6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Патогенез и факторы риска

Понятие ВТЭ является широким и включает тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз поверхностных вен и тромбозы отдельных венозных сосудов, например портальной вены, брыжеечной вены, нижней и верхней полых вен, вен таза и т.д. ВТЭ развивается при состояниях, при которых ухудшается венозный возврат, повреждается эндотелий или имеется гиперкоагуляция. Очень часто у пациентов с гемобластозами еще в период начального обследования определяются лабораторные признаки гиперкоагуляции при отсутствии клинических признаков тромбообразования, что указывает на роль самой опухоли в активации компонентов системы гемостаза. Это обусловлено непосредственной продукцией опухолевыми клетками различных прокоагулянтов, которые активируют свертывание. Наиболее изучены две прокоагулянтные системы, связанные с опухолевыми клетками: тканевый фактор (тромбопластин) и раковый прокоагулянт. Выделяемый в кровоток из опухолевых клеток высокоактивный тканевый тромбопластин образует комплекс с фактором VII, активизирует факторы IX, X и запускает процессы внутрисосудистого свертывания крови. Раковый прокоагулянт представляет собой кальций-зависимую протеазу, которая непосредственно активирует фактор X, минуя активацию фактора VII. Уровень ракового прокоагулянта возможно оценить с помощью иммуноферментного анализа. Он резко повышен у 85% больных со злокачественными опухолями. Наиболее активно раковый прокоагулянт экспрессируется при остром промиелоцитарном лейкозе. У пациентов с острым миелобластным лейкозом этот прокоагулянт был выявлен в клетках костного мозга в дебюте заболевания и не выявляется в ремиссии.

Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа, ИЛ-1, секретируемые опухолевыми клетками, значительно повышают экспрессию тканевого фактора моноцитами, а также угнетают синтез в эндотелии ингибитора активатора плазминогена-1 и антитромбина III. Это ведет к усилению прокоагулянтной и снижению антикоагулянтной и фибринолитической активности сосудистой стенки, что является одним из ключевых моментов в формировании сосудистых тромбов. Кроме того, циркулирующие опухолевые клетки и их структуры обладают прямым активирующим воздействием на тромбоциты - повышаются их адгезия и агрегация.

Медицинские книги

@medknigi

Факторы, которые предрасполагают к развитию ВТЭ, связаны как с состоянием самого пациента, так и с проводимым лечением. К первым относятся обездвиженность больного, старший возраст, ожирение, наличие венозного застоя и инфекционных локализованных процессов. Химиотерапия, гормональная терапия и наличие центрального венозного катетера - предрасполагающие факторы, обусловленные лечением. Роль медикаментозного лечения в развитии ВТЭ особенно ярко проявляется у больных множественной миеломой. Активное использование терапевтических режимов, содержащих талидомид*9 и леналидомид в комбинации с цитостатиками и глюкокортикоидными гормонами, значительно повышает риск развития ВТЭ. Кроме того, недавно проведенный метаанализ показал, что поддерживающая терапия препаратами ЭПО повышает риск ВТЭ и негативно влияет на уровень смертности у пациентов с онкологическими заболеваниями. К значимым факторам риска относятся различные генетически обусловленные и индуцированные гиперкоагуляционные состояния: антифосфолипидный синдром, врожденный дефицит антитромбина III, гипергомоцистеинемия, повышение содержания факторов VIII, XI, Виллебранда, пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Клиническая картина и диагностика

Классические клинические симптомы, такие как односторонний отек конечности и боль, наблюдаются не во всех случаях острого тромбоза глубоких вен конечностей. В среднем эти симптомы наблюдаются у 7580% пациентов с ТГВ, а большинство венозных тромбов в венах голени протекают бессимптомно. Возможны видимое или пальпируемое расширение поверхностных вен, повышение температуры тела, по поводу чего пациенты долго обследуются на предмет лихорадки неясного генеза.

Тромбозы вен висцеральных органов имеют свою характерную симптоматику в зависимости от вовлеченного органа. При остро возникшем тромбозе воротной вены характерны боль в правом верхнем квадранте живота, тошнота, повышение температуры тела, через некоторое время развивается асцит. При тромбозе селезеночной вены отмечаются боль в левом подреберье и быстрое увеличение селезенки. Внезапный тромбоз какой-либо из двух почечных вен проявляется сильной болью в пояснице, гематурией. Регистрируется увеличение размеров почки, происходит геморрагический инфаркт. Если процесс

Медицинские книги

@medknigi

двусторонний или поражается единственная почка, это приведет к развитию олигурии и почечной недостаточности.

