6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

заболевания печени (острый и хронический гепатит, цирроз, желчнокаменная болезнь, а также локализация лейкозного клона в печеночной ткани, дистрофогенное влияние тяжелой анемии и интоксикации, присоединение септических и некротических осложнений, токсическое влияние химиопрепаратов.

Вирусные гепатиты занимают особое место среди инфекций, сопутствующих онкогематологическим заболеваниям. В основе этого лежит ряд важных причин: высокая частота парентеральных вмешательств

и массивная гемотрансфузионная терапия; связанное с ПХТ состояние глубокой иммуносупрессии; токсическое поражение печени, возникающее в процессе ПХТ. В период ремиссии онкогематологических заболеваний чаще всего выявляются посттрансфузионные гепатиты. При длительных ремиссиях поражение печени проявляется фиброзом, он зарегистрирован более чем у половины больных, у 2-5% из них наблюдается исход в цирроз печени. Имеет значение и длительная цитостатическая терапия, прежде всего аспарагиназой и метотрексатом, которые у 42-90% больных дают центролобулярный стеатоз с умеренным повышением аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. Вместе с тем было бы неверно возлагать на химиотерапию всю ответственность за поражение печени при гемобластозах, так как и инфекционные агенты (вирусы) вносят свой вклад в формирование структурных изменений со стороны ткани печени.

Морфологическое и иммуноморфологическое исследование печени в эксперименте и клинической картине показало, что основой патологических изменений является системный дистрофический процесс с регенераторной недостаточностью тканей, развитием атрофии, обусловленной активацией апоптоза, и прогрессирующий фиброз. Самые выраженные изменения встречены у больных острыми лейкозами, получивших самое большое число курсов полихимиотерапии.

По нашим данным, посвященным оценке функционального состояния печени у больных гемобластозами в отдаленный период заболевания, отмечено, что частота встречаемости биохимических синдромов в группах больных до лечения и сразу после достижения клиникогематологической ремиссии, а также в отдаленном периоде заболевания имела достоверные различия: степень выраженности изменений по трем основным синдромам - цитолизу, холестазу и мезенхимальному

Медицинские книги

@medknigi

воспалению у больных в ремиссии была наибольшей. Так, если до начала лечения синдром цитолиза регистрировался у 16,7% больных, а в период ремиссии - у 30,7%, то в отдаленном периоде наблюдения он отмечался у 64,8% пациентов. Такая же тенденция прослеживалась и с синдромом холестаза - 15,2% до лечения, 20,2% в период ремиссии и 55,6% у больных в отдаленном периоде.

При ультразвуковом исследовании гепатолиенальной системы в отдаленный период гепатомегалия наблюдалась у 40,4% обследуемых, причем у 64,9% отмечалось усиление эхо-структуры печени. По данным допплерографического исследования у больных гемобластозами в отдаленном периоде лечения формируются значительные нарушения кровообращения в гепатолиенальной системе: расширение печеночных вен, снижение линейной и объемных скоростей в них, а также повышение объемных скоростей в системе селезеночной вены.

В отдаленном периоде ремиссии частота встречаемости маркеров вирусных гепатитов В и С у больных гемобластозами высока и достигает 72%. Особенностью патоморфологических изменений в печени больных гемобластозами, инфицированных вирусом гепатита В или С, являются: невысокая степень активности развивающегося хронического вирусного гепа-

тита при выраженных фиброзных изменениях печеночной ткани, значительная частота и выраженность холестаза, стертость клинических проявлений.

Постцитостатический период и течение гепатитов ВиСу больных гемобластозами сопровождаются нарушениями процессов репаративной регенерации печени, что обусловлено усилением процессов цитостатически-индуцированного апоптоза и снижением регулирующего влияния макрофагов и доказано в экспериментальных работах. При гистологическом исследовании биоптатов печени больных гемобластозами регистрировалось умеренно нарушенное балочное строение в результате дистрофических изменений гепатоцитов. Дистрофические процессы были представлены преимущественно гидропической и баллонной дистрофией гепатоцитов, моноцеллюлярным некрозом, воспалительной инфильтрацией из лимфоцитов, гистиоцитов с примесью плазматических клеток, нейтрофилов и эозинофилов, инфильтрация имела место преимущественно в портальных трактах.

