСК. А. Chhabra и соавт. (2016) описали новую стратегию (пока только в эксперименте на мышах), при которой проводится иммунотерапевтическая предтрансплантационная элиминация (>99%) ГСК костного мозга хозяина посредством антител к с-KIT, а также к CD47 (для увеличения захвата ГСК фагоцитами), что позволяет значительно улучшить приживление донорских ГСК.
АДОПТИВНАЯ ТЕРАПИЯ: ДОПОЛНЕНИЕ И АЛЬТЕРНАТИВА ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Несмотря на значительные успехи ТГСК, проблема рефрактерности и рецидивирующего течения гемобластозов все еще актуальна и остается вызовом для клиницистов и исследователей, а также имеет огромное значение вследствие значительной смертности и высоких экономических
Медицинские книги
@medknigi
затрат на лечение. Сложности в дальнейшем улучшении результатов лечения свидетельствует не только о недостатках известных лечебных подходов или агрессивности заболевания, но и об ограничениях противоопухолевой иммунной защиты с появлением иммунорезистентных субклонов. Очевидно, что необходимо разрабатывать дополнительные методы для прямой или иммуноопосредованной элиминации опухолевой клетки, то есть в качестве противоопухолевой борьбы следует использовать методы не только иммуносупрессии или даже иммунодеструкции (радикальную хирургическую операцию, высокодозную химиотерапию), что приводит к значительному ухудшению возможного противоопухолевого ответа, но и иммуноактивации (цитокинами или генетической модификацией эффекторных клеток) для получения синергичного взаимодействия между цитотоксическим лечением и противоопухолевым иммунным ответом на основе специфической стимуляции иммунных клеток, вовлеченных в распознавание и деструкцию опухолевых клеток.
Современная противоопухолевая клеточная иммунотерапия - это новый подход для лечения злокачественных неоплазий, представляющий собой технологию, которая может обеспечить эффективный способ активации естественных возможностей иммунной системы для блокирования/ограничения опухолевого процесса. Такой перспективный вид лечения еще не стал стандартом, но активно изучается в клинических исследованиях.
Исторические аспекты иммунотерапии
Несмотря на относительную новизну подхода, попытки воздействия на иммунную систему с противоопухолевой целью, в частности, направленные на обострение инфекционного процесса в надежде вызвать супрессию опухолевого роста, предпринимались давно. Факты, что дифтерия, гонорея, сифилис, гепатит, грипп, малярия, корь, оспа, туберкулез (а также другие пиогенные и непиогенные инфекции) могут индуцировать спонтанную регрессию злокачественной опухоли у некоторых пациентов, в исторической перспективе известны сотни, если не тысячи лет. В папирусе Эберса (около 1550 г. до н.э.), приписываемом великому египетскому врачу, архитектору и ученому Имхотепу (около 2600 г. до н.э.), в качестве противоопухолевой терапии рекомендовалось надрезание опухоли с наложением компресса, что приводило к инфицированию с последующей лихорадкой и регрессией опухоли.
Медицинские книги
@medknigi
Однако документированные попытки применять иммунотерапевтические подходы в онкологии описаны только с конца XIX в., когда нью-йоркский хирург У. Коли (Coley W., Memorial Cancer Center), заметив случаи регресса злокачественных опухолей на фоне инфекционного процесса (эризипелоида), в 1891 г. применил для лечения неоперабельных сарком инъекцию стрептококков (Streptococcus pyogenes), впоследствии в сочетании с Serratia marcescens, - так называемых токсинов Коли. Из более чем 1000 пролеченных пациентов (преимущественно с остеосаркомами и саркомами мягких тканей, а также лимфомами, раком груди, яичников и др.) у 500 достигнута почти полная регрессия опухоли. К середине ХХ в. в связи с развитием асептики, лучевой терапии, а впоследствии и химиотерапии, хирургической техники в стерильных условиях, и борьбы с инфекциями, а также с учетом того что стимулированная иммунотерапия живыми бактериями представляла угрозу для жизни лечение токсинами Коли не получило дальнейшего широкого распространения.
Усиление противоопухолевого иммунного ответа
Под современной иммунотерапией подразумевают возможность, в первую очередь, активного усиления клеточного ответа за счет преимущественно Т-лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов с направленной опухолеспецифичностью, включая цитотоксические Т- лимфоциты и модифицированные Т-клетки с ХАР различной специфичности. Применение искусственно активированных иммунокомпетентных клеток в терапевтических целях относится к адоптивной иммунотерапии. В более узком смысле под адоптивной иммунотерапией подразумевается адоптивный перенос донорских лимфоцитов реципиенту после аллоТГСК, а в последнее время - и перенос аутологичных лимфоцитов, предварительно «обученных» против опухолевых/инфекционных антигенов. Основным показанием к использованию адоптивной иммунотерапии в онкогематологии пока еще являются рецидив после аллоТГСК или остаточная (резидуальная) болезнь у больных острыми и хроническими лейкозами, неходжкинскими лимфомами (НХЛ), ММ. Целями адоптивной иммунотерапии являются индукция эффекта ТПЛ (донорские Т-лимфоциты должны уничтожить резидуальные лейкозные клетки) и предотвращение основной опасности такой терапии - развитие полномасштабной РТПХ, учитывая, что выраженность РТПХ находится
Медицинские книги
@medknigi
в прямой зависимости от количества инфузированных CD3+-лимфоцитов. Кроме донорских лимфоцитов, противолейкозный эффект (ТПЛ) дают и донорские NK-клетки.
