6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

В настоящее время достоверно определено, что пациентам с острой почечной недостаточностью, значительной уремией и тяжелыми электролитными нарушениями гемодиализ следует начать как можно скорее. Невозможность незамедлительно начать гемодиализ для острой почечной недостаточности может превратить потенциально обратимую клиническую ситуацию в необратимую.

СЕПСИС

Пациенты с гематологическими заболеваниями, получающие цитостатическую и иммуносупрессив-

ную терапию, имеют высокий риск развития инфекционных осложнений, и наиболее грозное их них - сепсис. Сепсис является главной причиной смертности, не связанной с прогрессированием опухолевого заболевания, поэтому своевременная диагностика и адекватное лечение позволяют улучшить выживаемость в целом.

Определение, патогенез, факторы риска

Современная концепция сепсиса была сформирована к 1992 г. Сепсис определен как системный воспалительный ответ на любую имеющуюся инфекцию. Присутствие в тканях инфекционных агентов или их токсинов провоцирует развитие системной гиперергической воспалительной реакции, обусловленной массивным выбросом в системный кровоток медиаторов воспаления, которые провоцируют каскад воспалительных реакций во всех органах.

Повышенный уровень провоспалительных цитокинов - фактор некроза опухоли α, ИЛ-6 и ИЛ-8, а также антивоспалительных - ИЛ-10 достоверно обнаруживается при сепсисе. Повышение проницаемости капилляров и повреждение эндотелия приводит к микротромбозам, экстравазации жидкости и развитию интерстициального отека тканей. Общим итогом является нарушение микроциркуляции во внутренних органах, снижение оксигенации тканей и нарушение функции органов.

В зависимости от тяжести клинического течения сепсиса выделены две особые взаимосвязанные категории: «тяжелый сепсис» и «септический шок».

Тяжелый сепсис определяется как осложненный острой органной дисфункцией или нарушением микроциркуляции в органах, что клинически проявляется олигурией (менее 30 мл/ч или менее 0,5 мл/кг в час), гипотензией (систолическое давление менее 90 мм рт.ст. или

Медицинские книги

@medknigi

снижение более чем на 40 мм рт.ст. от исходного), ментальными нарушениями. Септический шок констатируется, когда гипотензию не удается устранить адекватной инфузионной терапией.

У больных гемобластозами тяжелый сепсис развивается на порядок чаще, чем в других группах, - в большинстве исследований сообщается, что тяжелый сепсис или септический шок диагностируется примерно у 40% больных, которые получают интенсивную цитостатическую терапию. Смертность при тяжелом сепсисе у гематологических больных достигает

36-45%.

Наиболее значимым фактором риска развития сепсиса является глубина и длительность гранулоцитопении. Важным дополнительным фактором является нарушение барьерной функции кожи и слизистых, которые могут пострадать в результате токсического действия химиотерапии или инвазивных процедур, например катетеризации, или деструктивного роста опухоли, например лимфомы ЖКТ. Частота сепсиса значительно выше у истощенных больных.

Клинические проявления

Клинические проявления сепсиса весьма разнообразны и зависят от первичного очага инфекции,

причинного патогена, характера нарушения функции органов, сопутствующей патологии и времени начала лечения. Проявления как инфекционного процесса, так и органной дисфункции могут быть достаточно неспецифичными, поэтому разработаны и приняты на уровне международного консенсуса некие следующие общие диагностические критерии сепсиса.

•Лихорадка - температура тела более 38,3 °С или гипотермия - менее 36 °С.

•Тахикардия - более 90 в минуту.

•Одышка - более 30 в минуту.

•Нарушение ментального статуса.

•Значительный отек тканей и задержка жидкости более 20 мл/кг в течение 24 ч.

•Гипергликемия - более 6,7 ммоль/л при отсутствии сахарного диабета.

Медицинские книги

@medknigi

•Артериальная гипотензия - систолическое давление менее 90 мм рт. ст., среднее артериальное давление менее 70 или снижение систолического давления более чем на 40 мм рт. ст. от исходного.

•Артериальная гипоксемия (paO2/FIO2 <300).

•Острая олигурия - диурез менее 0,5 мл/кг в час или 45 мл/ч на протяжении не менее 2 ч.

