6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

В возникновении лейкемоидных реакций этиологическую роль играет тот или иной специфический фактор, а их течение зависит от основного заболевания и индивидуальной реактивности организма. Механизм развития лейкемоидных реакций может быть различным при разных типах реакций: в одних случаях происходит выход в кровь незрелых клеточных элементов, в других - повышенная продукция клеток крови либо ограничение выхода клеток в ткани. В повышенной продукции лейкоцитов играют роль цитокины - стимуляторы гемопоэза (Г-КСФ, ИЛ- 5, 6, 8, 12 и др.), нередко повышению количества лейкоцитов крови способствуют перераспределительные механизмы. Возможно сочетание нескольких механизмов. При лейкемоидных реакциях могут происходить изменения не только в крови, но и реактивные изменения в КМ, лимфатических узлах, селезенке.

Широкое применение на практике нашла классификация И.А. Кассирского, построенная по морфологическому признаку. Выделяют две большие группы лейкемоидных реакций:

•а) миелоидного типа;

•б) лимфоидного (лимфатического и моноцитарно-лимфатического) типа.

В свою очередь, лейкемоидные реакции миелоидного типа подразделяют на реакции с картиной крови, соответствующей таковой при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) и некоторых других гемобластозах - нейтрофильного, базофильного и моноцитарного типа (при инфекционно-воспалительных заболеваниях, интоксикациях, лимфогранулематозе и др.), и эозинофильные лейкемоидные реакции, или так называемые большие эозинофилии крови (при паразитарных инвазиях, аллергических заболеваниях, диффузных болезнях соединительной ткани и др.). Среди лейкемоидных реакций лимфатического типа наиболее важной в практическом отношении является монолимфатическая реакция крови при инфекционном мононуклеозе, при которой в периферической крови обнаруживаются атипичные мононуклеары («лимфомоноциты»), сходные по морфологии с бластными клетками.

Тип лейкемоидных реакций определяется характером патологического процесса. Так, при раке, сепсисе возникновение реакции миелоидного (нейтрофильного) типа обусловлено стимуляцией нейтропоэза за счет массивного клеточного распада. Инфекционные процессы,

Медицинские книги

@medknigi

сопровождающиеся мощным иммунным ответом, приводят к лейкемоидным реакциям лимфатического типа. Как правило, при выздоровлении от основного заболевания исчезает и лейкемоидная реакция.

Основные характеристики лейкемоидных реакций представлены ниже.

ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ НЕЙТРОФИЛЬНОГО ТИПА

Наиболее часто в клинической практике встречаются лейкемоидные реакции с увеличением количества лейкоцитов за счет нейтрофилов и обычно появлением незрелых клеток: метамиелоцитов, миелоцитов, значительно реже - промиелоцитов и бластных клеток - нейтрофильные реакции со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. В этом случае картина крови может напоминать таковую при миелопролиферативных заболеваниях - ХМЛ, первичном миелофиброзе (ПМФ), а появление миелобластов может встречаться при септических состояниях, «выходе» из агранулоцитоза, метастазах солидных опухолей в КМ и у новорожденных с трисомией 21 (синдромом Дауна), у которых встречается повышенная частота гематологических расстройств, так называемое преходящее миелопролиферативное расстройство - transient myeloproliferative disorder. У новорожденных с врожденными генетическими дефектами хромосом «транзиторные лейкемоидные реакции бластного типа» полностью исчезают без цитостатической терапии в течение нескольких недель.

Подобного рода изменения в составе крови, выявляющиеся, как правило, на фоне лейкоцитоза той или иной степени выраженности (чаще всего с увеличением абсолютного числа нейтрофилов в периферической крови более 7,5×109/л), могут быть реакцией на разнообразные патологические факторы.

Иногда причиной нейтрофилеза может оказаться хронический нейтрофильный лейкоз - редкое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся устойчивым нейтрофилезом периферической крови, гиперклеточностью КМ вследствие пролиферации нейтрофильных гранулоцитов, а также гепатоспленомегалией.

При исключении лейкемоидных реакций нейтрофильного типа следует учитывать следующие основные причины нейтрофилеза (по B. Djulbegovic, 1992, с изменениями).

