6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

16.Stewart A.F. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer // N. Engl.J. Med. - 2005. - Vol. 352. - N. 4. - P. 373-379.

17.Tufan A., Unal N., Koca E. et al: Spontaneous tumor lysis syndrome in a patient with diffuse large B cell lymphoma and Richter syndrome // Ann. Hematol. - 2006. - Vol. 85. - P. 183-184.

18.Vandijck D.M., Benoit D.D., Depuydt P.O. et al. Impact of recent intravenous chemotherapy on outcome in severe sepsis and septic shock patients with hematological malignancies // Intensive Care. Med. - 2008. - Vol. 34. - P. 847-

Медицинские книги

@medknigi

Глава 48. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Н.В. Архипова

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Гистиоцитарные пролиферативные расстройства, или гистиоцитозы, - группа заболеваний, морфологической основой которых является патологическая пролиферация клеток гистиоцитарного ряда: тканевых макрофагов, моноцитов, дендритных клеток и их предшественников.

Код по МКБ-10:

•D76.1 - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз;

•D76.2 - гемофагоцитарный синдром, связанный с инфекцией;

•D76.3 - другие гистиоцитарные синдромы.

Нозологические единицы: первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, вторичный гемофагоцитарный синдром.

Термин «гемофагоцитарный синдром», или «гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз» (ГЛГ) очерчивает круг врожденных и приобретенных заболеваний, в основе которых лежит нарушение регуляции иммунного ответа, приводящее к аномальной активации цитотоксических Т- лимфоцитов и макрофагов, их аккумуляции в пораженных органах и развитию системного воспалительного ответа.

Клиническая картина характеризуется фебрильной лихорадкой, цитопенией, гепатоспленомегалией, коагулопатией, билирубинемией, дислипидемией и отражает гиперактивацию иммунной системы и мультиорганное воспалительное повреждение.

ИСТОРИЯ

Впервые в литературе фагоцитарный синдром был описан в 1939 г. как гистиоцитарный медуллярный ретикулин (Scott R., 1939). В 1952 г. была описана семейная дисрегуляция иммунитета как семейный гемофагоцитарный ретикулез у детей (Farquhar J.W., 1952). Позже появились публикации о ГЛГ как о спорадическом синдроме, возникающем на фоне инфекций, злокачественных новообразований или ревматологических заболеваний у людей любого возраста.

Различают первичный (семейный, врожденный) гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ПГЛГ) и вторичный (приобретенный)

Медицинские книги

@medknigi

гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Основными элементами патогенеза в обоих случаях являются:

•нарушение механизмов регуляции клеточной цитотоксичности;

•избыточная активация цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов;

•гиперпродукция провоспалительных цитокинов [интерферонов γ (INFγ)], фактора некроза опухоли a (TNFa), ИЛ-1, ИЛ-6 и др.;

•инфильтрация и повреждение органов и тканей активированными Т- лимфоцитами и макрофагами.

ПГЛГ обусловлен врожденным расстройством иммунорегуляции с генетическим дефектом механизмов клеточной цитотоксичности.

В1999 г. впервые была открыта генетическая основа развития ГЛГ - мутация гена перфорина у пациентов с клинической картиной ГЛГ (Stepp

S.E., 1999).

Внастоящее время выявлены пять генетических локусов, ассоциированных с развитием семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Для четырех локусов идентифицированы причинные гены.

Наследственный ГЛГ проявляется в очень раннем возрасте, обычно до 12-18 мес. Наследование - аутосомно-рецессивное. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой, зависимости от этнического происхождения также не выявлено. Заболеваемость составляет 1 на 50000 новорожденных в год. В нашей стране наиболее значимые работы в плане изучения ПГЛГ выполнены на базе ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева. Представленные результаты демонстрируют, что генетиче-

ская структура ПГЛГ в России уникальна и характеризуется преобладанием генетического субварианта FHL3. Доминирование мутаций в гене UNC13D обусловлено частично закреплением и распространением в популяции двух мутаций, делеции c.2346_2349del и инсерции c.3037insG. Эти мутации составляют 48% всех выявленных генетических дефектов в гене UNC13D и 34% всех идентифицированных мутаций (Масчан М.А., 2011).

Приобретенный ГЛГ может развиться на фоне инфекции, опухоли, аутоиммунного заболевания, любого иммунодефицитного состояния, наследственных синдромов, характеризующихся метаболическими и иммунными нарушениями.

Медицинские книги

@medknigi

В табл. 48.1 суммирована информация о генетической природе семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, приведены генетические характеристики первичных иммунодефицитов, ассоциированных с развитием ПГЛГ, и заболевания, на фоне которых возникают приобретенные ГЛГ.