•Повышение креатинина на 44 мкмоль/л от исходного уровня.

•Гипокоагуляция - международное нормализованное отношение более 1,5 или АЧТВ более 60 с.

•Тромбоцитопения - тромбоциты менее 100×109/л.

•Гипербилирубинемия - билирубин более 70 ммоль/л.

•Гиперлактатемия - более 3 ммоль/л.

•Повышение С-реактивного белка более чем в два раза более верхней границы нормы.

•Повышенный прокальцитонин плазмы более чем в два раза выше верхней границы нормы.

•Лейкоцитоз - более 12×109/л или лейкопения - менее 4×109/л.

•В лейкоцитарной формуле молодые формы лейкоцитов составляют более 10%.

Уровень лейкоцитов не может быть достоверным критерием сепсиса у больных гемобластозами, так как чаще всего сепсис развивается в период постцитостатической лейкопении или имеется опухолевое поражение костного мозга.

Острое нарушение функции внутренних органов чаще всего касается дыхательной и сердечнососудистой систем. Дисфункция дыхательной системы обычно описывается термином «острый респираторный дистресс-синдром» (или «шоковые легкие»), который характеризуется гипоксемией и отеком легких, не обусловленным кардиогенными причинами. Нарушение сердечно-сосудистой системы манифестирует гипотензией и ацидозом. Угнетение центральной нервной системы происходит обычно до уровня оглушения, но случается и более глубокое, наблюдается также делирий. При исследовании головного мозга какихлибо очаговых процессов обычно не выявляется, электроэнцефалография показывает картину энцефалопатии. Достаточно часто наблюдаются

Медицинские книги

@medknigi

периферические поражения по типу полинейропатии или миопатии. Возникновение почечной

недостаточности обусловлено развитием характерной для сепсиса микроангиопатией, а также нарушением почечной гемодинамики вследствие констрикции почечных сосудов как реакции на системную гипотензию. Наблюдается олигурия, вплоть до анурии, и повышение уровня креатинина. Развитие динамической паралитической кишечной непроходимости, надпочечниковой недостаточности - частое явление при сепсисе.

Диагностика

Диагностика сепсиса, его тяжелой формы или септического шока, основанная на известных признаках системного воспалительного ответа и наличии нарушения функции органов, не всегда эффективна, так как эти диагностические признаки достаточно неспецифичны и у гематологических больных могут наблюдаться при других патологических процессах: синдроме лизиса опухоли, реакции «трансплантат против хозяина», дифференцировочном синдроме, опухолевой интоксикации. Кроме того, необходимо учитывать, что пациенты в период постцитостатической миелосупрессии ареактивны и не всегда способны развить нормальный воспалительный ответ на локализованный или системный инфекционный процесс.

Различные биологические лабораторные маркеры позволяют дифференцировать инфекционную и неинфекционную причины развития системного воспалительного ответа. Как маркеры сепсиса изучены и описаны С-реактивный белок, прокальцитонин (ПКТ), различные интерлейкины, адреномедуллин, атриальный натрийуретический пептид, провазопрессин (копептин), интерферон γ, триггерный рецептор миелоидных клеток, резистин и пресепсин.

Среди всех перечисленных маркеров прокальцитонин имеет наибольшую клиническую ценность и доступность. Чувствительность этого теста достигает 88% при диагностике инфекционной и неинфекционной природы воспалительной реакции, а специфичность составляет 81%. ПКТ является предшественником гормона кальцитонина, синтезируется С- клетками щитовидной железы, и его нормальный уровень достаточно низкий - менее 0,05 нг/мл. При бактериемии активируется синтез ПКТ в нейроэндокринной ткани вне щитовидной железы, и его уровень резко возрастает. При этом уровень ПКТ не меняется при локализованных

Медицинские книги

@medknigi

бактериальных процессах, вирусной или внутриклеточной бактериальной инфекции (например, Mycoplasma pneumoniae). Грамотрицательная бактериемия ассоциирована с более высоким подъемом ПКТ по сравнению с грамположительной. Важно, что уровень ПКТ не реагирует на введение глюкокортикоидов.