Медицинские книги

@medknigi

Наличие вирусной нагрузки у пациентов с гепатитами В, С является показанием для назначения противовирусного лечения и терапии интерферонами, показания и схемы должен определять врачинфекционист или гастроэнтеролог совместно с гематологом.

Назначение урсодезоксихолевой кислоты в отдаленном периоде противоопухолевой терапии оправдано, благодаря ее способности встраиваться в мембрану гепатоцита и стабилизировать его структуру. У пациентов с синдромом холестаза назначение урсодезоксихолевой кислоты приводит к активации Са2+зависимой α-протеазы и стимулирует экзоцитоз, который приводит к уменьшению концентрации токсичных желчных кислот (хенодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой и др.).

Цитостатическая терапия приводит к нарушению естественных защитных барьеров в организме, оказывая повреждающее действие не только на опухолевые клетки, но и на нормальные ткани организма, особенно обладающие высокой пролиферативной активностью. Нарушение целостности эпителиального покрова гастроинтестинального тракта является крайне негативным фактором, поскольку именно слизистые оболочки служат естественным эволюционным барьером между организмом и внешней средой. В отдаленный период лечения у больных гемобластозами выявлена полиорганная патология желудочнокишечного тракта.

Проведенное комплексное клинико-функциональное и морфологическое исследование биоптатов слизистой желудка выявило увеличение числа лиц с гипоацидным состоянием - до 30,5% случаев, а с анацидным состоянием и атрофией слизистой - до 17,9%.

Эндоскопически слизистая оболочка желудка была изменена у 92,3% больных в период ремиссии, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь регистрировалась в 22,6% случаев. Отмечена выраженная связь атрофических изменений в слизистой оболочке желудка с наличием H. pylori и числом курсов ПХТ. С ростом числа курсов, возраста пациента увеличивалась вероятность атрофических изменений, а вероятность

наличия H. pylori достоверно уменьшалась с нарастанием атрофических изменений. Отличительной особенностью воспалительной реакции на персистенцию H. pylori является меньшая выраженность мононуклеарной реакции с низким содержанием плазматических клеток, что может быть связано с состоянием постцитостатической иммуносупрессии.

Медицинские книги

@medknigi

Другой отличительной чертой морфологического состояния слизистой оболочки желудка в постцитостатическом периоде являлась значительная выраженность атрофии в виде истончения слизистой, уменьшения числа желез в поле зрения, развития ретикулинового и коллагенового фиброза стромы собственной пластинки в сочетании со сформировавшимся склерозом базальной пластинки. Развивающийся гастрит в постцитостатическом периоде можно трактовать как «индуцированный лекарственной и цитостатической терапией», относя его, согласно Сиднейской классификации, к «особым формам», не имеющим специфической морфологии.

При исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка у больных гемобластозами в период клиникогематологической ремиссии выявлены признаки дистрофических изменений эпителиальных клеток ворсинок и крипт, что сопровождается изменениями в собственной пластинке слизистой в виде отека и начальной стадии активации функции фибробластов - коллагенизацией межклеточных пространств.

Кроме патологических изменений слизистой оболочки желудка при эндоскопии, у больных отмечается нарушение моторной функции верхних отделов пищеварительной системы. Признаки нарушения функции сфинктерного аппарата в форме недостаточности кардии, неплотного смыкания кардиального жома различной степени выраженности и дуоденогастральный рефлюкс желчи имеют место у 22,6% больных. Дискинетические расстройства в виде стойкого дуоденогастрального рефлюкса регистрируются в 26,4% случаев.

Проведенный анализ функционально-морфологического состояния толстой кишки у больных гемобластозами в период ремиссии свидетельствует о значительных нарушениях ее структуры и функции. Так, синдром кишечной диспепсии регистрируется у 84,2% больных, а боли в животе (преимущественно в проекции толстой кишки, вокруг пупка, внизу живота) встречаются у трети больных гемобластозами в отдаленный период терапии, особенностью поражения кишечника является малая интенсивность болевого синдрома.

По данным эндоскопического исследования, у 63,1% больных гемобластозами после цитостатической терапии выявлены поверхностнокатаральные или атрофические изменения слизистой оболочки толстой кишки с наличием неярко выраженной воспалительной реакции в виде

Медицинские книги

@medknigi

отека, гиперемии или истончения слизистой, а у 7,8% - моторнотонические нарушения.

