6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Все пациенты с подозрением на первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз должны получить комбинированную иммуносупрессивную химиотерапию препаратами дексаметазон, этопозид и циклоспорин А с целью контроля системного воспаления и предотвращения необратимых повреждений органов, в первую очередь - центральной нервной системы. Сопроводительная терапия обязательно включает в себя профилактику инфекций. При необходимости проводятся переливания компонентов крови.

Единого подхода к терапии вторичных гемофагоцитарных синдромов нет в связи с гетерогенностью этой группы. Общая тактика заключается в комбинации этиотропной терапии и иммуносупрессивной/иммуномодулирующей терапии, интенсивность которой должна варьировать в зависимости от клинической ситуации. При ПГЛГ после химиотерапии, позволяющей стабилизировать состояние пациента, необходима аллогенная трансплантация костного мозга. Без трансплантации невозможно достичь продолжительной ремиссии (Jordan M.B., Filipovich A.H., 2008). Трансплантация может также понадобиться в некоторых случаях вторичного ГЛГ, хотя в международной медицинской практике вопрос о лечении таких больных не решен однозначно.

Схема терапии ПГЛГ по протоколу HLH-2004.

Определение статуса заболевания. Активное заболевание: сохранение лихорадки >38 °С, массивной гепатоспленомегалии, тромбоцитов <50×109/л, нейтрофилов <1×109/л, потребности в трансфузиях эритроцитарной массы.

Частичный ответ: отсутствие лихорадки, печень <3 см, селезенка <5 см из-под реберной дуги, тромбоцитов >50×109/л, нейтрофилов >1×109/л, отсутствие потребности в трансфузиях эритроцитарной массы.

Полный ответ: разрешение всех клинических и лабораторных признаков заболевания (за исключением дефектов клеточной цитотоксичности).

ЭТАПЫ ТЕРАПИИ

Иммуносупрессивная химиотерапия. Выделяют два этапа:

инициальную и поддерживающую терапию. Терапия дексаметазоном, этопозидом и циклоспорином должна быть начата немедленно после установления диагноза. Течение инфекций и глубокая нейтропения не являются основанием для отсрочки начала терапии.

Медицинские книги

@medknigi

Инициальная терапия. Курс инициальной терапии проводится в течение 8 нед. Цель инициальной терапии - достижение полного либо частичного ответа. Дексаметазон вводится per os (при необходимости внутривенно), в дозе 10 мг/м2 в сутки в течение недели 1-2-й, в дозе 5 мг/м2 в сутки в течение недели 3-4-й, в дозе 2,5 мг/м2 в сутки в течение недели 5-6-й, в дозе 1,25 мг/м2 в сутки в течение недели 7-8-й. Этопозид вводится внутривенно капельно в дозе 150 мг/м2. Два раза в неделю в течение недели 1-2-й, один раз в неделю в течение недели 3-8-й. Циклоспорин А вводится per os (при необходимости

внутривенно) в стартовой дозе 5 мг/кг в сутки, ежедневно. Целевая концентрация в сыворотке: 150250 мкг/л. Эндолюмбальное введение препаратов осуществляется только при сохранении плеоцитоза/повышении уровня белка в контрольной спинномозговой пункции либо при прогрессии неврологической симптоматики. Терапевтическая люмбальная пункция выполняется еженедельно в течение недели 3-6-й (доза метотрексата для детей <1 года - 6 мг, 1-2 года - 8 мг, 2-3 года - 10 мг, >3 лет - 12 мг; доза преднизолона <1 года - 4 мг, 1-2 года - 6 мг, 2-3 года - 8 мг, >3 лет - 10 мг.

Поддерживающая терапия начинается немедленно по завершении инициальной терапии. Цель поддерживающей терапии - сохранение клиниколабораторной ремиссии до выполнения трансплантации кроветворных стволовых клеток. Длительность поддерживающей терапии не ограничена определенным временным интервалом. У пациентов с верифицированным диагнозом семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза поддерживающая терапия продолжается до начала кондиционирования перед трансплантацией костного мозга. При отсутствии доказательств наследственной природы заболевания поддерживающая терапия может быть остановлена через год от начала лечения. В этом случае пациент остается под наблюдением. Дексаметазон вводится per os (при необходимости внутривенно), в дозе 10 мг/м2 в сутки в течение 3 дней, с интервалом в 2 нед. Этопозид вводится внутривенно капельно в дозе 150 мг/м2, однократно, с интервалом в 2 нед. Циклоспорин А вводится per os (при необходимости внутривенно) в стартовой дозе 5 мг/кг в сутки, ежедневно. Целевая концентрация в крови

- 150250 мкг/л.

