6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfлегкого, обычно не требуется. Однако, когда не происходит регресса дыхательной недостаточности и инфильтрации легочной ткани на фоне адекватной терапии или когда возникает необходимость проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), для исключения инфекционного генеза поражения легких показано эндоскопическое исследование. Диагностическая биопсия легочной ткани сопряжена обычно с высоким риском кровотечения, так как практически все пациенты ОПЛ имеют тяжелую коагулопатию. Однако когда все-таки биопсия выполняется, то при гистологическом исследовании выявляются интерстициальная инфильтрация зрелыми гранулоцитами и внутриальвеолярные кровоизлияния.
Прогноз
Время появления ДС от начала терапии ДП позволяет выделить две равные группы с различным клиническим течением. Ранний ДС развивается в период первой недели от начала терапии ДП примерно у половины пациентов. Он характеризуется более тяжелым течением, и смертность достигает 16%. Обычно наблюдаются массивная инфильтрация ткани легких, задержка жидкости, и значительно чаще возникает необходимость проведения ИВЛ или гемодиализа. Кроме того, объем необходимой гемокомпонентной терапии при раннем ДС значительно больше. Поздний ДС развивается на третьей неделе или позже. Клиническое течение не такое агрессивное и исход благоприятный. При этом обычно у пациентов наблюдаются гипотензия, лихорадка без видимой причины и перикардиальный выпот.
Исследовалось большое количество клинических и лабораторных факторов, которые могли бы предсказывать развития ДС. Однако четких и достоверных предикторов выявить не удалось. Наиболее высока вероятность развития ДС при сочетании следующих признаков: лейкоцитоз более 10×109/л, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) выше верхней границы нормы и бластоз в периферической крови более 70%. Получены данные, что экспрессия молекул адгезии CD13 и CD11b наблюдается при наиболее тяжело протекающем ДС и сопряжена с высокой смертностью. Наиболее высокая смертность наблюдается также у пациентов с пониженным соматическим статусом и гипоальбуминемией.
Лечение
Медицинские книги
@medknigi
Совместное назначение химиотерапии и ДП, а также применение высоких доз дексаметазона при первых признаках развития ДС позволяет снизить смертность, связанную с ДС, с 30 до 2-5%.
Рекомендуется начинать внутривенное введение дексаметазона в дозе 12 мг дважды в день при первом подозрении на ДС. Обычно у большинства пациентов наблюдается быстрый регресс признаков и симптомов ДС.
Однако часто случается рецидив процесса после отмены глюкокортикоидов, поэтому после полного исчезновения всех признаков ДС возможно продолжение введения глюкокортикоидов в меньшей дозе. При очевидных признаках отека легких или задержки жидкости показано применение петлевых диуретиков.
Вопрос, нужно ли отменять дифференцировочные препараты, если развился ДС, остается не определенным. В большинстве случаев возможно продолжение терапии ДП после купирования признаков ДС на фоне постоянного введения дексаметазона. Но лечение ДП необходимо временно прервать, если ДС прогрессирует, несмотря на адекватную терапию дексаметазоном, или когда развивается серьезная клиническая картина, например тяжелая дыхательная недостаточность и необходимость начала искусственной вентиляции легких (в среднем необходимость ИВЛ возникает в 26% случаев) или гемодиализа (примерно в 12% случаев). Как только опасные проявления ДС будут купированы, лечение ДП должно быть продолжено по необходимой программе.
В то время как применение глюкокортикоидов при первых признаках развития ДС является стандартной терапевтической тактикой, необходимость их профилактического назначения не является в настоящее время доказанной, хотя проводятся исследования по профилактическому назначению глюкокортикоидов (дексаметазона или преднизолона) у пациентов с уровнем лейкоцитоза более 5х109/л. Отмечается значительное снижение частоты развития ДС, однако смертность остается на прежнем уровне.
ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ
Гиперкальциемия является одним из наиболее распространенных метаболических осложнений злокачественных новообразований и наблюдается примерно у 10-30% пациентов с опухолями. Частота развития гиперкальциемии значительно варьирует в зависимости от типа опухоли, но наиболее часто она наблюдается при множественной
Медицинские книги
@medknigi
миеломе, плоскоклеточном раке легких и раке молочной железы. Интересен факт, что при некоторых опухолях, при которых чаще других поражаются кости, например мелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, диссеминированной аденокарциноме толстой кишки или желудка, гиперкальциемия встречается редко.