Диагностический уровень ПКТ, при котором вероятно наличие сепсиса, - более 0,5 нг/мл. Однако интервал от 0,5 до 2 нг/мл относится к «серой» зоне, в этом случае сепсис необходимо подтвердить с помощью других исследований и повторного измерения уровня ПКТ через 6-24 ч. Концентрации ПКТ выше 2 нг/мл с достоверно высокой вероятностью свидетельствуют о наличии сепсиса. У пациентов с тяже-

лым сепсисом или септическим шоком практически всегда определяются высокие концентрации ПКТ - более 10 нг/мл.

Микробиологическая диагностика

Микробиологическое исследование жидкостей и тканей важно для идентификации возбудителя и назначения адекватной антибактериальной терапии. Этиология бактериальных инфекций, обусловливающих развитие сепсиса, в конкретном лечебном учреждении подвергается периодическому изменению, поэтому важно проводить эпидемиологический мониторинг с целью отследить эти изменения. Хотя в абсолютном большинстве случаев фебрильная лихорадка у больных нейтропенией связана с инфекцией, частота обнаружения инфекционного агента в крови не превышает 30%, и 50% больных не имеют признаков какой-либо локализованной инфекции (например, пневмония, целлюлит или др.). Наиболее часто инфекция локализуется в респираторном и мочеполовом трактах, крови, кишечнике, коже и подкожной клетчатке. Грамположительные бактерии чаще выявляются в крови, в то время как инфекции другой локализации чаще всего вызываются грамнегативными бактериями или смешанной флорой. Наиболее частые возбудители инфекций той или иной локализации представлены в табл. 47.3.

Таблица 47.3. Возбудители инфекций в зависимости от локализации инфекционного процесса

Медицинские книги

@medknigi

Небактериальные сепсисы диагностируются гораздо реже. Грибковые возбудители чаще всего представлены кандидой и аспергиллой, хотя спектр грибковых патогенов очень широк. У глубоко иммуносупрессированных пациентов, которым проводится искусственная вентиляция легких, достаточно часто в бронхоальвеолярном аспирате выявляется пневмоциста или микобактерия туберкулеза. Среди вирусных возбудителей у больных с нейтропенией наиболее важны вирусы группы герпеса: вирусы простого герпеса, Varicella zoster, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, человеческий герпес 6-го типа. Группа респираторных вирусов чаще всего представлена вирусом инфлюэнцы А и В и параинфлюэнцы.

Лечение

Лечение сепсиса и его видов, тяжелого сепсиса и септического шока - задача сложная и многоплановая, так как, кроме этиологической противомикробной терапии, необходимо проводить интенсивную коррекцию нарушения функции различных органов.

Антибактериальную терапию антибиотиками широкого спектра необходимо начинать как можно раньше при первых признаках сепсиса, не дожидаясь микробиологической идентификации возбудителя, основываясь на известных эпидемиологических данных о стационаре, вне зависимости от того, находится пациент в нейтропении или нет. Большие ретроспективные исследования показали, что эффективная антибактериальная терапия, начатая в течение первого часа от констатации гипотензии, значительно улучшает выживаемость при тяжелом сепсисе, и отсрочка начала лечения на каждый час в течение последующих 6 ч обусловливала падение выживаемости на 7%.

Периодически обсуждается вопрос о том, что массивная антибактериальная терапия может привести в быстрому лизису бактериальных клеток и выбросу эндотоксина в кровоток, это может только ухудшить течение септического процесса. Данное явление продемонстрировано in vitro на примере менингококковой инфекции, при этом на практике оно не наблюдается, и преимущества быстрого

Медицинские книги

@medknigi

достижения контроля над инфекцией намного перевешивают любые теоретические проблемы.