Инфузия донорских лимфоцитов
Инфузия донорских лимфоцитов (ИДЛ) стала рутинной процедурой после аллоТГСК. В практической деятельности она активно применяется после аллоТГСК при начинающихся признаках рецидива заболевания (утрате донорского химеризма), для лечения неполного приживления трансплантата или в некоторых случаях для профилактики рецидива. Для уменьшения токсичности ИДЛ проводят в постепенно возрастающих дозах. При остром лейкозе, рецидивировавшем после аллоТГСК, двухлетняя общая выживаемость (ОВ) составляет всего 14-16%, а лучшим подходом остается достижение второй ремиссии с последующей консолидацией ИДЛ или второй аллоТГСК. ИДЛ оказалась наиболее эффективной при ХМЛ. Многочисленные исследования показали, что ИДЛ после цитогенетического или гематологического рецидива ХМЛ (после аллогенной трансплантации) вызывает более чем в 70% случаев стойкую полную цитогенетическую ремиссию. При других гемобластозах эффективность ИДЛ значительно ниже: так, при ММ общий ответ (ОО) достигает 45%, а полный ответ (ПО) - 25%. При этом стойкий ПО отмечен только у половины пациентов с ММ, достигших ПО. ИДЛ при миелодиспластических синдромах (МДС) позволяет достичь ремиссии у 33-40%, при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) ПО отмечен только у 1529%, а у больных острым лимфоидным лейкозом (ОЛЛ) - у 5-18% пациентов. Однако большинство ответов не были стойкими (с медианой ОВ 11 нед после ИДЛ) и сопровождались высокой смертностью, связанной с лечением. Изучается также риск-адаптированный подход для определения необходимости более раннего (профилактического) назначения ИДЛ после аллоТГСК для предотвращения рецидива и улучшения клинического исхода. В исследовании эффективности ИДЛ с профилактической или лечебной целью у 119 пациентов с ОМЛ или МДС после РИК аллоТГСК с Т-клеточной деплецией (Krishnamurthy P. et al., 2013) пятилетняя ОВ была 40% у получивших ИДЛ при рецидиве, в отличие от ОВ, составившей 80% у больных, которым ИДЛ назначали для профилактики рецидива. В немецком ретроспективном исследовании (Jedlickova Z. et al., 2016) по изучению долгосрочных результатов адъювантной трансфузии донорских лимфоцитов (аТДЛ) пациентам с ОМЛ и МДС высокого риска (n=75, медиана возраста - 52,3 года) с ПО и
Медицинские книги
@medknigi
без РТПХ через как минимум 120 дней после аллоТГСК с РИК по протоколу FLAMSA (флударабин, цитарабин и амсакрин) показано, что в этой группе семилетняя ОВ составила 67%, а в контрольной - 31% (р <0,001). При этом рецидив развился у 22% больных, несмотря на аТДЛ, хотя в контрольной группе рецидивировали 53%. Исследования
эффективности ИДЛ при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) и НХЛ низкой степени злокачественности ограничены (небольшое количество аллоТГСК при этих заболеваниях), однако РТПХ у таких пациентов также отмечалась. У пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ) после аллоТГСК ИДЛ в целях профилактики
рецидива может приводить к общему ответу в 40% случаев. Для увеличения активности такой терапии при различных онкогематологических заболеваниях предварительно проводят химиоиммунотерапию с лимфодеплецией (алемтузумабом, антитимоцитарным глобулином, метрономную терапию циклофосфамидом) с добавлением гипометилирующих агентов (5- азацитидина), бортезомиба, леналидомида, блокатора программируемой смерти PD-1 и его лиганда (PD-L1) и др.
ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ Т-ЛИМФОЦИТЫ И МОДИФИКАЦИЯ АФФИННОСТИ Т-КЛЕТОЧНОГО РЕЦЕПТОРА (ТКР)
Терапия цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) может быть использована как против широкого спектра опухоль-ассоциированных антигенов (в частности, при острых лейкозах), так и вирусных антигенов, ассоциированных с развитием лимфом, а также микроокружения. Среди ЦТЛ как CD4-, так и CD8-Tлимфоциты повышенной цитотоксичностью обладают преимущественно их наивные предшественники с иммунофенотипом CD27, но не CD57 (фенотип клеток памяти). Для индукции таких ЦТЛ в культуру клеток вводят IL-7, IL-15 и IL-2. «Обучение» культуры ЦТЛ происходит преимущественно с помощью дендритных клеток реципиента, представляющих Т-клеткам требуемый антиген. Кроме того, используются различные техники для удаления аутореактивных клонов и супрессорных клеток опухолевого микроокружения.
Способность неселективных донорских лимфоцитов усиливать ТПЛ, а также эффективность ИДЛ в предотвращении и лечении ассоциированных с Эпштейна-Барр вирус-ассоциированного посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ЭБВ-
Медицинские книги
@medknigi