6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

ный подход привел к увеличению количества полных ответов, увеличению бессобытийной и общей выживаемости и, возможно, улучшению качества жизни по сравнению с обычной химиотерапией. Двойная (тандемная) ауто-ТГСК может улучшить результаты у пациентов, не достигших очень хорошей ремиссии после первой трансплантации. По сравнению с одиночными ауто-ТГСК тандемные аутотрансплантации приводят к большему уровню полных ремиссий, а также в некоторых исследованиях показано их преимущество в безрецидивной выживаемости. При этом общая выживаемость отличается. Вероятно, повторная плановая ауто-ТГСК более целесообразна для пациентов, не достигших полноценной ремиссии после первой. На сегодня аутотрансплантацию рассматривают как хорошо переносимую рутинную процедуру для пациентов с рецидивом заболевания, развившимся через 2 года и более после первичной высокодозной терапии с ауто-ТГСК.

Перед высокодозной терапией мелфаланом пациентам проводится стандартное индукционное лечение с целью уменьшения общей опухолевой массы, добиваясь максимального ответа до трансплантации, что значительно улучшает ее результаты. Оптимальной индукционной терапией являются бортезомиб-содержащие 3-компонентные программы (дексаметазон, антрациклины, или циклофосфамид, или леналидомид). Посттрансплантационная поддерживающая терапия (бортезомиб, леналидомид) улучшает безрецидивную и общую выживаемость. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток - терапия, потенциально способная излечить от множественной миеломы. Она выполнима у 5-10% пациентов. Как правило, эти пациенты моложе 55 лет, они имеют агрессивное течение миеломы. Тем не менее результаты аллоТГСК ухудшает высокая, связанная с трансплантацией смертность и острая или хроническая РТПХ. Токсичность кондиционирования уменьшена в редуцированных и немиелоаблятивных режимах, однако частота острой и хронической РТПХ при этих режимах остается высокой, так же как посттрансплантационная прогрессия. Алло-ТГСК сопряжена с высоким уровнем посттрансплантационной летальности и поэтому не рассматривается как стандарт терапии множественной миеломы. Однако режимы кондиционирования редуцированной интенсивности (RIC), включающие мелфалан и/или флударабин, показывают возможность стабильного приживления аллогенного трансплантата и имеют достаточно выраженный эффект «трансплантат против миеломы», обладая при этом меньшей токсичностью, чем стандартные

Медицинские книги

@medknigi

миелоаблятивные аллогенные режимы кондиционирования. В то же время более низкая посттрансплантационная летальность в таких режимах сочетается с повышенным риском развития рецидива. Последние исследования демонстрируют долговременное улучшение выживаемости у пациентов ММ, получивших ауто-ТГСК и последующую за ней алло-ТГСК с RIC - или немиелоаблятивными режимами кондиционирования по сравнению с терапией, включающей только аутоТПСК. У молодых пациентов, имеющих HLA-идентичного родственного (сиблинг) донора, алло-ТГСК в немиелоаблятив-

ном режиме со временем может включаться в терапию первой линии, особенно у пациентов с неблагоприятными цитогенетическими характеристиками.

Показания к трансплантации ГСК при ММ следующие.

1.Ауто-ТГСК: для большинства пациентов с ММ моложе 70 лет, которым проведена индукционная терапия и выполнен сбор достаточного количества ПГСК. Предпочтительный терапевтический алгоритм - индукционная терапия с последующим выполнением ауто-ТГСК и планированием второй ауто-ТГСК, если пациент не достиг полной или очень хорошей частичной ремиссии после первой трансплантации, в дальнейшем поддерживающая терапия.

2.Алло-ТГСК: для некоторых пациентов ММ с неблагоприятными хромосомными изменениями и агрессивным течением заболевания при наличии HLA-идентичного родственного донора в возрасте моложе 65 лет и в удовлетворительном соматическом статусе. Предпочтительный терапевтический алгоритм - индукционная терапия, ауто-ТГСК с последующей HLA-идентичной родственной алло-ТГСК с режимами кондиционирования сниженной интенсивности.