Два типа режимов антибиотикотерапии используются для эмпирической терапии у пациентов с нейтропенией: комбинированные схемы и монотерапия. Большое количество проспективных рандомизированных исследований показали, что монотерапия является столь же эффективной, как и комбинированная терапия. Мнение, что комбинированная терапия может препятствовать появлению резистентных микроорганизмов, не нашло убедительного подтверждения. В первой линии антибактериальной терапии применяется монотерапия карбапенемами (меропенем, имипенем и циластатин) или пенициллином с антисинегнойной активностью (пиперациллин+тазобактам). Цефалоспорины с антисинегнойной активностью - цефтазидим и цефепим - являются альтернативными вариантами. Новые карбапенемы (эртапенем*) не рекомендуются для эмпирической антибактериальной терапии. Не должна использоваться в первой линии ни при каких обстоятельствах монотерапия фторхинолонами (даже последнего поколения) и аминогликозидами. В комбинированных схемах обычно к означенным выше препаратам добавляются аминогликозиды, хотя, как показали исследования, добавление их не повышает эффективность терапии при неосложненном сепсисе, но сопряжено со значительным повышением почечной токсичности. Добавление аминогликозидов рекомендуется только при тяжелом сепсисе. При подозрении на инфекцию, вызываемую резистентными к карбапенему или пиперациллину+тазобактаму бактериями, например, связанную с центральным венозным катетером, добавляются гликопептиды. Нормализация температуры у больных нейтропенией, естественно, не произойдет одномоментно.

Для выяснения, является ли первоначальная схема антибактериальной терапии эффективной, необходимо приблизительно 72 ч. Если фебрильная лихорадка сохраняется после трех дней, то антибактериальная терапия должна быть модифицирована. Возможно сохранение первичной схемы антибиотиков в течение еще 3-4 дней, если гемокультура отрицательна и общее состояние пациента стабильно, так как у значительной доли пациентов падение температуры наблюдается только на 7-й день от начала антибактериальной терапии. Первоначальный режим должен быть сразу же изменен ранее 72 ч, если есть очевидные признаки прогрессирования инфекции, явное ухудшение

Медицинские книги

@medknigi

состояния больного, или если получены данные микробиологического исследования. Например, необходимо добавлять ванкомицин или линезолид если получены микробиологические данные о наличии метициллин-устойчивого золотистого (MRSA) или эпидермального (устойчивого к метициллину*9штамма Staphylococcus

epidermidis) стафилококка.

На основании данных крупного британского клинического исследования предлагается стратегия антибактериальной терапии сепсиса на основании уровня ПКТ. Проводимую антибактериальную терапию целесообразно прекращать при нормализации состояния пациента только в том случае, если уровень ПКТ снизится или ниже 0,5 нг/мл либо более чем на 80% максимально зарегистрированного уровня. В случае повышения уровня ПКТ даже при нормализации состояния больного рекомендуется продолжение и смена антибактериальной терапии.

Вопрос, должна ли эмпирическая терапия содержать противогрибковые препараты, в разных центрах решается по-разному. Достаточно широко распространена рекомендация, что эмпирическая противогрибковая терапия при сепсисе и септическом шоке должна предполагаться в том случае, если имеются факторы риска для грибковой инфекции, однако это относится практически ко всем больным, получающим интенсивную антибактериальную терапию по поводу гемобластозов. Ключевой вопрос заключается в том, как часто грибы являются этиологическим фактором развития сепсиса и септического шока у пациентов с нейтропенией. По этому поводу в течение последнего десятилетия проведено несколько крупных исследований. В целом у тех пациентов, у которых развился септический шок в период постцитостатической нейтропении (3-8%), грибковая инфекция ни разу не была подтверждена как этиологический фактор. Конечно, отдельные случаи грибкового сепсиса описаны неоднократно, однако в клинической практике эти случаи наблюдаются так редко, что нет оснований использовать эмпирические противогрибковые средства у всех пациентов с нейтропенией, у которых развился септический шок.

Безусловно, при наличии достоверных клинических признаков грибковой инфекции назначение антимикотиков оправдано. Учитывая широкий спектр возможных грибковых патогенов, выбор препарата непрост. Для эмпирической терапии при подозрении на инвазивный микоз у пациентов с нейтропенией Американское общество инфекционных болезней

Медицинские книги

@medknigi

рекомендует применять липосомальный амфотерицин В, каспофунгин или вориконазол. Флуконазол и итраконазол являются альтернативными препаратами. Лечение инвазивных микозов является отдельной сложной темой, и совершенно ясно, что единого подхода, применимого в любой ситуации, на существует. И хотя раннее начало лечения инвазивных грибковых инфекций, несомненно, имеет очевидные преимущества, тем не менее эмпирическая противогрибковая терапия не должна регулярно применяться при лечения септического шока, если нет достоверной клинической или эпидемиологической аргументации.