Дуплексное ультразвуковое исследование является предпочтительным методом первичной диагностики ТГВ. Дуплексное УЗИ позволяет оценить сжимаемость вены, визуализировать венозный кровоток, а также оценить степень фиксации тромба к стенке сосуда. Исследование имеет чувствительность более 90% и специфичность более 95% для тромбоза бедренной и подколенной вен, но менее точно для подвздошного тромбоза или тромбоза вен голени. Однако возникают трудности при проведении УЗИ более центральных вен, таких как вены таза, подвздошные вены, проксимальная порция подключичной вены, нижней полой вены. При исследовании этих венозных сосудов рекомендуется применять другие методы визуализации. Компьютерная томография с контрастным усилением (КТ-венография) позволяет очень точно визуализировать большие вены таза и подвздошные вены, нижнюю полую вену, проксимальную порцию подключичной вены. При наличии противопоказаний к применению контрастных веществ магнитнорезонансная томография (МР-венография) позволяет выполнить исследование этих вен без контраста. Стандартная венография, которая раньше считалась «золотым стандартом» для диагностики ТГВ, в настоящее время заменена менее инвазивными и простыми методами, к тому же рентгеноконтрастный препарат может сам вызвать венозный тромбоз и аллергические реакции.

Среди лабораторных методов диагностики ВТЭ наиболее полезно исследование D-димера. Этот показатель является достаточно чувствительным - до 90%, однако, как показали исследования, количество ложноположительных анализов D-димера у больных с онкологическими заболеваниями оказалось в 3 раза выше по сравнению с неонкологическими больными. Высокий уровень D-димера выявляется у большей части больных с опухолевыми заболеваниями. По этой причине анализ D-димера не рекомендуется для диагностики ВТЭ у онкологических больных в настоящее время.

Недавно выявлен еще один лабораторный маркер ВТЭ. Мутация JAK2V617F имеется у большинства больных с хроническими миелопролиферативными заболеваниями. Однако эта мутация выявляется у 20-40% больных с ВТЭ без признаков миелопролиферативного заболевания.

Медицинские книги

@medknigi

Тромбоэмболия легочной артерии

Среди ВТЭ особое место занимает ТЭЛА. При ТЭЛА наблюдается высокая смертность, поэтому крайне важно иметь настороженность и быстро реагировать при первых подозрениях на развитие ТЭЛА. Около 10% пациентов с ТЭЛА умирают в течение первого часа. Из тех, кто пережил первый час, более 95% выживают. Поэтому все больные, у которых имеются признаки и подозревается ТЭЛА, должны наблюдаться как тяжелые больные и получать интенсивную терапию.

ТЭЛА всегда является вторичным процессом. Тромбы не образуются непосредственно в легочной

артерии в силу высокой скорости кровотока - происходит окклюзия легочных артерий тромбами, которые образовались в другом месте. В большинстве случаев это крупные вены нижних конечностей или таза, значительно реже вены верхних конечностей или правые отделы сердца. С кровотоком тромбы попадают в систему легочной артерии, где частично или полностью закрывают один или более сосудов. Наиболее крупные эмболы возникают при отрыве нефиксированных (флотирующих) к сосудистой стенке частей тромбов.

Клинические признаки острой ТЭЛА зависят от размера и количества эмболов, реакции ткани легких и способности внутренней тромболитической системы растворять тромб. Обычно отмечаются быстро появившаяся необъяснимая одышка, боль в груди, тахикардия, в тяжелых случаях обморок или остановка сердца и дыхания. Однако приблизительно у 50% больных ТЭЛА протекает почти бессимптомно. Малые эмболы могут не проявлять себя клинически, начинают лизироваться немедленно и растворяются в течение нескольких часов или дней. Лизису подвергаются большинство эмболов, даже достаточно крупного размера, поэтому физиологические реакции постепенно уменьшаются в течение часов или дней.

Когда большие эмболы закупоривают крупные артерии или когда много мелких эмболов закрывают более 50% дистальных артерий системы, увеличивается давление в правом желудочке, вызывая острую правожелудочковую недостаточность, которая может протекать с кардиогенным шоком или вызвать внезапную смерть в тяжелых случаях. Риск смерти зависит от степени повышения давления в правых отделах сердца и от состояния сердечно-сосудистой системы пациента. Более высокое давление чаще наблюдается у больных с имеющимися

Медицинские книги

@medknigi

кардиопульмональными заболеваниями. Относительно здоровые пациенты могут пережить ТЭЛА, при которой обтурировано более 50% легочного сосудистого русла.