Терапия второй линии Общепринятых стандартов терапии второй линии при реактивации/рефрактерном течении заболевания не существует. Альтернативой терапии этопозидом является применение

Медицинские книги

@medknigi

иммуноглобулина антитимоцитарного в комбинации с циклоспорином, препарата алемтузумаб (моноклональное гуманизированное антиCD52) либо химиотерапия на базе комбинации нуклеозидных аналогов (флударабин) с алкилирующими препаратами [циклофосфамид, тиотепа (тиофосфамид*)].

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Выбор донора. Диагноз первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза - абсолютное показание к аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В качестве донора могут быть использованы:

1)HLA-идентичный сиблинг;

2)HLA-идентичный неродственный донор;

3)частично совместимый (гаплоидентичный) родственный донор;

4)неродственная пуповинная кровь - (совместимость не менее 4/6 по HLA A, B, DR, с генотипированием высокого разрешения локуса DR (клеточность не менее 3×107 нуклеарных клеток/кг массы тела).

При трансплантации от сиблинга необходимо исключить у донора гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Срок трансплантации. При первичном гемофагоцитарном синдроме трансплантация должна быть выполнена настолько быстро, насколько возможно. Оптимально - в течение 2 мес от окончания инициальной фазы терапии. Предпочтительно выполнение трансплантации в ремиссии заболевания, однако отсутствие ремиссии не является противопоказанием для выполнения пересадки.

Режим кондиционирования. Исторически основными проблемами трансплантации костного мозга при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе являлись неприживление трансплантата и высокая частота токсических осложнений. В настоящее время рекомендуются к применению режимы кондиционирования со сниженной токсичностью на основе треосульфана или мелфалана.

Профилактика и терапия инфекционных осложнений.Профилактика пневмонии, вызванной P. jiroveci (P. carini) проводится до завершения поддерживающей терапии. Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) в дозе 5 мг/кг в сутки по триметоприму, 3 дня в неделю. Профилактика грибковой инфекции: назначение профилактической

Медицинские книги

@medknigi

противогрибковой терапии остается на усмотрение лечащего врача. Рекомендованы к использованию флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол в стандартных дозировках. Выбор препарата определяется доступностью и локальной эпидемиологией грибковых инфекций. Терапия инфекций у пациентов с нейтропенией выполняется в соответствии с принятыми стандартами. Применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора остается на усмотрение лечащего врача.

ПРОФИЛАКТИКА И ТЕРАПИЯ ПРОЧИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Трансфузии компонентов крови. Эритроцитарная масса показана при гемоглобине менее 80 г/л, 10-20 мл/кг. Тромбоконцентрат назначают при количестве тромбоцитов <20×109/л, 1-2 дозы на 10 кг. При развитии явлений гипокоагуляции показаны трансфузии СЗП: 20 мл/кг в сутки. При необходимости трансфузии клеточных компонентов крови рекомендуются лейкодеплеция и гамма-облучение компонентов. Трансфузии от родственников противопоказаны.

МОДИФИКАЦИЯ ТЕРАПИИ

Гематологическая токсичность. Наличие панцитопении, обусловленной основным заболеванием, не является основанием для редукции доз препаратов во время интенсивной фазы терапии. При развитии цитопении, обусловленной проводимой химиотерапией, у пациентов с полным ответом на терапию рекомендуется отложить очередное введение цитостати-

ков до восстановления уровня гранулоцитов >1×109/л и тромбоцитов

>100×109/л.

Нефротоксичность. При развитии нефротоксичности, обусловленной циклоспорином А, необходимо приостановить введение препарата. Терапия возобновляется в дозе 50% предшествующей только при нормализации показателей креатинина/мочевины.