Отмечено значительное изменение спектра микрофлоры толстой кишки, характеризующееся наличием в 72,8% случаев тяжелого нарушения биоценоза с дефицитом бифидумбактерий и увеличением потенциально патогенных бактерий и грибов. Изменения нормальной функции кишечника способствуют размножению условно-патогенных бактерий, которые, реализуя свой

патогенный потенциал, вызывают деструктивные, дистрофические и даже некротические изменения слизистой оболочки.

Клиническое течение гастроинтестинальной патологии при наличии у больных вирусного и лекарственно-индуцированного гепатита характеризуется развитием синдрома взаимного отягощения, что обусловлено общностью ряда патогенетических механизмов.

Программа реабилитации больных, имеющих морфофункциональные отклонения со стороны органов желудочно-кишечного тракта, многокомпонентна и требует назначения индивидуально подобранных схем терапии в зависимости от выявленных нарушений: сочетания схем эрадикации Н. pylori-ассоциированной инфекции, спазмолитиков, коррекции микробиоценоза, назначения антагонистов дофамина.

В отдаленный период клинико-гематологической ремиссии отмечены изменения со стороны эндокринной системы: так, структурные изменения щитовидной железы регистрируются у 18,3% обследованных, повышение уровня ТТГ - у 7,8%, уровень тиреоглобулина выше контрольных значений - у 7,8%, появление антител к тиреоглобулину - у 11,8%, снижение уровня Т4 свободного и Т4 общего обнаруживается у 14,3% пациентов. Противоопухолевая терапия оказывает неблагоприятное действие на секрецию инсулина. Более чем у 25% наблюдаемых в период ремиссии развиваются различные нарушения: гиперинсулинемия - у 11,8% и инсулиновая недостаточность - у 14,5% больных.

Состояние гипофизарно-надпочечниковой системы у больных лимфомами до начала терапии характеризуется активацией этой системы, на этапе индукции ремиссии у большинства наблюдается подавление функции, в отдаленный период ремиссии в 10,4% случаев формируется надпочечниковая недостаточность.

Медицинские книги

@medknigi

По мере завершения противоопухолевой терапии частота и выраженность эндокринных нарушений сохраняются и нарастают. Отмечена высокая частота нарушений репродуктивной системы как у мужчин, так и у женщин. В 83,3% случаев у мужчин на этапе индукции ремиссии и в 42,8% в отдаленный период развиваются и сохраняются эректильная дисфункция, бесплодие, формируется первичный гипогонадизм. У женщин противоопухолевая терапия в 31,3% случаев сопровождается нарушениями менструального цикла различного характера: дисменореей, аменореей, бесплодием и развитием раннего климакса. У мужчин имеет значение как проводимая ранее полихимиотерапия, так и доза лучевой нагрузки: при лучевой нагрузке 2- 3 Гр восстановление сперматогенеза происходило через 30 мес, и крайне редко после дозы 4 Гр сперматогенез восстанавливался через 5 лет и более.

Показано, что в качестве выбора препарата для защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте старше 25 лет при проведении интенсивной полихимиотерапии (по схеме ВЕАСОРР) предпочтение необходимо отдавать агонистам гонадотропного рилизинг-гормона, а у женщин до 25 лет - оральным контрацептивам. Дополнительные методы репродук-

тивных технологий (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.) возможны, а иногда их необходимо использовать у женщин с лимфомой Ходжкина старше 30 лет и желающих иметь ребенка. Мужчинам до начала проведения химиотерапии рекомендуется криоконсервация спермы.

Таким образом, использование современных, интенсивных протоколов химиотерапии, введение новых цитостатических препаратов в лечение опухолей приводит к увеличению частоты и тяжести осложнений со стороны различных органов и систем, что нередко является причиной смертельных исходов в период проведения ПХТ, а в отдаленный период способствует углублению метаболических и структурных нарушений в органах и определяет длительно сохраняющиеся и имеющие тенденцию к прогрессированию органные и системные изменения, что значительно снижает качество жизни больных, как на этапах проведения терапии, так и в отдаленном периоде лечения.

Исследование качества жизни больных гемобластозами в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии с помощью

Медицинские книги

@medknigi

унифицированного опросника SF-36 свидетельствует о достоверно низких его значениях у обследуемых, в сравнении с группой здоровых лиц по большинству исследуемых шкал: физического функционирования, ролевого физического функционирования, общего здоровья, витальности, психического здоровья. Единственный показатель, который не отличался от здоровых лиц, - ролевое эмоциональное функционирование, что, вероятно, связано с окончанием лечения, ликвидацией опухолевого процесса, возвратом пациентов к привычной обстановке (общение с друзьями, родственниками, коллегами).