Медицинские книги

@medknigi

1.Острые бактериальные инфекции (прежде всего генерализованные), риккетсиозные, паразитарные, грибковые инфекции; пищевые токсикоинфекции.

2.Воспаление неинфекционной природы или некрозы тканей (инфаркты миокарда и легкого, термическое поражение, миозит, системный васкулит, заболевания соединительной ткани).

3.Прием некоторых медикаментов (глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные препараты, эфедрин, дигиталис-антидот БМ*, гепарин натрия, гистамин, эпинефрин).

4.Острая постгеморрагическая анемия, гемолитический криз.

5.Метаболические нарушения (уремия, ацидоз, эклампсия, приступ подагры, тиреотоксический криз, острая печеночная недостаточность).

6.Солидные опухоли и их метастазы в КМ.

7.Злокачественные лимфомы.

8.Хронический нейтрофильный лейкоз.

9.Некоторые физиологические состояния: физические упражнения, стресс, курение, прием пищи, перегревание, переохлаждение, лейкоцитоз новорожденных (в течение первых двух дней жизни), беременных (развивающийся в III триместре беременности) и рожениц (отмечающийся ко второй неделе после родов).

Возможна врожденная форма нейтрофилеза, обусловленная наследственным дефицитом рецепторов для С3-компонента комплемента, а также при дефектах хемотаксиса (при синдроме Йова). Нейтрофилез можно также разделить на связанный с увеличением продукции нейтрофилов (идиопатическое, индуцированное инфекцией и воспалением), повышенной мобилизацией костномозгового резерва нейтрофилов (острая инфекция, воспаление, прием глюкокортикоидов) и перераспределением пристеночного пула (медикаменты, стресс, физические упражнения).

Чаще всего лейкемоидные реакции нейтрофильного типа необходимо дифференцировать с миелопролиферативными заболеваниями - ХМЛ, а у пожилых больных - ПМФ. В дифференциальной диагностике имеет значение несколько признаков. Во-первых, выраженные лейкемоидные изменения реактивного характера встречаются, как правило, при тяжелом общем состоянии больного. Могут наблюдаться такие проявления

Медицинские книги

@medknigi

тяжелого заболевания, как снижение массы тела, оссалгии, выраженная лихорадка, тромбоцитопения. Наличие же значительного лейкоцитоза и сдвига влево в лейкоцитарной формуле при относительно неплохом самочувствии больного

чаще встречается на начальных этапах гематологических заболеваний.

Кроме того, для лейкемоидных реакций нехарактерна спленомегалия, хотя наличие у пациента увеличенной селезенки не исключает вторичного характера изменений в гемограмме. Известно, что имеются состояния (сепсис, некоторые инфекционные заболевания), при которых врач может пальпировать селезенку. Однако селезенка в этих случаях увеличена обычно умеренно, мягкая по консистенции. Наличие увеличенной плотной селезенки всегда более характерно для онкогематологической патологии.

Третьим отличительным признаком можно считать морфологические изменения самих клеток нейтрофильного ряда в виде появления токсической зернистости в цитоплазме нейтрофильных гранулоцитов, различные дегенеративные изменения в них (вакуолизация ядра, цитоплазмы). При тяжелых септических состояниях может наблюдаться некробиоз (прижизненный распад) ядра почти во всех клетках крови.

Дифференциально-диагностическим критерием также может служить активность щелочной фосфатазы (ЩФ) нейтрофилов периферической крови, активность которой отчетливо снижается у больных ХМЛ, а при других миелопролиферативных заболеваниях [ПМФ, истинной полицитемии (ИП)] - наоборот, повышается (в отсутствие инфекции). В случаях же реактивных изменений колебания этого показателя остаются в пределах нормы.

Нормальная общая клеточность КМ, неизмененное число мегакариоцитов, нормальные колебания количества эозинофилов и базофилов в крови и КМ свидетельствуют в пользу лейкемоидных реакций, а не миелопролиферативных заболеваний. Для последних же характерны, в частности, такие признаки, как эозинофильно-базофильная ассоциация, гиперклеточный КМ с гиперплазией гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков при исследовании миелограммы; цитохимически определяется низкий уровень ЩФ нейтрофилов, при цитогенетическом исследовании обнаруживается Ph'-хромосома у больных ХМЛ.

