6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

цисплатинсодержащих курсов химиотерапии. Препаратом, способным снизить риск развития почечной недо-

статочности при использовании цисплатина, является амифостин, который вводится в дозе 910 мг/м2 за 30 мин до цитостатика. Применение амифостина крайне рекомендуется у пациентов с набранной высокой суммарной дозой цисплатина и у пациентов со сниженным почечным клиренсом, когда нет возможности отменить цисплатин.

Метотрексат - цитостатик из группы антиметаболитов - антагонистов фолиевой кислоты. Применяется обычно в высоких дозах - более 1 г/м2 - в схемах полихимиотерапии при лечении острого лимфобластного лейкоза, высокоагрессивных неходжкинских лимфом и остеогенной саркомы. Механизм развития ОПН связан с преципитацией метотрексата или его метаболита, 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах с их обструкцией. При развитии ОПН резко снижается клиренс препарата, что ведет к развитию внепочечной токсичности - нейтропении, токсического гепатита, орофарингеального и интестинального мукозита, неврологическим нарушениям, часто развивается полиорганная недостаточность. Профилактика нефротоксичности метотрексата заключается в назначении массивной гидратации (2-3 л/м2 в сутки) для поддержания высокого диуреза и защелачивание мочи до рН не ниже 7,5. Обязательным является регулярное (через каждые 6 ч) введение фолиниевой кислоты через 24 ч после введения высоких доз метотрексата с мониторированием концентрации метотрексата в крови. Применение кальция фолината имеет чрезвычайно важное значение - спасающее жизнь. Доза кальция фолината должна рассчитываться в зависимости от реальной концентрации метотрексата в сыворотке крови (табл. 47.1). Только такой подход надежно позволяет снизить частоту развития ОПН.

Таблица 47.1. Расчет дозы кальция фолината

Медицинские книги

@medknigi

препаратами (например, амфотерицин В или аминогликозиды), или переносит сепсис.

При проведении трансплантации костного мозга практически у всех пациентов после инфузии криоконсервированного трансплантата гемопоэтической ткани наблюдается гемоглобинурия. Криоконсервант - диметил сульфоксид защищает клетки трансплантата при криоконсервации от разрушения, но при внутривенном введении он способен вызывать внутрисосудистый гемолиз. Количество образующегося свободного гемоглобина в этом случае обычно невелико, но при определенных предрасполагающих факторах (например, предшествующие нефротоксичные режимы кондиционирования) высок риск развития ОПН. Это обстоятельство необходимо учитывать при планировании гидратации перед инфузией трансплантата.

СИНДРОМ ЛИЗИСА ОПУХОЛИ

Массивная спонтанная или вызванная терапией гибель клеток приводит к быстрому высвобождению во внеклеточное пространство и далее в кровь множества внутриклеточных веществ, что ведет к ряду опасных метаболических нарушений, которые в совокупности составляют синдром лизиса опухоли (СЛО). Хотя СЛО может случиться и в результате непрерывной спонтанной гибели клеток в быстро растущих опухолях, но чаще всего он наблюдается при проведении цитотоксической химиотерапии у больных гемо-

бластозами, характеризующимися высоким индексом клеточной пролиферации и чувствительными к химиотерапии. Реже СЛО диагностируется у пациентов, подвергающихся ионизирующему облучению, в том числе при тотальном облучении тела как кондиционирование перед трансплантацией гемопоэтической ткани. Имеются сообщения о развитии СЛО при применении моноклональных антител (ритуксимаб, гемтузумаб озогамицин*9, алемтузумаб), а также при лечении флударабином, гидроксимочевиной*9, иматинибом, бортезомибом.

Обычно СЛО проявляется через несколько дней, но возможно и через несколько часов от начала химиотерапии. Хотя СЛО может наблюдаться при самых разнообразных опухолях, наиболее часто он случается при быстрорастущих химиочувствительных опухолях, и особенно у тех больных, у которых имеются крупные опухолевые образования (bulky) или высокий опухолевый лейкоцитоз. Высокая частота СЛО наблюдается

Медицинские книги

@medknigi

при миелопролиферативных заболеваниях, острых лейкозах и агрессивных неходжкинских лимфомах, особенно при лимфоме Беркитта, хроническом лимфолейкозе. В систематизированных отчетах европейских исследований частота клинически значимого СЛО достигает 6,1% при неходжкинских лимфомах, 3,4% при остром миелобластном лейкозе, 5,2% при остром лимфобластном лейкозе. При общей смертности, связанной с лечением, в пределах 0,6%, у тех пациентов, у которых диагностирован СЛО, она достигает 17,5%.