Нейротоксичность. При развитии PRES-синдрома (задней обратимой энцефалопатии) на фоне циклоспорина А препарат должен быть отменен. Возобновление терапии не рекомендуется.

Гепатотоксичность. Снижение доз препаратов при развитии гепатотоксичности не предусмотрено.

Медицинские книги

@medknigi

Диспансерное наблюдение. Подход к диспансерному наблюдению соответствует наблюдению пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток (см. рекомендации по амбулаторному наблюдению пациентов после трансплантации кроветворных стволовых клеток).

ЛИТЕРАТУРА

1.Atteritano M., David A., Bagnato G. et al. Haemophagocytic syndrome in rheumatic patients. A systematic review // Eur.Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2012;16. - Vol. 10. - P. 1414-1424.

2.Bode S.F., Lehmberg K., Maul-Pavicic A. et al. Recent advances in the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis // Arthritis Res. Ther. - 2012. - Vol. 14. - N. 3. - Р. 213.

3.George M.R. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: review of etiologies and management // J. Blood Med. - 2014. - Vol. 5. - P. 69-86.

4.Henter J.I., Horne A., Arico M. et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis // Pediatr Blood Cancer. - 2007. - Vol. 48. - N. 2. - P. 124-131.

5.Janka G.E., Lehmberg K. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis and treatment // Hematology Am.Soc. Hematol. Educ. Program. 2013. - P. 605-611.

6.Janka G.E. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis // Annu. Rev. Med. - 2012. - Vol. 63. - P. 233-246.

7.Jordan M.B., Allen C.E., Weitzman S. et al. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis // Blood. - 2011. - Vol. 118. - N. 15. - P. 4041-4052.

8.Marsh R.A., Allen C.E., Mc Clain K.L. et al. Salvage therapy of refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis with alemtuzumab // Pediatr. Blood Cancer. - 2013. - Vol. 60. - N. 1. - P. 101-109.

9.Ohno T., Ueda Y., Nagai K. et al. The serum cytokine profiles of lymphomaassociated hemophagocytic syndrome: A comparative analysis of B-cell and T- cell/Natural killer cell lymphomas // Int.J. Hematol. - 2002. - Vol. 77. - P. 286-

10.Tzannou I., Balta A., Bakiri M. Hemophagocytic Syndrome Associated With Hematologic Malignancies // Hospital Chronicles. - 2011. - Vol. 6. - N. 3. - Р. 110-117.

Медицинские книги

@medknigi

11. Weitzman S. Approach to hemophagocytic syndromes // Hematology Am.Soc. Hematol. Educ. Program. 2011. - P. 178-183.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 49. Терапия поддержки: ведение болевого синдрома, тошноты и рвоты; парентеральное питание. А.Б. Федоров

БОЛЕВОЙ СИНДРОМ

Хроническая боль - один из самых частых симптомов, встречающихся при опухолевых заболеваниях, он наблюдается примерно у 80% больных на разных этапах болезни. Боль может быть первым и единственным симптомом, по поводу чего пациент обращается к врачу, а также может указывать на рецидив и прогрессирование опухолевого процесса. Боль как симптом у гематологических больных имеет огромное количество причин. Она может быть вызвана непосредственным воздействием опухолевого образования на органы и ткани организма, в первую очередь нервные структуры, или быть следствием осложнений, например патологических переломов при множественной миеломе или противоопухолевой терапии при цитостатическом мукозите или лучевом эзофагите. В любом случае болевой синдром у онкологических и гематологических больных представляет собой сложную задачу для врача и очень большую проблему для пациентов, которая радикально меняет их качество жизни и наносит тяжелый психологический ущерб.