Наиболее частой причиной вторичных ГЛГ является инфекция. Самая частая - инфицирование вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), затем цитомегаловирусом. Также описано развитие синдрома у людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (HIV), парвовирусом В19, вирусами герпеса 6 и 8 типов, Varicella zoster, Herpes simplex. Из бактериальных инфекций чаще связаны с вторичным

ГЛГ Bacteria Salmonella spp, Leptospirosis, Rickettsia; среди простейших -

Protozoa, Plasmodium, Leishmania. Участвуют в развитии вторичного ГЛГ и микобактерии - Mycobacterium tuberculosis (disseminated tuberculosis),а также грибы - Aspergillus, Penicillium marneffi. Интересно, что в то время как при инфекционном мононуклеозе вирус заражает В-клетки, в ВЭБассоциированных ГЛГ вирус находится либо преимущественно в Т- клетках, или в равных пропорциях в В- и Т-лимфоцитах (Kawaguchi H.,

1993; Beutel K.,

2009). Есть сведения, что Leishmania является второй по частоте инфекционной причиной после ВЭБ (Gritta E., 2007).

Среди ревматических заболеваний ГЛГ наиболее часто встречается при системном ювенильном идиопатическом артрите. В субклинической форме присутствует у 30-40% пациентов, в то время как в открытой форме - у 10-20% (Atteritano M. et al., 2012). Есть данные, что у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом есть генетические мутации, возможно, связанные с ГЛГ. Клинические особенности вторичного ГЛГ при системном ювенильном идиопатическом артрите могут отличаться от других форм ГЛГ. ГЛГ развивается также при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, синдроме Шегрена, склеродермии, дерматомиозите, ревматической полимиалгии, смешанной болезни соединительной, ткани, саркоидозе, болезни Шенляйна-Геноха, сывороточной болезни, гранулематозе Вегенера, синдроме Такаясу, синдромах Бехчета, Кавасаки, Бюргера. Есть версия, что ГЛГ при аутоиммунных заболеваниях, возможно, может быть вызван иммуносупрессивной терапией, в том числе инфликсимабом - моноклональным антителом к фактору некроза опухоли α (TNFa),

Медицинские книги

@medknigi

адалимумабом и этанерцептом, нейтрализущими биологические эффекты TNFa (блокатор биосинтеза пиримидина), сульфасалазином,

азатиаприном, метотрексатом (Ideguchi H., 2007; Henzan Т., 2006; Kikuchi

H., 2011; Takahashi N., 2008; Maeshima K., 2012).

Тот факт, что, например, инфликсимаб может быть причиной развития ГЛГ, является парадоксом, так как TNFα играет ключевую роль в патогенезе ГЛГ. Возможно, что индуцированная препаратом иммуносупрессия может способствовать возникновению серьезных инфекций, ведущих, в свою очередь, к ГЛГ. По этой же причине ГЛГ развивается, по всей вероят-

Таблица 48.1. Классификация гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Другие редкие иммунные дефекты HPS-2 (синдром Германски-Пудлака), тяжелый комбинированный синдром иммунодефицита, нарушение функции ИЛ-2-индуцибельной T-клеточной киназы и CD27 дефицит

Причины приобретенного ГЛГ

Инфекционные агенты.

Аутоиммунные заболевания.

Опухолевые заболевания.

Иммуносупрессия, трансплантация костного мозга, трансплантация органов, СПИД.

Метаболические заболевания

ности, и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами (Oda

Y., 2012).

ГЛГ может развиться на фоне любой опухоли. Наиболее часто синдром развивается при неходжкинских лимфомах: Т/NК-клеточные лимфомы, анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ, ALK+), которая происходит из цитотоксических Т-клеток; В-крупноклеточные лимфомы;

Медицинские книги

@medknigi

фолликулярная лимфома, а также при герминогенно-клеточных опухолях, миелодиспластических синдромах, гистиоцитозе из клеток Лангерганса, остром лимфобластном и остром миелобластном лейкозах.

ПАТОГЕНЕЗ

Большинство авторов придерживаются концепции, что ключевым патологическим процессом при развитии ГЛГ является нарушение взаимодействия натуральных киллеров (NK), цитотоксических Т- лимфоцитов и макрофагов (М), а именно - нарушение механизмов клеточной цитотоксичности, ведущее к дефекту негативной регуляции иммунного ответа. Клинические и лабораторные признаки ГЛГ связаны с отсутствием подавления активности макрофагов, дисбаланс ИЛ-18/ИЛ 18 BP приводит к чрезмерной активации Т-лимфоцитов и макрофагов, которые выходят из-под контроля NK-клеток.