Этиология
В организме среднего взрослого человека содержится около 1 кг кальция, и весь он, за исключением 10 г, депонирован в костной ткани. Большая часть внекостного кальция находится в околоклеточной жидкости, и его постоянная концентрация имеет важное значение для нормального функционирования клеток. При нормальном питании потребление кальция составляет примерно 1 г в день. Однако всасывание кальция из кишечника неполное - от 25
до 50%, и у здоровых людей составляет примерно 300 мг. Почки фильтруют ежедневно около 10 г кальция. 65% реабсорбируется в проксимальных извитых канальцах, 25% в восходящей части петли Генле и разное количество - в дистальных извитых канальцев. Реабсорбция кальция в дистальных канальцах стимулируется паратгормоном, и именно в этом отделе происходят основные процессы регуляции уровня кальция. Максимальная способность реабсорбции почек ограничена 600 мг кальция в день.
Общий кальций в плазме состоит из свободного кальция (составляет примерно 50%) и кальция, связанного с альбумином, иногда и с другими белками, в том числе парапротеинами, на который приходится около 40%. Остальные 10% представлены в виде солей - бикарбонатов и цитратов кальция. Именно свободный (или ионизированный) кальций плазмы активно участвует в физиологических процессах и имеет наибольшее клиническое значение. Поэтому когда с помощью ионоселективных электродов измеряется уровень свободного кальция плазмы, то по большому счету измеряется весь функционально активный кальций плазмы. Так как существует достоверная корреляция между уровнем альбумина и кальция в сыворотке крови, были предложены алгоритмы «коррекции» общего измеряемого кальция в плазме в зависимости от концентрации альбумина. Хотя эти алгоритмы не обладают 100% чувствительностью для выявления всех истинных случаев гиперкальциемии, но достаточно точны и просты в применении: Са
Медицинские книги
@medknigi
(скорригированный) ммоль/л = Са (измеренный) ммоль/л + 0,02× [40 - альбумин плазмы (г/л)].
Уровень сывороточного ионизированного кальция в норме - величина постоянная и строго контролируется гормоном паращитовидных желез - паратгормоном. При повышении уровня паратгормона усиливаются процессы резорбции кальция из костной ткани, реабсорбция его в почках, и, посредством стимуляции образования активного витамина D [1,25 (OH) 2D3], абсорбция кальция из желудочно-кишечного тракта.
Выявлено несколько патологических механизмов, обусловливающих развитие гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях. Наиболее частый и важный механизм - это избыточная резорбция кальция из костной ткани гиперстимулированными остеокластами. Этот процесс чаще происходит при массивном опухолевом поражении костей, но также наблюдается и при его отсутствии. В первом случае остеокласты локально стимулируются активирующими цитокинами, выделяемыми опухолевыми клетками в очаге костного поражения. Во втором случае гиперактивация остеокластов имеет системный характер и вызывается гуморальными факторами. Этот процесс обозначается как гуморальная гиперкальциемия опухолей и связан с секрецией образуемого в опухолевой ткани специфического гормонально активного фактора. Он был выделен в 1987 г. несколькими исследовательскими группами из ткани злокачественных опухолей. Участок этого белка оказался гомологичным структуре активной концевой детерминанты паратгормона. Выделенный белок обладал функциональной активностью, схожей с паратгормоном, и получил название «протеин, связанный с паратгормоном». Он способен усиливать резорбцию
костной ткани остеокластами через стимуляцию паратиреоидных рецепторов, а также повышать реабсорбцию кальция в почечных канальцах.
Существует также витамин D-зависимый механизм развития гиперкальциемии. Установлено, что при некоторых видах лимфом отмечается повышенный уровень активной формы витамина D - 1,25дигидроксивитамин D (кальцитриол), который отвечает за усиление абсорбции кальция в тонкой кишке.