Противопоказания к ауто-ТГСК следующие.

1.Общие противопоказания к ауто-ТГСК (конкурирующие опухоли, сердечно-легочная недостаточность, серьезные нарушения функции печени, тяжелые инфекции).

2.Почечная недостаточность не является противопоказанием, но служит фактором риска при ауто-ТГСК.

Режимы кондиционирования. Мелфалан 200 мг/м2 (MEL 200) является лучшим режимом кондиционирования по сравнению с MEL 100 и

MEL/TBI.

Медицинские книги

@medknigi

Особенности предтрансплантационного обследования:

1)общие предтрансплантационные процедуры;

2)с целью определения очагов остеодеструкций и мягкотканных компонентов (экстрамедуллярных очагов) - рентгенография костей скелета, МРТ позвоночника и других крупных костей по показаниям, ПЭТ по показаниям;

3)аспирационная биопсия костного мозга и трепанобиопсия

(морфологическое, гистологическое исследование костного мозга; иммунофенотипирование аспирата костного мозга с целью определения минимальной остаточной болезни);

4)количественное определение сывороточных иммуноглобулинов и иммуноэлектрофорез/иммунофиксация, сывороточный β2микроглобулин;

5)количественное определение белка Бенс-Джонса в моче и сыворотке крови;

6)если есть клинические показания, исследование на амилоидоз (плохой прогностический фактор риска);

7)определение свободных легких цепей в моче и сыворотке (важно для определения полноты ремиссии).

Особенности посттрансплантационного мониторирования следующие.

• Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов методом иммуноэлектрофереза/иммунофиксации, сывороточного

β2-микроглобулина на 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36 и 48-й месяцы после трансплантации.

•Количественное определение белка Бенс-Джонса и свободных легких цепей (в моче и сыворотке крови) в те же сроки.

•Аспирационная биопсия костного мозга с иммунофенотипическим исследованием аспирата для мониторирования минимальной остаточной болезни через 3, 6, 12 и 24 мес после ТГСК или при повышении парапротеина либо развитии необъяснимой цитопении.

•Рентгенологическое исследование скелета/МРТ (если имелась патология до Тх или по клиническим показаниям) через 6, 12, 24 и 36 мес.

ПЕРВИЧНЫЙ AL-АМИЛОИДОЗ

Медицинские книги

@medknigi

Терапевтический подход к лечению первичного амилоидоза часто аналогичен протоколам лечения множественной миеломы. В настоящее время целью лечения является подавление клона плазматических клеток, что приводит к снижению и уничтожению секреции амилоидогенных иммуноглобулинов. Стандартом лечения является высокодозный мелфалан и ауто-ТГСК. Доказано, что такая тактика способствует устойчивому гематологическому ответу и увеличению общей продолжительности жизни. Ввиду обычно имеющихся у таких пациентов органных повреждений проведение ауто-ТГСК имеет риск тяжелых осложнений. Токсичность процедуры, возможно, может быть снижена тщательной селекцией пациентов. Некоторым пациентам, у которых после первой ауто-ТГСК развилась прогрессия заболевания, может быть выполнена, при хорошем соматическом статусе, повторная ауто-ТГСК. Аллогенные трансплантации при первичном амилоидозе пока редки, выполняются в основном молодым пациентам и сопряжены с высокой посттрансплантационной летальностью (около

40%).

НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Ауто-ТГСК до сих пор является обоснованной стандартной терапией для пациентов с химиочувствительным рецидивом заболевания, что было продемонстрировано только в одном проспективном рандомизированном исследовании (Philip T. et al., 1995). Тем не менее с появлением моноклональных антител и все более широким использованием химиоиммунотерапии как первой линии в лечении данных пациентов значение ауто-ТГСК в настоящее время переоценивается. Роль ауто-ТГСК как первой линии терапии у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДБККЛ) с промежуточным высоким и высоким прогностическим индексом до сих пор противоречива, поскольку в большинстве проспективных рандомизированных клинических исследований III фазы, посвященных этому вопросу, дизайн и результаты очень гетерогенны. Два последних метаанализа, суммирующие эти работы, продемонстрировали гетерогенность результатов и отсутствие улучшения общей выживаемости