Диагноз ТЭЛА в большинстве случаев представляет определенные сложности, так как симптомы и проявления неспецифичны, а диагностические методы малочувствительны. Рентгенография грудной клетки и ЭКГ не являются высокочувствительными методами исследования у пациента с подозрением на ТЭЛА. Рентгенологические изменения в легких при ТЭЛА выявляются только спустя 12036 ч от начала заболевания и нередко имеют минимальную выраженность. Рентгенологическая картина обычно представлена весьма неспецифичной очаговой инфильтрацией. Довольно редко можно выявить классические признаки инфаркта легкого - клиновидную тень в пределах сегмента, основанием обращенную к плевре. Однако из-за инфильтрации окружающей зону инфаркта легочной ткани затемнение чаще имеет неправильную форму.

На ЭКГ при ТЭЛА в большинстве случаев, кроме тахикардии, не удается зарегистрировать других патологических отклонений. При массивной ТЭЛА обнаруживаются ЭКГ - признаки гемодинамической перегрузки правых отделов сердца: отклонение электрической оси сердца вправо(R >S в V1), P-pulmonale, зубец S в отведении I, инверсия зубца Т в отведении

V1-V4. Эти изменения в течение нескольких часов обычно исчезают. Если они сохраняются более продолжительное время, это указывает на выраженную эмболическую обструкцию легочных артерий.

Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия при ТЭЛА имеет высокую разрешающую способностью. Это исследование позволяет обнаружить области легкого, которые вентилируются, но не кровоснабжаются.

Нормальный результат сцинтиграфии по существу исключает ТЭЛА со 100% вероятностью. Выявление регионарных нарушений легочной перфузии позволяет предварительно диагностировать ТЭЛА. Сцинтиграфия в динамике позволяет судить о возможном восстановлении кровотока либо о появлении новых зон сосудистой обструкции.

Спиральная компьютерная томография (КТ) с контрастированием является альтернативой сцинтиграфии, потому что проста, доступна и дает больше информации о состоянии легочной ткани в целом. Однако пациент должен быть в состоянии задержать дыхание в течение

Медицинские книги

@medknigi

нескольких секунд. Чувствительность КТ наиболее высока для ТЭЛА в долевых и сегментарных сосудах, ниже для эмболов в малых субсегментарных сосудах, которые случаются примерно в 30% случаев и, таким образом, в целом менее чувствительна, чем сцинтиграфия (60% по сравнению с >99%). Положительные результаты КТ являются диагностическими при ТЭЛА, но отрицательные результаты не исключают субсегментарное поражение.

Ценность эхокардиографии при ТЭЛА неоднозначна. Метод позволяет быстро и неинвазивно оценить размеры и движение структур сердца, получить характеристики внутрисердечной гемодинамики, определить давление в камерах сердца и легочной артерии, выявить перикардиальный выпот. Чувствительность эхокардиографии составляет более 80% для выявления правожелудочковой дисфункции, но она присутствует при многих состояниях и поэтому является неспецифичной для ТЭЛА. Отсутствие правожелудочковой дисфункции или легочной гипертензии делает диагноз ТЭЛА маловероятным, но не исключает его полностью. Во многих случаях у больных с ТЭЛА изменений при эхокардиографии выявить вообще не удается.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение ТГВ необходимо начинать сразу же, как только установлен диагноз, или как можно быстрее, если клиническое подозрение на ТГВ высоко. Сам по себе ТГВ не представляет опасности для жизни пациента, однако осложнение в виде ТЭЛА является угрожающим жизни. Неадекватное или отсроченное лечение значительно увеличивает вероятность ТЭЛА.

Основа терапии ВТЭ - антикоагулянты, и первым препаратом является гепарин натрия - либо простой низкомолекулярный гепарин (НМГ), либо нефракционированный гепарин (НФГ), который представлен группой препаратов: эноксапарин натрия, далтепарин натрия, ревипарин натрия, тинзапарин натрия*9, надропарин кальция.

