6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Слабые опиоиды - препараты выбора на второй ступени аналгетической лестницы, после утраты эффекта неопиоидных анальгетиков. Слабые опиоиды представлены кодеином, пропоксифеном*9, гидрокодоном*9 и всеми частичными и смешанными агонистами/антагонистами опиоидных рецепторов. Весьма эффективны комбинированные препараты - слабые опиоиды + парацетамол.

Сильные опиоиды - морфин, омнопон*, тримеперидин, фентанил, ремифентанил - применяются при тяжелой боли на третьем уровне аналгетической лестницы.

Существует несколько путей введения опиоидов. Неинвазивные методы (перорально, ректально, через слизистую оболочку или через кожу с помощью пластыря) одинаково эффективны, как и инвазивные, - подкожно, внутривенно либо интратекально. Однако при любом пути введения пациент, испытывающий постоянные боли, должен регулярно получать анальгетики, вне зависимости от того, чувствует он боль в настоящий момент или нет. Такой подход позволяет поддерживать постоянную концентрацию обезболивающего вещества в крови и препятствовать повторению боли.

Дополнительные препараты

Эти препараты сами по себе не обладают аналгезирующим действием как таковым, однако при совместном применении с другими обезболивающими средствами усиливают их эффект. Добавление этих препаратов в схемы обезболивающей терапии позволяет значительно повысить общую эффективность и снизить дозы анальгетиков. Трициклические антидепрессанты в настоящее время используются для лечения нейропатической боли. Их действие обусловлено ингибировани-

ем обратного захвата серотонина и норадреналина в нервных окончаниях в спинном и головном мозге. Наиболее эффективны и чаще всего используются амитриптилин и нортриптилин*9, к тому же они обладают наилучшим профилем токсичности.

Противосудорожные препараты традиционно используются в лечении диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии, невралгии тройничного нерва и подобных синдромов с хорошими результатами. Это достаточно обширная группа препаратов, обладающих различными механизмами действия. Однако не все они рекомендованы к применению в обезболивающих схемах у больных с опухолевыми

Медицинские книги

@medknigi

заболеваниями. Такие препараты, как фенитоин, вальпроевая кислота, карбамазепин и клоназепам, не рекомендованы к применению в силу своего спектра токсичности. «Золотым стандартом» в этой категории для лечения нейропатической боли стал габапентин, и на этот препарат необходимо обратить особое внимание. Обладая широким терапевтическим индексом и высокой эффективностью, габапентин не требует контроля концентрации в крови или других исследований. Он обладает слабым седативным эффектом, и для достижения необходимого эффекта доза может повышаться от 300 мг до 3600 мг в сутки.

Бензодиазепины [диазепам (сибазон*, реланиум*)] способствуют купированию возбуждения, тревоги и мышечных судорог, которые часто сопутствуют боли. Они выраженно потенцируют обезболивающий эффект частичных и смешанных агонистов/антагонистов опиоидных рецепторов. Однако при совместном применении с полными агонистами значительно усиливается угнетение дыхательного центра, вплоть до полного апноэ.

Многочисленные исследования показали значительный обезболивающий эффект бисфосфонатов (памидроновой и золедроновой кислот) при болях, обусловленных опухолевой деструкцией костей. Эти препараты в настоящее время рутинно применяются у больных множественной миеломой и позволяют эффективно контролировать болевой синдром, не доводя до применения сильных опиоидов.

Локальные методы

Локальные методы весьма эффективны и широко используются для лечения боли у онкогематологических больных, если не удается достичь достаточного обезболивающего эффекта от системной медикаментозной терапии. К этим методам относятся блокады нервов, интратекальная анестезия, физиотерапия, хирургическое лечение, лучевая терапия.

Блокада нервов по сути является эквивалентом проводниковой анестезии. Раствор местного анестетика вводится в параневральное пространство спинномозгового корешка, нервного сплетения, симпатического ганглия или периферического нерва, что обеспечивает прерывание афферентных импульсов от раздраженных ноцицептивных рецепторов в зоне этих структур. При использовании местных анестетиков, таких как новокаин или лидокаин, эффект оказывается достаточно непродолжительным и болевые ощущения восстанавливаются по мере деградации препарата.