Медицинские книги

@medknigi

Характерна и динамика гематологических показателей: при лейкемоидных реакциях по мере уменьшения или ликвидации патологического процесса, явившегося причиной реакции, происходит постепенная нормализация гемограммы, тогда как у больных ХМЛ улучшение показателей крови происходит после специфического лечения. У пациентов с ПМФ выраженная спленомегалия, характерные изменения гемо-, миелограммы и особенно трепанобиоптата КМ, высокая активность ЩФ нейтрофилов позволяют исключить лейкемоидную реакцию нейтрофильного типа. Во всех сомнительных случаях противопоказано начинать цитостатическую и гормональную терапию до окончательной верификации диагноза.

При подозрении на хронический нейтрофильный лейкоз необходимо целенаправленное дополнительное обследование (см. главу «Хронический нейтрофильный лейкоз»).

Развитие солидных опухолей также нередко сопровождается лейкемоидной реакцией нейтрофильного типа, часто в сочетании с тромбоци-

тозом (тромбоцитопенией) и/или эритроцитозом (анемией). Лейкоцитоз при метастазах рака и других злокачественных опухолей в КМ не превышает 10-20×109/л и только в редких случаях достигает 100×109/л. Каких-либо патогномоничных реакций системы крови при отдельных формах солидных опухолей не установлено, однако во всех случаях неясных лейкемоидных реакций следует иметь в виду возможность развития злокачественной опухоли.

ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ ЭОЗИНОФИЛЬНОГО ТИПА

Лейкемоидными реакциями эозинофильного типа называют увеличение числа эозинофилов в периферической крови более 0,45×109/л. Количество незрелых эозинофилов (метамиелоциты и миелоциты) при этом повышается очень редко. Эозинофильные лейкемоидные реакции занимают второе место по встречаемости после лейкемоидных реакций нейтрофильного типа. В 1962 г. И.А. Кассирским был предложен термин «большие эозинофилии крови», под которым подразумевалось увеличение содержания эозинофилов в периферической крови более 15% при нормальном или умеренно повышенном уровне лейкоцитов, что может соответствовать нынешнему пониманию лейкемоидных реакций.

Медицинские книги

@medknigi

Основные причины эозинофилии, которые могут способствовать развитию эозинофильных лейкемоидных реакций, следующие (по B. Djulbegovic, 1992, с изменениями).

1.Аллергические состояния (бронхиальная астма, экзема, крапивница, сенная лихорадка, аллергический ринит, пищевая аллергия).

2.Паразитарные инфекции (аскаридоз, описторхоз, лямблиоз, фасциолез, амебиаз, анкилостомоз, трихиноз, филяриоз, эхинококкоз, дифиллоботриоз, токсокароз, стронгилоидоз).

3.Период реконвалесценции после острых инфекций («красная заря выздоровления»).

4.Патология кожи (многоформная экссудативная эритема, пемфигоид, атопический дерматит, псориаз, герпетиформный дерматит, пузырчатка, дефицит фолатов).

5.Лекарственная гиперчувствительность (антибиотики, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, йодсодержащие препараты, эуфиллин, папаверин).

6.Диффузные болезни соединительной ткани: ревматоидный артрит

(РеА), системная красная волчанка (СКВ), эозинофильный фасцит и системные васкулиты (гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит); гипериммуноглобулинемия Е (синдром Йова).

7.Злокачественные новообразования (солидные): бронхогенный рак легкого, рак желудка, толстой кишки, яичников.

8.Желудочно-кишечные заболевания (эозинофильный гастроэнтерит, неспецифический язвенный колит, эозинофильный перитонит).

9.Онкогематологические заболевания: острый лимфобластный лейкоз, хронический миелолейкоз, лимфогранулематоз, Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых, Т-клеточная лимфобластная лимфома;

гиперэозинофильный синдром и хронический эозинофильный лейкоз.

10.Легочная эозинофилия.

11.Острая или нарастающая надпочечниковая недостаточность.

12.Конституциональная эозинофилия: бессимптомная эозинофилия у здоровых людей.

Медицинские книги

@medknigi

В странах, где превалируют паразитарные заболевания, большинство случаев эозинофилии могут быть обусловлены именно этим обстоятельством. С другой стороны, большинство больных с эозинофилией имеют атопическую или лекарственную аллергию либо болезни кожи.