Костная резорбция, остеопения и гиперкальциемия - характерные особенности пациентов с множественной миеломой. Опухолевые клетки, находясь в непосредственной близости от костных структур, вызывают
Медицинские книги
@medknigi
локальный остеолиз. Было выделено несколько факторов, продуцируемых миеломными клетками и обусловливающих локальный остеолиз. В совокупности эти факторы были обозначены как факторы активации остеокластов. Они включают в себя ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11, протеин, связанный с паратгормоном, фактор роста гепатоцитов, фактор некроза опухоли альфа, макрофагальный воспалительный белок - 1α. Механизмы гиперкальциемии при множественной миеломе, обусловленные остеолизом, потенцируются миеломной нефропатией, которая присутствует примерно у 20% больных миеломой, и в результате снижения скорости клубочковой фильтрации снижается способность почек выводить избыток кальция.
Клинические проявления гиперкальциемии
Синдром гиперкальциемии часто упускается из виду, потому что многие из симптомов являются неспецифичными или расплывчатыми и приписываются к основному злокачественному процессу или его лечению. Однако при отсутствии эффективных лечебных мероприятий гиперкальциемия может быстро прогрессировать и привести к смерти.
Клинические проявления гиперкальциемии многообразны. Желудочнокишечные симптомы присутствуют почти у всех больных. Тошнота, отсутствие аппетита, рвота могут быть легко приняты за побочные эффекты лечения или влияния самой опухоли. Способствуя обезвоживанию и, следовательно, усугубляя гиперкальциемию, эти осложнения создают порочный круг. Запор также является обычным проявлением гиперкальциемии, а сильное повышение уровня кальция может вызвать полную кишечную непроходимость.
Основное влияние гиперкальциемии на почки состоит в снижении их концентрационной способности. Возникающая поначалу полиурия как результат осмотического действия ионов кальция через некоторое время приводит к уменьшению объема циркулирующей крови и, как следствие, к падению клубочковой фильтрации. Это снижает способность почек справляться с выведением избытка кальция, и гиперкальциемия нарастает. Канальцевые нарушения проявляется глюкозурией, аминоацидурией и натрийурезом, что очень напоминает нефрогенный несахарный диабет. Анорексия и рвота на этом фоне могут привести к тяжелому обезвоживанию. Для развития нефрокальциноза и мочекаменной болезни тре-
Медицинские книги
@medknigi
буется длительный период гиперкальциемии, и поэтому эти состояния не являются характерными.
Нервно-психические симптомы - апатия, депрессия, слабость часто упускаются из виду и приписываются основному заболеванию. Мышечная слабость может быть настолько глубокой, что пациент не в состоянии встать с постели. По мере нарастания гиперкальциемии возникает нарушение сознания, от оглушенности до комы. Нарушение координации, в том числе атаксия, быстро разрешается по мере нормализации кальция в сыворотке крови, но это наблюдается редко.
Характерные симптомы первичного гиперпаратиреоза - кожный зуд и раздражение глаз, редко наблюдаются при гиперкальциемии, связанной со злокачественными заболеваниями.
Лабораторные исследования
Лабораторная диагностика гиперкальциемии не представляет сложностей. При выявление высокого общего кальция сыворотки крови обязательно должна быть проведена коррекция с учетом содержания альбумина. У бессимптомных пациентов с гиперкальциемией и множественной миеломой должен быть измерен ионизированный кальций сыворотки. При выявлении вместе с повышением кальция гипофосфатемии, гиперхлоремии и метаболического алкалоза возможно заподозрить связь гиперкальциемии с секрецией протеина, связанного с паратгормоном, хотя прямого теста, позволяющего выявить этот белок в широкой клинической практике, нет. Косвенные маркеры активности остеокластов - костная щелочная фосфатаза и остеокальцин - имеют малое значение при диагностике и лечении гиперкальциемии.
Степени гиперкальциемии
Гиперкальциемия градируется на легкую, среднюю и тяжелую степени. Однако важно отметить, что развитие и тяжесть симптомов не связаны строго с уровнем кальция в сыворотке крови. В практике необходимо придерживаться правила, что пациенты, у которых имеются даже легкие клинические проявления гиперкальциемии, должны рассматриваться как тяжелые больные, независимо от объективного уровня повышения кальция. Тем не менее подход к лечению гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях основан на степени повышения уровня кальция.
ЛЕГКАЯ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ
Медицинские книги
@medknigi
Пациенты в этой группе обычно не имеют симптомов, и уровень кальция в сыворотке крови менее 3,0 ммоль/л.