По механизму действия препараты НФГ и НМГ схожи. Они обладают сильной антитромбиновой

активностью, нарушая переход протромбина в тромбин и угнетая активность имеющегося тромбина. При конъюгации гепарина натрия с антитромбином III активность последнего резко возрастает. Активированный антитромбин III подавляет факторы свертывания IIа, VIIa,

Медицинские книги

@medknigi

Xa, XIa, ХIIa. В больших дозах гепарин натрия инактивирует образовавшийся тромбин и предотвращает образование фибрина из фибриногена, умеренно тормозит агрегацию тромбоцитов. Препараты НМГ, в отличие от НФГ, в большей степени влияют на фактор Ха, чем на фактор IIa (тромбин), и меньше связываются тромбоцитами.

Многочисленные исследования показали, что НМГ и НФГ равно эффективны для лечения ВТЭ и снижения риска ТЭЛА. Каждый из видов гепарина имеет свои преимущества. НФГ обладает противовоспалительными свойствами, которые способствуют организации тромба и уменьшают выраженность тромбофлебита. НФГ предпочтительно назначать больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-50 мл/мин), потому что в его элиминации не участвуют почки.

НМГ из-за большого периода полувыведения значительно удобней в использовании. При его применении нет необходимости контролировать свертывающую систему - НМГ, в отличие от НФГ, существенно не продлевает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), реакции на введение НМГ предсказуемы, и нет никаких достоверных доказательств связи между передозировкой НМГ и кровотечением. Кроме того, НМГ значительно меньше, чем НФГ, индуцирует тромбоцитопению.

Для быстрого достижения адекватной гипокоагуляции НФГ вводится внутривенно. Адекватная гипокоагуляция определяется как увеличение АЧТВ в 1,5-2,5 раза.

Алгоритм применения НФГ следующий.

Сначала болюсное введение из расчета 80 ЕД/кг, далее начинается инфузия со скоростью 18 ЕД/кг в час. Контроль АЧТВ через 6 ч после болюсного введения, после чего проводится коррекция скорости введения в зависимости от АЧТВ (табл. 47.4).

Таблица 47.4. Коррекция скорости введения гепарина натрия в зависимости от активированного частичного тромбопластинового времени

Медицинские книги

@medknigi

АЧТВ измеряется через 6 ч после изменения скорости: если два последовательных измерения АЧТВ подтверждают целевой уровень, то далее проверка АЧТВ проводится каждые 24 ч

НФГ можно вводить и подкожно по 3,5-5 тыс. ЕД каждые 6-12 ч. Это позволяет расширить двигательную активность больного. Доза также подбирается на основании АЧТВ. Однако из-за короткого периода

полувыведения внутривенная инфузия НФГ обеспечивает более ровную коагуляцию и поэтому предпочтительна.

Подкожное введение НМГ столь же эффективно, как и инфузия НФГ, но реже вызывает тромбоцитопению. Из-за большего периода полувыведения НМГ удобны для амбулаторного применения.

НМГ могут применяться достаточно длительно, но для долгосрочной антикоагулянтной терапии и профилактики ТЭЛА у онкологических больных эффективно использование перорального препарата варфарин. Варфарин является антикоагулянтом непрямого действия, он подавляет синтез витамин K-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) в печени. Варфарин назначается в дозе 5-10 мг обычно через 48 ч после начала введения гепарина натрия, когда достигнута адекватная гипокоагуляция - АЧТВ в 1,5-2,5 раза выше референтного значения. Далее он применяется параллельно с гепарином натрия еще как минимум 5 сут, до тех пор пока не будет достигнут уровень международного нормализованного отношения 2,0-3,0. Затем препараты гепарина можно отменить и продолжить монотерапию варфарином, еженедельно измеряя международное нормализованное отношение в первые 1-2 мес лечения и подбирая адекватную дозу препарата (увеличивая или уменьшая на 1/2 - 1/4 таблетки) для поддержания международного нормализованного отношения в пределах 2,0-3,0. После подбора адекватной дозы уровень международного нормализованного отношения необходимо измерять ежемесячно. Пожилые пациенты и больные с нарушение функции печени нуждаются в меньших дозах варфарина, и контроль международного нормализованного отношения у них необходимо осуществлять чаще. Очень важно сообщить пациентам о необходимости консультироваться с врачом перед началом приема какого-либо другого препарата вместе с варфарином. Это связано с лекарственным взаимодействием. Метаболизм варфарина происходит при участии ферментов системы цитохрома P450. Этот же метаболический путь используется большим количеством лекарств. И при

Медицинские книги

@medknigi

их совместном применении с варфарином происходит конкуренция за цитохром Р450, в результате чего скорость деградации варфарина и его конкурентов снижается, что может повлечь передозировку варфарина и вызвать тяжелые геморрагические осложнения.