При острых заболеваниях и состояниях количество эозинофилов больше, чем при хронических. Эозинофилия выявляется у 30-80% пациентов с астматическим вариантом узелкового периартериита, 20% больных лимфогранулематозом, 20-30% больных ХМЛ, 30% больных, получающих хронический гемодиализ, и в 10% случаев - РеА.

Гиперэозинофилия часто сопровождает миелопролиферативные заболевания или является одним из основных лабораторных проявлений при гиперэозинофильном синдроме и хроническом эозинофильном лейкозе, а также при миелоидных и лимфоидных неоплазиях, ассоциированных с эозинофилией (см. главу 25). Умеренная эозинофилия может сопровождать некоторые лимфомы, включая лимфому Ходжкина, Т-клеточную лимфобластную лимфому и Т-клеточную лимфому/лейкоз взрослых. В таких случаях частыми индукторами эозинофилии служат ГМКСФ, ИЛ-3 или ИЛ-5, продуцируемые лимфомами.

При вторичной гиперэозинофилии количество гемопоэтических клеток в норме, а гиперэозинофилия является цитокин-зависимой, чаще связанной с гиперпродукцией ИЛ-6.

Секреция ИЛ-6 может быть причиной реактивной эозинофилии у пациентов с метастазирующей меланомой. В то же время ИЛ-6 может свидетельствовать не только о реактивном характере эозинофилии, но и о возможности хронического эозинофильного лейкоза.

ГМ-КСФ может играть роль в развитии гиперэозинофилии у пациентов с крупноклеточной карциномой грудной клетки с метастазами в легкие.

Необходимо отметить также, что эозинофилия может быть одним из ранних признаков других солидных опухолей (опухоли толстой кишки, щитовидной железы).

Особого внимания заслуживает высокая эозинофилия в периферической крови у больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), когда она является первым и нередко единственным симптомом заболевания. В этих случаях бластемия появляется позднее, чем эозинофилия. Исследование аспирата КМ (морфологический и цитохимический анализ)

Медицинские книги

@medknigi

позволяет поставить диагноз ОЛ и подтвердить реактивный характер эозинофилии.

Относительная гиперэозинофилия может быть также маркером острой или нарастающей надпочечниковой недостаточности, что зарегистрировано при обследовании у 23-25% реанимационных больных с повышенным количеством эозинофилов.

ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ МОНОЦИТАРНОГО ТИПА

Лейкемоидная реакция моноцитарного типа характеризуется увеличением числа моноцитов в периферической крови более 0,8×109/л. При наличии абсолютного моноцитоза необходимо определить, является он реактивным или же проявлением системных заболеваний крови (острые и хронические лейкозы).

Основные причины моноцитоза следующие (по B. Djulbegovic, 1992, с изменениями).

1.Бактериальные и протозойные инфекции: подострый эндокардит, туберкулез, бруцеллез, инфекционный мононуклеоз, ревматизм, ангина, проказа, лихорадка пятнистая Скалистых гор, сыпной тиф, малярия, лейшманиоз, трипаносомоз.

2.Некоторые неинфекционные заболевания: диффузные болезни соединительной ткани (РеА, СКВ) и системные васкулиты (узелковый периартериит), неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, спру.

3.Гематологические заболевания и состояния: неходжкинские лимфомы, острые лейкозы (М4 и М5), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), аутоиммунная гемолитическая анемия, нейтропения, макроглобулинемия Вальденстрема, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, хроническая идиопатическая нейтропения, гипоспления, аспления.

4.Применение глюкокортикоидов.

5.Солидные опухоли, саркоидоз.

6.Облучение.

Верификация реактивного характера моноцитоза не вызывает затруднений, так как у этих больных достаточно ярко представлена клиническая картина основного заболевания. Кроме того, характерно

Медицинские книги

@medknigi

уменьшение содержания моноцитов в процессе лечения нозологической формы, явившейся причиной развития лейкемоидной реакции.

Более важно правильно оценить моноцитоз при онкогематологических заболеваниях, когда он на определенном этапе является ведущим признаком. Это касается прежде всего острого монобластного (М4) и острого миеломонобластного (М5) лейкоза, а также ХММЛ. Для исключения всех этих заболеваний необходимо исследование КМ.

ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ БАЗОФИЛЬНОГО ТИПА

В связи с тем что количество базофилов в крови меньше, чем других клеток, лейкемоидные реакции базофильного типа встречаются крайне редко. При этом базофилия может быть реактивной или связанной с гематологическим заболеванием.

Реактивная базофилия (свыше 0,1×109/л) может развиваться при аллергических реакциях, неспецифическом язвенном колите, гемолитической анемии, гипотиреозе, микседеме, ионизирующем облучении. Среди гематологических заболеваний базофилия чаще всего встречается у больных ХМЛ (эозинофильно-базофильная ассоциация). При этом количество базофилов может достигать 30-50% общего количества

лейкоцитов при прогрессировании заболевания (в этих случаях абсолютное число базофилов составляет 30-50×109/л и более). Значительно реже базофилия встречается при других миелопролиферативных заболеваниях (ИП, ПМФ), лимфоме Ходжкина, мастоцитозе (болезнь тучных клеток).

ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ ЛИМФОЦИТАРНОГО ТИПА

Абсолютный лимфоцитоз характеризуется увеличением количества лимфоцитов более 4,5×109/л. Лимфоцитоз чаще всего встречается при следующих заболеваниях и состояниях, требующих дифференциальной диагностики, в том числе и с хроническими лейкозами (по B. Djulbegovic, 1992, с изменениями).

1.Вирусные инфекции у детей: инфекционный мононуклеоз, краснуха, корь, коклюш, паротит, реактивный лимфоцитоз (инфекционный лимфоцитоз или после спленэктомии); цитомегаловирусная инфекция, вирусный гепатит.

2.Другие инфекции (туберкулез, тиф, бруцеллез, микоплазма).

Медицинские книги

@medknigi

3.Недостаточность коры надпочечников, гипертиреоз, хронический тонзиллит.

4.Неклональный Т-клеточный лимфоцитоз (CD3-).

5.Гемобластозы: ХЛЛ, волосатоклеточный лейкоз, неходжкинские лимфомы, ОЛЛ, множественная миелома, клональный Т-клеточный лимфоцитоз (CD3+).

У взрослых пациентов при вирусных инфекциях лимфоцитоз в большинстве случаев относительный. Увеличение абсолютного количества лимфоцитов наиболее часто может наблюдаться при инфекционном мононуклеозе (железистая лихорадка, моноцитарная ангина, болезнь Филатова-Пфейффера) - вирусном заболевании, вызываемом вирусом Эпштейна-Барр, которое чаще встречается у детей до 10 лет, реже - у лиц старше 30-40 лет. Для клинической картины заболевания характерны астенический синдром, лихорадка, симптомы фарингита или ангины, лимфаденопатия заднешейных и затылочных лимфатических узлов, возможны умеренная гепато- и спленомегалия. Решающим в диагностике являются изменения периферической крови: отмечается умеренный лейкоцитоз (чаще в пределах 15-30×109/л), увеличение содержания мононуклеаров (лимфоцитов и моноцитов) и, главное, появление их атипичных форм (широкоплазменные и плазматизированные лимфоциты), которые зачастую трактуются как «бласты». Структура ядер атипичных мононуклеаров лишена грубой «глыбчатости», характерной для лимфоцитов, и приближается к структуре моноцитов. Атипичные мононуклеары могут встречаться также при вирусном гепатите, острых респираторных вирусных инфекциях. Дополнительную помощь в диагностике инфекционного мононуклеоза и проведении дифференциального диагноза оказывают серологические методы (титр антител в реакции Пауля-Буннеля на 2-3-й неделе заболевания составляет более 1:10).

Симптоматический инфекционный лимфоцитоз - острое доброкачественное эпидемическое заболевание, протекающее с резким увеличением количества лимфоцитов. Встречается преимущественно у детей в первые 10 лет жизни. Возбудитель заболевания - энтеровирус из группы Коксаки 12-го типа. В крови отмечается повышение числа лейкоцитов от 30-70×109/л до 100×109/л за счет увеличения количества лимфоцитов до 70-80%. Чаще встречается реактивный малосимптомный инфекционный лимфоцитоз при различных респираторных вирусных

Медицинские книги

@medknigi