Типеркальциемия средней степени - уровень кальция сыворотки от 3,0 до
3,5 ммоль/л. Хотя этот уровень кальция не представляет опасности для жизни, но ситуация может резко поменяться.
ТЯЖЕЛАЯ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЯ
Это пациенты с концентрацией кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) больше, чем 3,5 ммоль/л. Такая клиническая ситуация требует принятия неотложных мер.
Главными составляющими лечения опухолевой гиперкальциемии являются активная инфузионная терапия и внутривенное введение бисфосфонатов. Одной гидратации недостаточно для достижения и поддержания нормального уровня кальция у онкологических больных. Объем инфузий, применяемых при лечении гиперкальциемии, должен составлять 2-3 л в сутки, с учетом состояния сердечно-сосудистой системы пациента. Раньше существовали клинические рекомендации назначать петлевые диуретики (например, фуросемид) для усиления экскреции кальция с мочой. Однако в настоящее время, учитывая высокую эффективность бисфосфонатов и отсутствие доказательств гипокальциемического действия фуросемида, назначение петлевых диуретиков не рекомендуется, за исключением случаев, когда имеются признаки перегрузки объемом при проведении гипергидратации.
Бисфосфонаты следует вводить внутривенно, как только выявлена гиперкальциемия. Механизм их действия основан на блокировании активности остеокластов и, как следствие, уменьшении костной резорбции. Два наиболее активных бисфосфоната - памидроновая и золедроновая кислоты. При применении золедроновой кислоты уровень кальция снижается быстрее и дольше остается в норме у большинства пациентов. Однако золедроновая кислота не может применяться у пациентов, имеющих почечную недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, что достаточно часто наблюдается у больных множественной миеломой. В этом случае показано применение памидроновой кислоты, которая вводится в стандартной дозе (90 мг), однако длительность инфузии увеличивается до 6 ч.
Уровень кальция начинает снижаться примерно через 12 ч после введения разовой терапевтической дозы бисфосфаната и достигает
Медицинские книги
@medknigi
минимального значения через 4-7 дней. Поэтому, если через неделю уровень кальция остается высоким, бисфосфанат вводится повторно. Использование бисфосфонатов эффективно у абсолютного большинства пациентов с гиперкальциемией, обусловленной опухолью, однако без противоопухолевого лечения гиперкальциемия вновь нарастает через 2- 4 нед, поэтому введение бисфосфанатов необходимо повторять.
Учитывая высокую эффективность бисфосфанатов, другие методы лечения гиперкальциемии, такие как глюкокортикоиды, кальцитонин и нитрат галлия, в настоящее время потеряли актуальность и не применяются.
ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
Острая почечная недостаточность (ОПН) является частым осложнением как самих заболеваний кроветворной системы, так и их лечения. Однако это угрожающее жизни осложнение возможно предотвратить, и в большинстве случаев данное состояние обратимо при условии своевременной диагностики и лечения.
Самым эффективным и рациональным способом лечения ОПН является, естественно, скорейшее и полное устранение причин, приведших к ее развитию. При невозможности устранить причину ОПН суще-
ствует только один способ спасения - гемодиализ. Поэтому знание этиологии и патогенетических механизмов развития ОПН является основой предупреждения и эффективного лечения.
Почечная недостаточность вызывается большим количеством факторов, часто взаимодействующих друг с другом. В зависимости от причин, обусловливающих ее развитие, выделяется преренальная, ренальная и постренальная почечная недостаточность.
В основе развития преренальной почечной недостаточности лежит нарушение гемодинамики и уменьшение объема циркулирующей крови через почки без структурных изменений нефронов. Снижение почечного кровотока приводит к констрикции сосудов и падению клубочковой фильтрации. Наиболее частыми причинами являются сепсис, шок, коллапс, обезвоживание больного, тяжелая рвота и диарея, тяжелый мукозит. Также преренальная почечная недостаточность развивается при веноокклюзионной болезни и после резекции печени.