При нормальном иммунном ответе цитотоксических Т-лимфоцитов, вступивших в контакт с клеткой-мишенью, секретирует в межклеточное пространство белки перфорины, которые встраиваются в плазмалемму клеток-мишеней и образуют трансмембранные поры. Формирование пор

вплазмалемме приводит к нарушению осмотического равновесия клетки-мишени и ее гибели. Образующиеся поры служат для проведения

вклетку-мишень ферментов, разрушающих их изнутри. Наиболее важными ферментами представляется группа сериновых протеиназ - гранзимов, которые через трансмембранные поры проникают в цитоплазму клеток-мишеней и запускают программу апоптоза. В результате инфицированная клетка погибает, антигены удаляются и иммунный ответ прекращается, т.е. запускается механизм, ограничивающий активацию эффекторов иммунной системы. Недостаточный синтез перфорина ведет к блокированию процесса на этом уровне, накапливанию цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток, повышенной продукции ряда цитокинов (цитокиновый шторм) и избыточной активации макрофагов, что способствует неконтролируемому и неэффективному иммунному ответу с развитием ПГЛГ (рис. 46.1). Инфильтрация макрофагами органов и неконтролируемый фагоцитоз определяют клиническую картину ГЛГ. Имеются сведения, что в сыворотке пациентов с активным ГЛГ значительно повышены TNFa, уровни интерферона γ (ИФНγ), ИЛ-1β, 6, 10, 12, 18 (Osugi Y., 1997; Imashuku S., 1995). Известно также, что профиль цитокинов несколько отличается у пациентов с ГЛГ, ассоциированным с

Медицинские книги

@medknigi

лимфомой, а именно более высокие уровни ИЛ-6, ИЛ-10 и TNFα у пациентов с В-клеточными лимфомами по сравнению с пациентами с Т- клеточными лимфомами, при них отмечен более высокий уровень ИФНγ. Это может быть обу-

словлено разницей в патогенезе В- и Т-клеточных лимфом (Janka G.,

2009).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для ГЛГ характерно упорное повышение температуры, причем лихорадка не поддается лечению антибактериальными препаратами. Наблюдается спленомегалия, обычно также гепатомегалия, лимфаденопатия. Более чем в половине случаев возникает кожная сыпь, поражающая также и волосистую часть головы. Нередки признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС): изменения поведения, нарушения координации движений, судороги. Поражение ЦНС может говорить об острой вирусной инфекции (ВЭБ, цитомегаловирус, вирусный гепатит), осложненной ГЛГ. Другие возможные симптомы - желтуха, отеки, признаки поражения желудочно-кишечного тракта (боли в животе, рвота, понос, отказ от пищи, потеря массы тела). Клинически могут проявляться симптомы цитопении - анемия, геморрагический синдром, присоединение инфекции на фоне нейтропении. Лабораторные признаки ГЛГ: цитопения в периферической крови, как минимум двухростковая; гипертриглицеридемия, гипербилирубинемия, гипофибриногенемия, гиперферритиниемия, повышение уровня растворимого CD25 (sCD25растворимого рецептора ИЛ-2) в сыворотке, снижение активности NKклеток, выявление фагоцитирующих макрофагов в костном мозге. Могут также отмечаться плеоцитоз спинномозговой жидкости, повышение трансаминаз, гипоальбуминемия, гипонатриемия, повышенные D-димеры и лактатдегидрогеназа. Отсутствие гемофагоцитоза в биоптате костного мозга не исключает диагноз ГЛГ, так как процесс фагоцитоза быстрый и короткий.

Диагноз первичного ГЛГ подтверждается молекулярно-генетическим анализом. Вторичный ПГЛГ и ГЛГ имеют сходные клинические проявления.

Диагностические критерии ГЛГ впервые были разработаны в 1991 г. и усовершенствованы в последней редакции в 2004 г. Критерии диагностики ГЛГ представлены в табл. 48.2.

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 48.2. Диагностические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, Histiocyte Society, 2004

Для установления диагноза необходимо выполнение 5 из 8 критериев либо молекулярногенетическая верификация диагноза

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

У пациентов раннего возраста гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз следует дифференцировать с сепсисом, генерализованными перинатальными инфекциями, синдромом Вискотта-Олдрича, острым лейкозом, ювенильным миеломоноцитарным лейкозом, гистиоцитозом из клеток Лангерганса, аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом. У пациентов старшего возраста гемофагоцитарный синдром необходимо дифференцировать с сепсисом, гемобластозами, вирусным гепатитом, вирусным энцефалитом. Важной задачей является дифференциальный диагноз первичных и вторичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов.