Патогенез

Боль имеет сложнейшие многоуровневые патологические механизмы, однако принципиально можно выделить два ее основных вида, что является основой для определения эффективной терапевтической тактики. Ноцицептивная боль связана с деструкцией тканей, нейропатическая боль обусловлена дисфункцией нервной системы и может возникать при отсутствии каких-либо морфологических изменений в тканях. Ноцицептивная боль бывает соматического или висцерального типа. Соматическая боль возникает в результате стимуляции ноцицептивных (болевых) рецепторов в коже, мягких тканях или костях. Она обычно четко локализована и описывается больными как пульсирующая или грызущая. Висцеральная боль обусловлена стимуляцией ноцицептивных рецепторов внутренних органов в результате растяжения, сдавления или воспаления. Висцеральная боль описывается больными как разлитая, глубинная, давящая. Нейропатическая боль может быть следствием дисфункции нервной системы на разных уровнях - от периферических нервов (периферическая

Медицинские книги

@medknigi

нейропатия) до центральных структур головного мозга (центральная боль). Субъективно пациенты описывают нейропатическую боль как жгучую, в виде электрических ударов. При обследовании отмечается феномен аллодинии - возникновение болевых ощущений в ответ на стимул, который в нормальных условиях не вызывает боли, например на слабое прикосновение. Однако в ряде случаев не удается четко определить тип боли либо как ноцицептивную или нейропатическую, что, очевидно, свидетельствует о смешанном механизме боли в данном случае.

Для боли при опухолевых заболеваниях характерны периоды резкого обострения, возникающие на фоне относительно стабильных болевых ощущений. Эти обострения обусловлены не только снижением терапевтической концентрации обезболивающих препаратов в крови, но могут происходить спонтанно. Такие эпизоды непродолжительны и случаются с частотой от одного до четырех эпизодов в день. Генез такого течения болевого синдрома неясен, но, как правило, оно явля-

ется неблагоприятным фактором прогноза в плане эффективности лечения боли.

Интенсивность боли

Оценка интенсивности боли имеет решающее значение для выбора обезболивающей терапии. Предложено достаточно много способов измерения интенсивности боли - визуальные, вербальные и численные шкалы, анкеты. Самым простым, надежным и достаточно эффективным способом является десятибалльная визуально-аналоговая шкала. Пациенту дается градуированная на 10 частей линейка и предлагается по ней оценить свои болевые ощущения в баллах от 0 до 10, где 0 баллов соответствует отсутствию боли, а 10 баллов - это наиболее сильная боль, какую может представить себе пациент. Условно боль считается легкой при 1-3 баллах, 4-6 баллов - умеренная боль и более 7 баллов - тяжелая. Применение этого теста в динамике позволяет объективно оценить эффективность проводимой обезболивающей терапии. Для более точного анализа динамики болевого синдрома полезно по схожей методике проводить оценку и других субъективных ощущений больного, таких как слабость, депрессия, внутреннее беспокойство, качество сна.

Лечение

Медицинские книги

@medknigi

В 1986 г. Всемирной организацией здравоохранения был предложен универсальный алгоритм проведения обезболивающей терапии у онкологических больных - так называемая аналгетическая лестница.

Применяется принцип поэтапной эскалации обезболивающей терапии, начиная с ненаркотических обезболивающих препаратов, затем через слабые опиоиды к сильным опиоидным анальгетикам (рис. 49.1).

Неопиоидные обезболивающие препараты - обширная группа препаратов, которые объединены единым признаком - отсутствием взаимодействия с опиоидными рецепторами. Сюда входят группа нестероидных противовоспалительных препаратов, а также препараты с особым механизмом действия, такие как флупиртин (катадолон*) - селективный активатор нейрональных калиевых каналов, а также нефопам (акупан-биокодекс*) - ингибитор обратного захвата дофамина, серотонина, и норэпинефрина на синаптическом уровне.

В группе нестероидных противовоспалительных препаратов особо выделяется своим обезболивающим потенциалом кеторолак (кеторолака трометамин*). Он способен эффективно купировать среднюю и тяжелую боль. При внутримышечном введении в дозе 30 мг его обезболивающий эффект эквивалентен 15 мг морфина, а токсичность минимальна в уточной дозе до 100 мг.

Нестероидные противовоспалительные препараты обладают достаточно выраженным ульцерогенным эффектом при длительном применении, а именно длительное применение чаще всего необходимо. В связи с этим предпочтение при длительной терапии должно отдаваться нестероидным противовоспалительным препаратам, являющимся селективными ингибиторами циклооксигеназы-2, у которых ульцерогенный эффект не выражен. Это препараты целекоксиб, нимесулид, мелоксикам.

Медицинские книги

@medknigi