Медицинские книги

@medknigi

Значительно более длительный эффект достигается принейролитической блокаде нервов, при которой происходит деструкция структур нерва. Эффект нейролитических блокад сохраняется от нескольких месяцев до нескольких лет, и процедура может быть выполнена повторно в случае рецидива боли. Нейролитические блокады целесообразно применять у пациентов с распространенным опухолевым процессом и ограниченной продолжительностью жизни. Крайне важно, что нейролизу подлежат нервы, в которых нет двигательных волокон или функциональное значение этих волокон не велико (межреберные нервы,

тройничный нерв, задние спинномозговые корешки), так как в противном случае можно получить тяжелые двигательные расстройства. Нейролитической блокаде должна предшествовать диагностическая блокада с применением местных анестетиков. Хороший эффект от диагностической блокады может прогнозировать удовлетворительный результат нейродеструкции. Весьма эффективна нейролитическая блокада чревного сплетения, поясничного отдела симпатического ствола и надчревного сплетения при тяжелых висцеральных болях.

Деструкция нервов может быть осуществлена химическими и физическими методами. Для химической деструкции применяются 5080% раствор этанола и 3-10% водный или глицериновый раствор фенола. Процедура проводится под проводниковой анестезией стандартными местными анестетиками при обязательном контакте с пациентом. Необходимо учесть, что при выполнении химической нейролитической блокады возможно распространение нейролитического вещества на соседние ткани, что увеличивает зону разрушения и может привести к необратимым последствиям. Этого недостатка лишены физические методы деструкции нервов - криоаналгезия (замораживание периферических нервов) и радиочастотная абляция. Радиочастотная абляция - наиболее аккуратная технология, которая позволяет точно контролировать зону деструкции и воздействовать на небольшие участки, не повреждая расположенные рядом двигательные нервы. Радиочастотная абляция дает длительный эффект - он может длиться годами. При тяжелом абдоминальном болевом синдроме, обусловленном опухолевой компрессией чревного сплетения, высокоэффективна спланхносимпатэктомия - эндоскопическое пересечение симпатического ствола на грудном уровне.

Универсальный, доступный и простой метод, который позволяет получить быстрый обезболивающий эффект при любой локализации боли,

Медицинские книги

@medknigi

- интратекальная анестезия, перманентное введение обезболивающего препарата в спинномозговой канал. Через перманентный интратекальный катетер с помощью помпового или электронного дозатора могут вводиться местные анестетики, такие как бупивакаин, тримекаин, лидокаин или опиоидные анальгетики. Перманентное интратекальное введение местных анестетиков обеспечивает быстрый и уверенный обезболивающий эффект, но, как правило, сопровождается развитием системной и локальной токсичности и рядом побочных эффектов, таких как нарушение функции тазовых органов, респираторная депрессия.

Перманентное интратекальное введение опиоидных анальгетиков также обеспечивает надежный обезболивающий эффект, но при этом они лишены побочных эффектов местных анестетиков и поэтому значительно безопаснее. Опиоидные анальгетики обладают избирательностью в пределах ЦНС - их действие ограничено преимущественно пресинаптическими и постсинаптическими рецепторами в желатинозной субстанцией (substantia gelatinosa) задних рогов спинного мозга, где проходят основные ноцицептивные пути. При этом не угнетается проведение импульсов, обеспечивающих тактильные ощущения, моторные функции или симпатические рефлексы. Самый распространенный препарат для интратекального введения - морфин. Интратекальный способ введения позволяет значительно снизить дозу морфина, что дает возможность избежать наркотической зависимости и свести до минимума побочные эффекты, связанные с его длительным применением. Эффективная доза морфина для интратекального введения подбирается индивидуально, но она на порядок меньше, чем для подкожного или внутривенного введения и составляет от 0,1 мг до 4 мг в сутки. Также высокоэффективно и широко распространено интратекальное введение бупренорфина.

Методы физиотерапии широко применяются в симптоматической терапии опухолевых заболеваний во всем мире. К сожалению, в отечественной медицине по этому поводу сохраняется множество предрассудков, и физиотерапевтические методы категорически избегаются онкологами, хотя нет никаких объективных доказательств того, что эти методы могут стимулировать опухолевый рост. Физиотерапевтическое лечение - весьма эффективный дополнительный метод к системной обезболивающей терапии. Применяются теплолечение, криотерапия, электротерапия. Весьма эффективна

Медицинские книги

@medknigi

чрескожная электронейростимуляция. С помощью накожно расположенных электродов осуществляется специфическое воздействие на периферические афферентные нервные пути, что позволяет рефлекторно блокировать проведение ноцицептивных импульсов. Чрескожная электронейростимуляция эффективна при соматических болях, но неэффективна при висцеральных.

Хирургическое вмешательство необходимо пациентам с угрожающим или уже случившимся патологическим переломом позвонков или нестабильностью позвоночника, что очень часто наблюдается при множественной миеломе. Используется метод вертебропластики и кифопластики. Вертебропластика - метод стабилизация тела пораженного позвонка с помощью введения в его тело костного цемента (полиметилметакрилата) через специальную иглу.