Патогенез и клинические проявления

Клинические проявления СЛО находятся в спектре от бессимптомных лабораторных изменений до тяжелых угрожающих жизни осложнений и яркой клинической картины. Основу СЛО составляют четыре основных метаболических нарушения: гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия.

Гиперурикемия и связанные с ней осложнения - наиболее частое и важное проявление СЛО. При массивной гибели клеток происходит быстрое высвобождение и катаболизм внутриклеточных нуклеиновых кислот, содержание которых в быстро делящихся опухолевых клетках высоко. Сначала нуклеиновые кислоты метаболизируются в гипоксантин, затем в ксантин и, наконец, с помощью фермента ксантиноксидазы в мочевую кислоту. Уровень мочевой кислоты в крови существенно повышается, и в ионизированной форме она выделяется почками в значительном количестве. В дистальных канальцах почек, где рН мочи снижается, растворимость мочевой кислоты падает, и она выпадает в осадок в виде кристаллов, что ведет к обструкции канальцев, снижению почечной фильтрации и развитию обструктивной нефропатии, которая часто достигает уровня острой почечной недостаточности (ОПН). Риск развития ОПН в этом случае повышается при обезвоживании больного, при опухолевой компрессии мочевыводящих путей, а также при применении потенциально нефротоксичных препаратов, например антибиотиков аминогликозидного ряда.

Гиперкалиемия - опасное угрожающее жизни проявление СЛО. Она возникает из-за неспособности почек справиться с выведением массивно поступающе-

го в кровь внутриклеточного калия из распадающихся опухолевых клеток. Общие клинические проявления гиперкалиемии включают тошноту, рвоту, анорексию и диарею. Более специфические осложнения

Медицинские книги

@medknigi

проявляются нервно-мышечными и кардиальными нарушениями. Нервно-мышечные проявления - это мышечная слабость, судороги, парестезии и парезы. Наиболее опасны нарушения сердечной проводимости - брадикардия, желудочковая тахикардия или фибрилляция, асистолия, возможна внезапная смерть. Гиперфосфатемия также происходит в результате высвобождения внутриклеточных фосфатов из распадающихся опухолевых клеток, которые содержат фосфатов значительно больше, чем нормальные клетки. Сначала почки способны ответить на возросшую концентрацию фосфатов увеличением их экскреции и снижением реабсорбции. Однако достаточно быстро канальцевый транспортный механизм истощается и

становится неспособным поддерживать нормальный уровень фосфатов в сыворотке. Кроме того, развивающаяся часто почечная недостаточность

врезультате кристаллизации мочевой кислоты еще более усугубляет этот патологический процесс. В свою очередь, ионизированные фосфатные остатки, вступая в реакцию с ионизированным кальцием, образуют нерастворимые соли, которые откладываются в виде кристаллов в тканях,

втом числе в почечных канальцах, усиливая их обструкцию и усугубляя почечную недостаточность. При этом потребляется большое количество ионизированного кальция, что приводит к быстрому снижению его концентрации в сыворотке. Гипокальциемия является опасным электролитным нарушением, клинически проявляющимся нарушением нервно-мышечной проводимости вплоть до тонических судорог, ларингоспазмом, нарушением сознания, вплоть до делирия, часто развивается аритмия.

Разработаны количественные лабораторные и клинические критерии СЛО (критерии Cairo-Bishop).

Лабораторные критерии:

1)мочевая кислота сывороточная ≥8,0 мг/дл (476 мкмоль/л) или повышение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения;

2)калий сывороточный ≥6,0 ммоль/л или повышение более чем на 25% исходного уровня;

3)фосфор ≥2,1 ммоль/л (дети); ≥1,45 ммоль/л (взрослые) или повышение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения;

4)кальций сывороточный скорригированный ≤1,75 ммоль/л или понижение более чем на 25% исходного уровня до начала лечения.

Медицинские книги

@medknigi

Лабораторный СЛО диагностируется при наличии двух или более из перечисленных критериев, выявленных в течение 3 дней до или в течение 7 дней после начала терапии при условии, что пациент получает или будет получать адекватную гидратацию и гипоуремические препараты.

Клинические критерии:

1)почечная недостаточность (креатинин сыворотки ≥1,5 верхней границы нормы;

2)аритмия/внезапная смерть;

3)судорожные припадки.

Клинический СЛО определяется как наличие лабораторного СЛО и одного или более из перечисленных клинических критериев (табл. 47.2).

Таблица 47.2. Степени тяжести синдрома лизиса опухоли по CairoBishop*

"Степень V - смерть.