У пациентов с нейтропенией важное клиническое значение имеет симптоматическое лечение лихорадки. С одной стороны, лихорадка играет позитивную роль в борьбе с инфекцией: высокая температура тела способствует выработке интерлейкинов, интерферона, фактора некроза опухоли, простагландина Е2, белков острой фазы воспаления, стимулируется выработка антител, возрастает фагоцитарная активность лейкоцитов и макрофагов, отмечается непосредственный лизис некоторых микробов (пневмококки), что в итоге может приводить к противовоспалительному, антибактериальному и противовирусному действию. В то же время при увеличении температуры тела ближе к 40 °С проявляются негативные свойства лихорадки: повышается метаболизм и потребление кислорода, усиливается потеря жидкости, создается дополнительная нагрузка на сердце и легкие, может усилиться тромбоцитопения, нарастают явления катаболизма, что в итоге приводит к ухудшению общего состояния пациента. В частности, у больных с поражением ЦНС лихорадка способствует развитию отека мозга, судорог. И все же опасности, связанные с лихорадкой, во многом преувеличены, при большинстве инфекций ее максимальные значения не достигают 39,5-40,0 °С и угрозы развития стойкого нарушения функции органов не возникает. В то же время значительный дискомфорт, испытываемый пациентом, часто является поводом для медикаментозного снижения температуры тела на фоне антибактериальной терапии. Учитывая нередкое быстрое (литическое) снижение температуры тела после назначения жаропонижающих препаратов [особенно метамизола натрия (анальгина*)] с последующей профузной потливостью и угрожающей жизни гипотензией (вплоть до коллапса и шока), при выраженной лихорадке необходимо предусмотреть адекватную инфузионную терапию с возможностью мониторирования гемодинамики и других жизненно важных функций пациента в блоке интенсивной терапии. Наиболее

Медицинские книги

@medknigi

безопасным для лечения лихорадочного синдрома у онкогематологических больных является парацетамол, в том числе и в сочетании с глюкокортикоидами в низких дозах (на фоне адекватной антибактериальной терапии). Возможно также применение препаратов ибупрофена, особенно при инфекциях с выраженным воспалительным компонентом и болевыми реакциями. Ибупрофен, в отличие от метамизола натрия, не приводит к коллаптоидным реакциям. Ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид) и препараты ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающие средства могут оказывать повышенную гепатотоксичность, кроме того, ацетилсалициловая кислота способствует нарушению агрегации

тромбоцитов, что в условиях тромбоцитопении может усилить геморрагический синдром.

Сердечно-сосудистая система

Поддержание и восстановление функции сердечнососудистой системы - наверное, главная и наиболее трудная задача при лечении сепсиса, и особенно его тяжелой формы, а в случае септического шока возможность выполнения этой задачи обусловливает выживаемость больного.

В основе патогенеза септического шока лежит тяжелое поражение микроциркуляторного русла: спазм посткапиллярных венул и парез капилляров, в результате чего кровь депонируется в микрокапиллярах, что приводит к резкому уменьшению венозного возврата и гиповолемии.

Возмещение объема циркулирующей крови с помощью интенсивной инфузионной терапии является основной стратегией для поддержания достаточного венозного возврата и обеспечения адекватной перфузии тканей. Возмещение объема должно проводиться под тщательным мониторингом гемодинамики. Целевыми показателями являются уровни среднего артериального давления 65 мм рт.ст., центрального венозного давления 80-120 мм вод.ст., давления заклинивания в легочной артерии 12-15 мм рт.ст., диуреза более 0,5 мл/кг в час, сатурации кислорода венозной крови 70%.

Применяются кристаллоидные и коллоидные инфузионные среды. Для эффективного лечения кристаллоидными растворами требуется введение большего объема, чем при лечении коллоидными, из-за разницы в распределении. Однако в настоящее время не получено убедительных доказательств в преимуществе тех или других растворов при лечении

Медицинские книги

@medknigi