(Strehl J. et al., 2003; Greb А. et al., 2007). Ауто-ТГСК не является лечебной опцией у пациентов с реф-

Медицинские книги

@medknigi

рактерным течением ДБККЛ. Больные с рецидивом после первой линии терапии или рефрактерные к ней имеют очень плохой прогноз, особенно если рецидив развивается в первые 12 мес от первичной терапии. Эти пациенты, как и больные, получившие множественные линии химиотерапии, включая ауто-ТГСК, могут рассматриваться кандидатами

на проведение алло-ТГСК, хотя роль этой стратегии не определена. Прямые сравнения миелоаблятивных или RIC-режимов кондиционирования отсутствуют. Тем не менее более 50% пациентов из Европейского регистра трансплантаций костного мозга получили RICрежимы кондиционирования. Результаты этих режимов оценивались в мультицентровых исследо- Таблица 14.18. Показания Европейской группы по трансплантации

костного мозга для трансплантации стволовых гемопоэтических клеток у взрослых (Ljungman Р. et al., 2010)

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

ваниях, включающих небольшое количество пациентов, гетерогенных по статусу заболевания, режимам кондиционирования и профилактики РТПХ, с коротким периодом наблюдения.

Фолликулярная лимфома

Лечение пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) изменилось вследствие использования химиоиммунотерапии как первой линии, введения ридиоиммунотерапии и привлечения концепции поддерживающей терапии моноклональными антителами. Сейчас больные с ФЛ обычно не являются кандидатами на ауто-ТГСК в первой линии терапии, хотя несколько проспективных клинических исследований III фазы, выполненных до «эры ритуксимаба», показали определенную роль ауто-ТГСК в подгруппах пациентов высокого риска. Ауто-ТГСК

Медицинские книги

@medknigi

остается стандартным лечением пациентов с ранним рецидивом ФЛ (Schoutenи H. et al., 2003 г.). Результаты ауто-ТГСК при рефрактерном течении заболевания плохие, и для данных пациентов необходимы альтернативные варианты терапии. Алло-ТГСК в основном выполняются у больных с множественными рецидивами, в том числе после ауто-ТГСК. Более половины больным, по данным регистров, выполнялись RICрежимы кондиционирования, хотя рандомизированные проспективные исследования, сравнивающие режимы кондиционирования, отсутствуют. По данным ретроспективного

анализа данных регистров, одноцентровых проспективных II фазы исследований и мультицентрового проспективного анализа, смертность, связанная с трансплантацией, и частота посттрансплантационных рецидивов низкие, а отдаленные результаты благоприятные.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Хотя для большинства пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны ауто-ТГСК в качестве ранней интенсификации лечения предлагалась в связи с ожидаемым плохим прогнозом заболевания, только одно проспективное клиническое исследование II фазы до введения в практику анти-CD20 моноклональных антител показало превосходство аутоТГСК (Dreyling М. et al., 2005). Большинство данных по результатам ауто-ТГСК в качестве первой линии терапии получены из проспективных II фазы исследований. Ауто-ТГСК предлагается в качестве стандарта лечения для пациентов, рецидивирующих после первой линии терапии. При этом данные ретроспективного анализа показывают, что результаты ауто-ТГСК, выполняемой вне первой ремиссии, низкие. У пациентов с рефрактерным течением заболевания аутоТГСК не дает какого-либо клинического успеха. Ряд пациентов с рецидивом заболевания после адекватной терапии первой линии, с хорошим общим соматическим статусом и при наличии доступного донора могут рассматриваться как кандидаты на алло-ТГСК, несмотря на небольшое количество исследований, посвященных этому вопросу.