ДИАГНОСТИКА

Анамнез

При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на следующие элементы: длительность и характер лихорадки, динамика лихорадки при терапии антибиотиками, глюкокортикоидами; появление раздражительности, изменения поведения, судороги, атаксия; перенесенные инфекции и вакцинации. Семейный анамнез: указания на смерть сиблингов в младенчестве от острого лейкоза, сепсиса, внутриутробной инфекции, а также указание на невынашивание

Медицинские книги

@medknigi

беременности, близкородственный брак, этническую принадлежность семьи, задержку психомоторного развития.

Осмотр

При осмотре необходимо обратить внимание на температуру тела, рост, массу тела (у детей), сыпь на коже головы и туловища, геморрагические элементы на коже, активные кровотечения, желтушность, бледность, альбинизм, лимфаденопатию, тонзиллит, пороки развития скелета, одышку, тахипноэ, размеры печени, селезенки, периферические отеки, неврологическую симптоматику (парезы/параличи черепных нервов, уровень сознания, менингеальные знаки).

Лабораторные и инструментальные исследования

Минимальный обязательный объем обследования:

1)клинический анализ крови;

2)биохимический анализ крови - триглицериды сыворотки (натощак), ферритин сыворотки, АЛТ, АСТ, билирубин общий/фракции, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты;

3)коагулограмма - фибриноген, АЧТВ, протромбиновый индекс;

4)УЗИ брюшной полости;

5)рентгенография грудной клетки;

6)миелограмма;

7)исследование спинномозговой жидкости (посев, цитоз, белок, глюкоза, цитопрепарат, ПЦРвирусология);

8)вирусологические исследования - ПЦР ДНК и серология (IgM, IgG) цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, ВИЧ, HSV, HHV-6, HHV-8, вируса герпеса 3-го типа, парвовируса B19, аденовируса;

9)гемокультура;

10)МРТ головного мозга в режиме Т1, Т2, FLAIR, c контрастированием гадолинием.

Более расширенная диагностика может включать эхокардиографию, биопсию лимфатического узла, биопсию печени, компьютерную томография грудной клетки и брюшной полости, трепанобиопсию костного мозга, исследование иммуноглобулинов сыворотки, иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови,

Медицинские книги

@medknigi

исследование уровня растворимого рецептора к ИЛ-2 (sCD25). При подозрении на ПГЛГ возможно исследование экспрессии перфорина, SAP, XIAP в NK- и Т-клетках методом проточной цитометрии, исследование дегрануляции NK-клеток на основе экспрессии CD107a на активированных NK-клетках, HLA-типирование пациента и семьи, молекулярно-генетическое исследование генов PRF1, MUNC13D, STX11, MUNC18-2, SH2D1A, BIRC4, RAB27A, FISH на делецию региона 22q11.2,

метаболический скрининг (аммоний плазмы, аминокислоты мочи), микроскопию волос (атипичное распределение пигмента при синдроме Гризеля).

Верификация диагноза

Как указано выше, ГЛГ не имеет патогномоничных клинических или лабораторных проявлений. Диагноз устанавливается на основании характерного сочетания симптомов и лабораторных признаков (см. табл. 48.2). Важными дополнительными критериями являются умеренный мононуклеарный плеоцитоз, повышенная концентрация белка в спинномозговой жидкости, билирубина и ЛДГ (>1000 МЕ/л) в сыворотке. Диагноз ПГЛГ устанавливается при выявлении мутации в одном из причинных генов PRF1, MUNC13D, STX11, MUNC18-2 или наличии указаний на аналогичное заболевание у сиблингов. Начало заболевания на первом году жизни, сохранение дефицита NK-клеточной цитотоксичности после достижения клинико-лабораторной ремиссии заболевания, рецидив заболевания, близкородственный брак, младенческие смерти в семье также указывают на наследственную природу заболевания. Отсутствие экспрессии перфорина в NK-клетках указывает на мутации в гене PRF1. Дефект дегрануляции NK-клеток указывает на мутации в генах MUNC13D, MUNC18-2 или STX11.

ЛЕЧЕНИЕ

Первичный ГЛГ без лечения приводит к смертельному исходу. Непосредственной причиной смерти могут быть, например, сепсис и полиорганная недостаточность, грибковая инфекция. Даже при условии применения химиотерапии ремиссия обычно непродолжительна и долговременная выживаемость низка. Огромную роль играют своевременная диагностика и начало лечения, так как состояние больного может ухудшаться очень быстро. Современная стратегия

терапии соответствует рекомендациям международного протокола HLH2004 (Janka G.E., Schneider E.M., 2004).

Медицинские книги

@medknigi