Профилактика и лечение

В лечении СЛО в равной мере присутствуют два компонента: профилактика и неотложное лечение развившихся осложнений. Эффективная возможность предупредить развитие СЛО прежде всего зависит от правильного определения степени риска. В группу высокого риска входят пациенты с опухолями, характеризующимися высоким

Медицинские книги

@medknigi

пролиферативным индексом, большой опухолевой массой, в том числе высоким опухолевым лейкоцитозом более 50×109/л, массивной лимфаденопатией, спленомегалией, тотальным поражением костного мозга, а также больные с имеющейся почечной недостаточностью, высоким уровнем ЛДГ, фосфатов и мочевой кислоты до начала лечения, опухолевым поражением почек или получавшие потенциально нефротоксичные препараты до лечения.

Химиотерапия у пациентов высокого риска должна быть отсрочена, пока не будут выполнены необходимые профилактические меры. К сожалению, не у всех пациентов возможно отсрочить химиотерапию в силу агрессивности их заболевания. В первую очередь необходимо наладить хороший венозный доступ, обеспечивающий необходимый объем инфузий. В отделении, где лечатся эти пациенты, необходимо иметь возможность постоянного кардиомониторинга. Кроме того, должен быть доступным гемодиализ.

Начальный курс химиотерапии у пациентов с высоким риском развития СЛО может быть пониженной интенсивности. Небыстрый лизис опухолевых клеток позволяет почкам эффективнее удалять метаболиты, прежде чем они накопятся и вызовут повреждение. Эта стратегия целесообразна при распространенных стадиях агрессивных В-клеточных неходжкинских лимфомах и лимфомах Беркитта. Она включает применение низких доз циклофосфамида, винкристина и преднизолона в течение недели до начала интенсивной химиотерапии. Некоторые протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза у детей предусматривают неделю монотерапии преднизолоном до начала химиотерапии. Гиперлейкоцитоз часто наблюдается при миелоидных гемобластозах. Быстрое снижение уровня лейкоцитов перед началом курсовой химиотерапии может быть достигнуто или лейкаферезом, что, однако, требует необходимого оборудования и выполняется редко, или с помощью

гидроксимочевины*9, которая назначается в дозе 4-8 г в день в течение первых 36 ч, после чего доза может быть уменьшена до 2-3 г в день до снижения лейкоцитоза менее 50×109/л.

Первым и наиболее важным фактором профилактики СЛО у пациентов высокого риска является активная гидратация - не менее 2 л/м2 в день. Активная гидратация позволяет увеличить диурез и тем самым усилить выведение мочевой кислоты и фосфатов. Гидратация должна начинаться

Медицинские книги

@medknigi

от 24 до 48 ч перед химиотерапией и продолжаться еще 48-72 ч после ее завершения. Необходимо избегать в период проведения химиотерапии применения фуросемида для увеличения диуреза, так как фуросемид снижает выделение мочевой кислоты. Для этого применяется маннитол в дозе от 200 до 500 мг/кг массы тела.

Для профилактики СЛО необходимо назначать гипоурикемические препараты аллопуринол или расбуриказа*9. Аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу, тем самым предотвращая образование мочевой кислоты из ксантина. Однако аллопуринол не уменьшает количество уже образованной мочевой кислоты. Поэтому аллопуринол необходимо назначать за 2-3 дня до начала химиотерапии. Аллопуринол назначается в дозе 300 мг/м2 в день. При этом необходимо помнить, что в метаболизме аллопуринола участвует цитохром Р450, поэтому при одновременном назначении с аллопуринолом снижается скорость деградации 6-меркаптопурина, 6-огуанина, азатиоприна, метотрексата и других препаратов, использующих этот же метаболический путь. Поэтому доза аллопуринола должна быть снижена на 50% у пациентов, которые получают эти цитостатики.

Ранее существовали рекомендации применять растворы натрия бикарбоната с целью защелачивания мочи. Предполагалось, что в щелочной среде растворимость мочевой кислоты возрастает и снижается возможность ее кристаллизации в почечных канальцах. Однако при применении аллопуринола в моче возрастает концентрация гипоксантина и ксантина, а их растворимость резко падает в щелочной среде при рН более 6,5 и происходит их кристаллизация, которая также вызывает обструкцию почечных канальцев. Кроме того, в щелочной среде возрастает интенсивность кристаллизации фосфатов кальция, что также является одним из патогенетических

механизмов повреждения почек при СЛО. По этим причинам в настоящее время не рекомендуется применение бикарбоната натрия с целью защелачивания мочи одновременно с аллопуринолом. Исключением является химиотерапия с использованием высоких доз метотрексата, когда щелочная реакция мочи является необходимой для того, чтобы снизить высокую нефротоксичность данной схемы химиотерапии. В этом случае применяется усиленная гидратация более 3 л/м2 в день.