Т-клеточные лимфомы

Лимфомы из периферических Т-лимфоцитов обычно имеют неблагоприятный прогноз. Результаты II фазы клинических исследований (Reimer Р. et al., 2009) и мультицентровых ретроспективных анализов

Медицинские книги

@medknigi

свидетельствуют о позитивном эффекте консолидации ауто-ТГСК у химиочувствительных больных (Giulia Р. и Corradini Р., 2014). Проспективные исследования II фазы (Соrradini Р. et al., 2009) и ретроспективный анализ (Le Gouill S. et al., 2008) продемонстрировали потенциальный успех при RIC алло-ТГСК у больных во второй ремиссии заболевания. Практически отсутствуют данные по алло-ТГСК в качестве ранней консолидации у больных c T-клеточными лимфомами (Schmitz N. et al., 2014).

Основные показания для выполнения трансплантации в качестве лечебного метода при онкогематологических заболеваниях представлены в табл. 14.18, где даны следующие сокращения.

«C» - Стандарт помощи. Показания, определяемые как стандартные, являются достаточно хорошо определенными и обоснованными, результаты более благоприятные или превосходят результаты лечения без ТГСК. Очевидно, определение показания как стандарта помощи не означает, что ТГСК является необходимой оптимальной терапией для пациента во всех клинических ситуациях. Данные трансплантации могут выполняться в специализированных центрах с опытом выполнения ТГСК и соответствующей инфраструктурой.

«КО» - клиническая опция (КО). Данная категория основана на факте для большинства показаний, что количество пациентов, получивших ТГСК, невелико и проведение рандомизированных клинических исследований, сравнивающих обычное лечение с ТГСК, трудновыполнимо. Результаты по небольшим когортам пациентов с данными показаниями показывают эффективность и приемлемую токсичность процедуры. Широкий спектр использованных трансплантационных процедур в комбинации с нестратифицированными группами пациентов затрудняют интерпретацию представленных данных. Интерпретация имеющихся данных на настоящий момент свидетельствует, что ТГСК является приемлемой опцией для индивидуальных пациентов после тщательного анализа риска и пользы от процедуры для этих больных. Значение ТГСК для данных групп пациентов требует дальнейшего изучения. Данная категория трансплантаций должна выполняться в специализированных центрах с большим опытом выполнения ТГСК и соответствующей инфраструктурой.

«И» - исследовательская категория. Показания к ТГСК классифицируются как исследовательские, если имеется небольшой опыт их использования

Медицинские книги

@medknigi

по данному показанию или по типу трансплантата и когда необходимы дополнительные исследования для определения роли ТГСК. Данная категория трансплантаций должна выполняться в рамках клинических протоколов. Протоколы исследовательских

трансплантаций должны быть одобрены локальным исследовательским этическим комитетом и соответствовать современным международным стандартам.

«НР» - в общем не рекомендуемая категория показаний. Она может включать заболевания в ранних стадиях, когда результаты обычного лечения превышают риски трансплантационной летальности или когда заболевание находится в далеко продвинутых стадиях и шансы на успех очень малы. Эта категория также включает трансплантации при заболеваниях в такой фазе или стадии, когда в лечении пациентов обычно ТГСК не используется. В этом категории «НР» и «И» несколько перекрываются, и дальнейшее изучение в рамках обоснованных проспективных клинических исследований может определить показания. Однако категория «НР» не исключает, что в некоторых центрах, сфокусированных на определенном заболевании, могут выполняться исследовательские ТГСК в таких ситуациях.

I, II, III - уровни доказательности (по ASCO, ESMO).

ЛИТЕРАТУРА

1.Aversa F., Tabilio A., VelardI A. et al. Treatment of high-risk acute leukemia with T-cell depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - P. 1186-1193.

2.De Lima M., Porter D. L., Battiwalla M. et al. Proceedings from the National Cancer Institute's Second International Workshop on the biology, prevention, and treatment relapse after hematopoietic stem cell transplantation: part III.

Prevention and treatment of relapse after allogeneic transplantation // Biol. Blood. Marrow. Transplant. - 2014. - Vol. 20. - P. 4-13.

3.Dicke K. A., Zander A., Spitzer G. еt al. Autologous bone marrow transplantation in relapsed adult acute leukemia // Lancet. - 1979. - P. 514-

4.Dreger P. The evolving role of stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. - 2013. - Vol. 27. - P. 355-369.

Медицинские книги

@medknigi