Ренальная острая почечная недостаточность обусловлена повреждением почечных структур. Множество патологических состояний и процессов
Медицинские книги
@medknigi
могут вызывать развитие этого типа почечной недостаточности, в том числе токсическое воздействие. Повреждение и функциональные изменения клубочков и канальцев наблюдаются у гематологических больных при ДВС-синдроме, амилоидозе (множественной миеломе), болезни отложения легких цепей, коллабирующей гломерулопатии, вызванной бисфосфанатами, остром канальцевом (тубулярном) некрозе, применении нефротоксичных лекарств (цисплатин, метотрексат, ифосфамид, аминогликозиды, амфотерицин В). Структурные повреждения вызываются почечными микротромбозами при тромботических микроангиопатиях (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, или ГУС) и после трансплантации гемопоэтической ткани. Свободный гемоглобин, циркулирующий в кровотоке в большом количестве, также может вызвать развитие ренальной острой почечной недостаточности. Наиболее частой причиной этого является массивный внутрисосудистый гемолиз, вызванный переливанием несовместимой крови. Если в течение длительного времени не удается устранить причины развития ренальной острой почечной недостаточности, постепенно происходит необратимое снижение количества функционирующих нефронов, что приводит к развитию хронической почечной недостаточности.
Постренальная ОПН обусловлена обструкцией мочевыводящего тракта на любом уровне - внутрии внепочечном. Наиболее частые причины внутрипочечной обструкции в гематологической практике - синдром лизиса опухоли, при котором в дистальных почечных канальцах откладываются уратные депозиты, а также цилиндровая нефропатия при парапротеинемиях, когда конгломераты из парапротеина в виде цилиндров обтурируют почечные канальцы.
Около 50% пациентов с впервые установленным диагнозом множественной миеломы имеют почечную недостаточность, и до 10% пациентов нуждаются в гемодиализе. В большинстве случаев имеет место
так называемая цилиндровая нефропатия, которая обусловлена обструкцией почечных канальцев цилиндрами, которые представляют собой конгломераты парапротеина (легких цепей, белка Бенс-Джонса) и уромодулина (белка Тамма-Хорсфала), основного гликопротеина мочи. Почечная недостаточность, обусловленная цилиндровой нефропатией, в отличие от других видов поражения почек при множественной миеломе, например гломерулярном отложении легких цепей, чаще всего обратима при эффективном лечении миеломы (элиминации парапротеина).
Медицинские книги
@medknigi
Внепочечная обструкция наблюдается при экстраорганном воздействии на органы мочевыводящей системы. Например, компрессия мочеточников или мочеиспускательного канала при опухолевых образованиях забрюшинного пространства, ретроперитонеальном фиброзе, как первичном идиопатическом, так и ассоциированном с лучевой терапией или лимфомами. После устранения причины даже длительно существовавшей окклюзии функция почек может нормализоваться.
Очень часто в гематологической литературе ОПН звучит в контексте с тромботической микроангиопатией. Тромботическая микроангиопатия - клинический синдром, характеризующийся тромбоцитопенией потребления, гемолизом, тромбозами концевых артериол и капилляров и полиорганной дисфункцией - чаще всего ОПН. В большинстве случаев диагноз тромботической микроангиопатии ассоциируется с двумя определенными клиническими формами - тромботической тромбоцитопенической пурпурой (болезнью Мошковица) и ГУС. Однако тромботическая микроангиопатия как синдром, имеющий характерную морфологическую картину - уплотнение сосудистой стенки артериол с отложением гиалиновых депозитов в субэндотелиальном пространстве и массивным тромбированием микроциркуляторного русла, может наблюдаться при многих системных патологических процессах, например диссеминированных солидных опухолях и гемобластозах, а также развиваться после применения некоторых противоопухолевых препаратов или после трансплантации гемопоэтической ткани.
Развитие ОПН в гематологической практике часто связано с прямым нефротоксическим действием противоопухолевых препаратов. Среди всех цитостатиков в этом плане выделяются цисплатин и метотрексат. Эти препараты часто применяются в гематологии, и знание врачом способов снижения их нефротоксичности жизненно важно для пациентов.
Нефротоксичность цисплатина является дозозависимой и обладает кумулятивным хроническим эффектом. При суммарной дозе препарата до 850 мг скорость клубочковой фильтрации у пациентов снижается примерно на 9% в течение 5 лет после окончания химиотерапии, в то время как при превышении этой кумулятивной дозы скорость клубочковой фильтрации снижается на 40%. Основным способом снижения нефротоксичности цисплатина и риска развития ОПН является массивная гидратация - не менее 2 л/м2 в сутки при проведении
Медицинские книги
@medknigi