Кифопластика - это метод, позволяющий восстановить форму и стабилизировать компрессионно измененный позвонок. На первом этапе с помощью баллонного расширителя, введенного в тело измененного позвонка, восстанавливается его объемная форма, а затем туда водится костный цемент. Обе операции малотравматичны, выполняются чрескожным доступом и позволяют полностью избавить пациента от боли и защитить позвонок от дальнейшей деструкции.

Лучевая терапия широко используется для лечения боли у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Обезболивающий эффект лучевой терапии особенно выражен при костных деструкциях, а также в том случае, когда боль обусловлена опухолевой компрессией нервных структур, например массивной парааортальной лимфаденопатией, компрессирующей чревное сплетение, или опухолями паравертебральной области, сдавливающими спинномозговые корешки. Кроме обезболивающего эффекта, облучение очага костных деструкций позволяет снизить риск патологического перелома, а при опухолевом поражении позвоночника - предупредить компрессию спинного мозга. При поражении позвоночника лимфопролиферативным процессом - множественной миеломой или лимфомами суммарная доза, позволяющая получить обезболивающий эффект, составляет 24-28 Гр, подведенная в 6-8 фракций. У пациентов в тяжелом состоянии или с короткой ожидаемой продолжительностью жизни возможно однократное облучение в дозе 8 Гр.

Местное обезболивание крайне необходимо в отдельных клинических ситуациях у гематологических больных. Прежде всего это касается

Медицинские книги

@medknigi

орофарингеального мукозита, обусловленного токсическим действием на слизистую цитостатиков или лучевой терапии. При проведении высокодозной химиотерапии, особенно с применением метотрексата, или лучевой терапии на область нёбных миндалин или подчелюстную область, орофарингеальный мукозит развивается у большинства больных и резко нарушает их питание. При возникновении этого крайне тяжелого для пациентов осложнения применяются местные и системные методы обезболивания. Непосредственно на пораженную слизистую рта наносятся местные анестетики в форме спрея [лидокаин (ксилокаин*)], суспензии (диклонин) или таблеток для рассасывания (бензокаин). Антацидные препараты на основе магния гидроксида, содержащие бензокаин (например, алмагель А*), не рекомендуются при орофарингеальном мукозите, так как способствуют пересыханию слизистой. Если пересыхание слизистой все-таки развивается, то значительно уменьшить сухость рта и снизить болевые ощущения позволяет применение пилокарпина внутрь в таблетках 5 мг до 3-4 раз в день. В тяжелых случаях, когда местной терапией не удается достичь адекватного контроля боли, необходима системная обезболивающая терапия. В этом случае опиоидные анальгетики являются препаратом выбора, так как неопиоидные обезболивающие препараты при орафарингеальных мукозитах неэффективны.

ЛЕЧЕНИЕ ТОШНОТЫ И РВОТЫ

Тошнота и рвота - одни из самых тяжелых страданий, какие испытывают больные с опухолевыми заболеваниями, которое резко снижает их качество жизни, ухудшает соматический статус, приводит к психологическим расстройствам, а иногда препятствует продолжению адекватного лечения. Тошнота и рвота могут быть обусловлены самой опухолью, но в подавляющем большинстве случаев являются результатом проводимого лечения - химиотерапии и лучевой терапии. Более 90% пациентов, получающих лечение высокоэметогенными цитостатиками, испытывают тошноту и рвоту. Однако этот показатель возможно снизить в три раза, до 30%, если проводить адекватную современную антиэметическую профилактику.

Патогенез

Контроль за реализацией рвотного рефлекса осуществляется так называемым рвотным центром, который находится в ретикулярной формации ствола головного мозга. Афферентные импульсы,

Медицинские книги

@medknigi

активирующие рвотный центр, поступают от периферических рецепторов нескольких рефлекторных зон - одна из них располагается в пределах ЦНС, другие в желудочно-кишечном тракте и во внутреннем ухе. Рвотный центр расположен рядом с другими структурами, участвующими в координации механизма рвоты, в том числе органов дыхания, центра саливации и черепных нервов VIII и X.

Рефлекторная зона в ЦНС - триггерная зона, расположена в area postrema - вентральной части IV желудочка. Она представлена сетью хеморецепторов и расположена за пределами гематоэнцефалического барьера, поэтому подвергается непосредственному воздействию различных веществ, растворенных в крови или спинномозговой жидкости. В эксперименте электрическая стимуляция триггерной зоны не вызывает рвоту, однако воздействие химических веществ приводит к активации рвотного рефлекса, а разрушение триггерной зоны полностью прекращает рвоту, вызванную этими же веществами.