Медицинские книги

@medknigi

Другим альтернативным гипоурикемическим препаратом, активно применяемым для профилактики СЛО, является расбуриказа*9 , рекомбинантный фермент уратоксидаза, который конвертирует мочевую кислоту в аллантоин, в 5-10 раз более растворимый в моче, чем мочевая кислота. Как показали клинические исследования, расбуриказа*9 позволяет быстро и эффективно снизить уровень мочевой кислоты у пациентов высокого риска СЛО, однако препарат на сегодняшний день не зарегистрирован для применения в РФ.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия является самым опасным компонентом синдрома лизиса опухоли, потому что может привести к внезапной смерти из-за развития сердечной аритмии. В период проведения химиотерапии, когда риск развития СЛО наиболее высок, пациенты должны ограничить прием продуктов, богатых калием (фруктовый сок, фрукты, шоколад, кофе и картофель). Необходимо также отменить прием калийсберегающих диуретиков. Измерение уровня калия проводится ежедневно. Гиперкалиемия требует решительных и неотложных действий. Медикаментозное консервативное лечение позволяет купировать гиперкалиемию легкой степени (уровень калия менее 6 ммоль/л), иногда средней степени (калий от 6 до 7 ммоль/л), а при тяжелой гиперкалиемии (калий более 7 ммоль/л) можно выиграть время, необходимое для организации гемодиализа, который является наиболее эффективным средством для купирования гиперкалиемии.

Основные неотложные лечебные меры включают в себя следующее.

•Введение раствора кальция глюконата 10% 10 мл внутривенно в течение 2 мин. Препарат улучшает показатели ЭКГ (если имелись характерные изменения), но не влияет на концентрацию калия в сыворотке. При сохраняющихся изменениях ЭКГ повторяется введение 10 мл раствора каждые 10 мин до нормализации показателей ЭКГ. Нужно помнить, что быстрое введение кальция глюконата опасно у пациентов, получающих сердечные гликозиды. В этом случае кальция глюконат вводится медленно, в течение не менее 20 мин, в 100-200 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы*). Необходимо также отменить прием β- адреноблокаторов, так как они способствуют внутриклеточному депонированию калия.

•Введение раствора декстрозы (глюкозы*) 40% 60 мл с инсулином короткого действия (например, актрапид НМ*) 10 ЕД внутривенно мед-

Медицинские книги

@medknigi

ленно в течение 5 мин. Снижение уровня калия наблюдается уже через 15 мин после инъекции с длительностью эффекта до 60 мин. Степень снижения уровня калия от 0,6 до 1,0 ммоль/л. Если у пациента до начала введения растворов уровень глюкозы сыворотки превышал 15 ммоль/л, то инсулин может назначаться без декстрозы (глюкозы*). В любом случае необходим мониторинг гликемии с периодичностью 30 мин в течение 6 ч.

• Назначение ингаляции сальбутамола (стандартная ингаляционная доза 2,5 мг/2,5 мл) 10 мл, т.е. 10 мг сальбутамола. Такое лечение позволяет снизить калий на 0,5-1,0 ммоль/л через 15-30 мин с длительностью эффекта не менее 2 ч. У пациентов без заболеваний сердечнососудистой системы возможно одномоментное введение 20 мл сальбутамола. Снижение дозы необходимо у пациентов с ишемической болезнью сердца. Однако необходимо учитывать, что до 40% пациентов не реагируют на введение сальбутамола снижением калия, поэтому сальбутамол никогда не должен применяться в монотерапии. Глюкозоинсулиновая смесь и сальбутамол действуют синергично и потенцируют взаимный эффект.

Раньше было широко распространено применение раствора бикарбоната натрия при лечении гиперкалиемии. Однако в настоящее время достоверно доказано, что бикарбонат натрия не способствует снижению уровня калия сыворотки, но может спровоцировать упомянутую выше кристаллизацию фосфатов кальция в почечных канальцах. Поэтому его введение в настоящее время не рекомендуется. В случае неэффективности перечисленных мероприятий имеются абсолютные показания для проведения гемодиализа.

Коррекция гиперфосфатемии проводится назначением внутрь препаратов, связывающих фосфаты, например, алгелдрат + магния гидроксид (алмагель А*) - по 15 мл 4-6 раз в день.

Бессимптомная гипокальциемия легкой и средней степени не требует какого-либо лечения. В случае развития клинических симптомов гипокальциемии (судороги, ларингоспазм, нарушение сознания, аритмия) вводится внутривенно раствор кальция глюконата 10% 10-20 мл в течение 5 мин. В целом необходимо ограничиваться как можно меньшей дозой кальция, так как повышение концентрации кальция в моче на фоне гиперфосфатемии провоцирует образование депозитов фосфатов кальция в почечных канальцах.

Медицинские книги

@medknigi