Другие пероральные антикоагулянты, такие как прямые ингибиторы тромбина дабигатрана этексилат, ксимелагатран или прямые ингибиторы фактора Ха ривароксабан (ксарелто*) и апиксабан (эликвис*), находятся в процессе изучения на предмет их использования при лечении ВТЭ у онкологических и гематологических больных, и в силу недостаточности имеющихся данных пока не рекомендуются для применения у этой категории пациентов.

Постановка фильтра нижней полой вены (кавафильтра) является высокоэффективным средством в предотвращении ТЭЛА у больных с ТГВ. Кавафильтр помещают в нижнюю полую вену ниже почечных вен путем катетеризации бедренной вены. В онкогематологии кава-фильтр устанавливается при наличии неокклюзивных (флотирующих) тромбов глубоких вен нижних конечностей, а также в слу-

чае рецидивирующей ТЭЛА при наличии ТГВ и адекватной гипокоагулянтной терапии.

Хирургическое лечение показано редко. Однако тромбэктомия, фасциотомия или оба вмешательства обязательны при белой или синей флегмазии, для предотвращения развития гангрены конечности.

ЛИТЕРАТУРА

1.Arany I., Safirstein R. L: Cisplatin nephrotoxicity // Semin. Nephrol. - 2003. - Vol. 23. - P. 460-464.

2.Bell D.R., Woods R.L., Levi J. A: Superior vena caval obstruction: a 10 year experience // Med. J. Australia. - 1986. - Vol. 145. - P. 566-568.

3.Bennett C.L., Silver S.M., Djulbegovic B. et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancerassociated anemia // JAMA. - 2008. - Vol. 299. - P. 914-924.

4.Benoit D.D., Depuydt P.O., Vandewoude K.H. et al. Outcome of severely ill patients with haematological malignancies who received intravenous chemotherapy in the intensive care unit // Intensive Care. Med. - 2006. - Vol.

32.- P. 93-99.

Медицинские книги

@medknigi

5.Cairo M.S., Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. 127. - P. 3-11.

6.Cascino T.L. Neurologic complications of systemic cancer // Med Clin North Am. - 1993. - Vol. 77. - N. 1. - P. 265-278.

7.De Botton S., Chevret S., Coiteux V. et al. Early onset of chemotherapy can reduce the incidence of ATRA syndrome in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) with low white blood cell counts: results from APL 93 trial // Leukemia. - 2003. - Vol. 17. - P. 339-342.

8.De Botton S., Dombret H., Sanz M. et al. Incidence, clinical features, and outcome of all transretinoic acid syndromes in 413 cases of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia // Blood. - 1998. - Vol. 92. - P. 2712-2718.

9.Falanga A., Rickles F.R. Management of thrombohemorrhagic syndromes (THS) in hematologic malignancies // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2007. - P. 165-171.

10.Krimsky W.S., Behrens R.J., Kerkvliet G.J. Oncologic emergencies for the internist // Cleve. Clin.J. Med. - 2002. - Vol. 69. - N. 3. - P. 209-210, 213-214, 216-217.

11.Ku G.H., White R.H., Chew H.K. et al. Venous thromboembolism in patients with acute leukemia: Incidence, risk factors, and effect on survival // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P. 3911-3917.

12.Lee C.K., Zangari M., Barlogie B. Dialysis-dependent renal failure in patients with myeloma can be reversed by high-dose myeloablative therapy and autotransplant // Bone. Marrow. Transplant. - 2004. - Vol. 33. - P. 823-828.

13.Maschmeyer G., Beinert T., Buchheidt D. et al. Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients: guidelines of the infectious diseases working party of the German Society of Haematology and Oncology // Eur. J. Cancer. - 2009. - Vol. 45. - P. 2462-2472.

14.Ostler P.J., Clarke D.P., Watkinson A.F., Gaze M.N.

Superior vena cava obstruction: a modern management strategy. [Review] // Clin. Oncol. (Royal College of Radiologists). - 1997. - Vol. 9. - P. 83-89.

15. Palumbo A., Rajkumar S.V., Dimopoulos M.A. et al. Prevention of thalidomide-and lenalidomideassociated thrombosis in myeloma // Leukemia. - 2008. - Vol. 22. - P. 414-423.

Медицинские книги

@medknigi