Инициация рвотного рефлекса после попадания токсичных веществ в желудочно-кишечный тракт происходит через стимуляцию механорецепторов и хеморецепторов, передающих афферентные импульсы на языкоглоточный или блуждающий нервы (IX и X черепномозговые нервы), которые имеют прямую связь с рвотным центром. Происходит также высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток кишечника, с возбуждением рецепторов серотонина (5HT3), которые через афферентные волокна блуждающего нерва осуществляют взаимосвязь с рвотным центром. Этот механизм, как предполагается, имеет основное значение при рвоте, обусловленной лучевой терапией. Рвотный рефлекс активируется при гиперстимуляции вестибулярного аппарата внутреннего уха при продолжительных разнонаправленных движениях, заболеваниях (например, лабиринтит) или воздействии веществ (например, опиаты), которые влияют на гистаминовые (Н1) и ацетилхолиновые (M1) рецепторы вестибулярных структур.

Передача нервных импульсов при нейронных взаимодействиях в описанных рефлекторных зонах осуществляется нейромедиаторами через синаптические рецепторы. Целенаправленная медикаментозная блокада рецепторов этих медиаторов позволяет прервать нейронный путь развития рвотного рефлекса. Наиболее успешно эта стратегия реализована в отношении рецепторов серотонина (5- гидрокситриптамина) 3-го типа (5-НТ3), нейрокинина (NK1) и дофа-

Медицинские книги

@medknigi

мина (D2). Антагонисты 5-НТ3, NK1 и D2 рецепторов являются высокоэффективными противорвотными препаратами.

Высшие центры головного мозга, такие как кора, по всей видимости, также задействованы в реализации рвотного рефлекса. Когнитивная терапия, седативные препараты и нейролептики могут обеспечить хороший противорвотный эффект, особенно при состоянии ожидания рвоты у пациентов, получающих курсовую химиотерапию.

Предрасполагающие факторы

Тошнота и рвота как клинический синдром у онкогематологических больных может быть обусловлен целым рядом причин. Прежде чем решить, что тошнота и рвота обусловлены проводимой химиотерапией, необходимо убедиться, что она не связана с возможной кишечной непроходимостью, опухолевым поражением печени или ЦНС, нарушением вестибулярного аппарата, электролитными нарушениями (гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия, уремия), а также не вызвана приемом других лекарств (особенно анальгетиков всех групп). Частота и выраженность тошноты и рвоты у пациентов, получающих химиотерапию, зависят от многих факторов, таких как эметогенность химиопрепарата, доза и способ введения, длительность химиотерапии и индивидуальные особенности пациента. Все цитостатические препараты обладают разной эметогенной активностью. В зависимости от интенсивности вызываемой тошноты и рвоты без профилактики антиэметиками все противоопухолевые препараты делятся на 5 уровней эметогенности (табл. 49.1).

Многокомпонентные схемы химиотерапии значительно чаще, чем монотерапия, провоцируют тошноту и рвоту, так как эметогенность компонентов потенцируется. Быстрое введение цитостатиков чаще сопровождается рвотой, чем длительная инфузия или пероральный прием. Тошнота и рвота реже возникают у больных пожилого возраста, мужчин, а также лиц, часто употребляющих алкоголь.

Тошнота и рвота очень часто сопутствуют лучевой терапии. Степень выраженности зависит от площади поля, локализации и дозы облучения. Рвота случается у более чем 90% пациентов, получавших тотальное облучение тела. Среди пациентов, получающих обычные дозы лучевой терапии (2 Гр на фракцию) на верхние отделы живота, рвота развивается у 50%.

Медицинские книги

@medknigi

Клинические проявления

Тошнота и рвота, индуцированные химиотерапией, могут быть подразделены на три вида, имеющие свои особенности течения и лечения: острая, отсроченная и преждевременная рвота.

Острая рвота - самая интенсивная и происходит в течение 24 ч после введения химиопрепаратов, поэтому в этот период необходимо проводить наиболее активную антиэметическую терапию. Большинство химиотерапевтических препаратов индуцируют острую тошноту и рвоту через 1-2 ч после внутривенного введения. Наступление тошноты и рвоты после

Таблица 49.1. Эметогенность противоопухолевых препаратов

Медицинские книги

@medknigi

внутривенного введения циклофосфамида более позднее, чем у других препаратов, - 9-18 ч, причина этого до конца неясна.

Отсроченная рвота возникает через 24 ч или более после введения химиопрепаратов. Она обычно менее интенсивна, чем острая, однако более продолжитель-

Медицинские книги

@medknigi