В период полной клинико-гематологической ремиссии, при отсутствии клинических и лабораторных проявлений заболевания регистрировались достоверно более низкие показатели качества жизни в сравнении с группой здоровых лиц по шкалам физического функционирования, ролевого физического функционирования, общего здоровья, жизнеспособности и психического здоровья. Выявленные изменения обусловлены развитием негативных эффектов цитостатической терапии, которые не являются быстрообратимыми, а сохраняются у больных длительное время, определяя развитие полиорганной патологии.

Представленные клинические, функциональные и морфологические данные, а также результаты исследования качества жизни позволяют понять прогрессирующий характер течения, нарастающую структурнофункциональную полиорганную недостаточность у больных гемобластозами в период ремиссии, ее медицинские и социальные аспекты и обосновать необходимость разработки программы реабилитации больных после программной противоопухолевой терапии.

Разработанная программа реабилитации представлена блоками базисной и индивидуально подобранной терапии в зависимости от ведущей патологии, характера и степени активности процесса, степени функциональной недостаточности органа или системы, наличия сопутствующей вирусной или бактериальной инфекции (табл. 44.1). В течение года каждо-

му больному рекомендуется проведение 2-3 курсов реабилитационной терапии. Обеспечение программы реабилитации больным гемобластозами в отдаленном периоде программной терапии требует участия врачей разного терапевтического профиля при непосредственном взаимодействии с врачом-координатором, в роли которого выступает врач-гематолог.

Медицинские книги

@medknigi

Использование многокомпонентной программы реабилитации в отдаленном периоде химиолучевой терапии (через 1-2 года после окончания программной терапии) свидетельствует не только об уменьшении числа клинико-функциональных изменений в органах и тканях, улучшении общего состояния пациентов, их психологической и социальной адаптации, но и об улучшении показателей качества жизни в физической, эмоциональной и социальной сферах жизнедеятельности.

ЛИТЕРАТУРА

1.Демина Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2006.

2.Емелина Е.И. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики: Дис. . канд. мед. наук. - М., 2007.

3.Коптев В.Д. Состояние кровотока в гепатолиенальной системе у больных гемобластозами: Автореф. дис. . мед. наук. - Новосибирск, 2001.

4.Лосева М.И., Поспелова Т.И., Солдатова Г.С. Агеева Т.А., Бондарь И.А. и др. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии гемобластозов / Под ред. М.И. Лосевой. - Новосибирск: Арт-Авеню, 2005. - 347 с.

5.Матяш М.Г. и др. Индуцированная антрациклинами кардиотоксичность: механизмы развития и клинические проявления // Сибирск. онкол. журн.

- 2008. - Т. 6. - №30. - С. 66-75.

6.Обгольц Ю.Н. Клинико-функциональные особенности поражения бронхолегочной системы у больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Новосибирск, 2013.

7.Пуртова Л.А. Кардиальные осложнения, индуцированные противоопухолевой терапией при лимфогранулематозе: Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Новосибирск, 2002.

8.Солдатова Г.С. Клинико-функциональные и морфологические изменения гастроинтестинальной системы при гемобластозах в период клинико-гематологической ремиссии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. - Новосибирск, 2001.

9.Шумейко К.В., Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Сторожак Г.И. Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов. Атмосфера // Новости кардиологии. - 2012. - №3. - С. 9-19.

Медицинские книги

@medknigi

10.Grattagiano L., Bonfrate L., Diogo C.V. Biochemical mechanisms in druginduced liver injury: certainties and doubts // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. - N. 39. - P. 4865-4876.

11.Rubbia-Brandt L. Hepatic lesions induced by systemic chemotherapy for

digestive cancer. Ann. Pathol. - 2010. - Vol. 30. - N. 6. - P. 421-425.

Глава 47. Неотложные состояния в гематологии. А.Б. Федоров

ДИФФЕРЕНЦИРОВОЧНЫЙ СИНДРОМ

С середины 1980-х годов в лечении острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), особенного вида миелобластного лейкоза, характеризующегося тяжелой коагулопатией и наличием специфической хромосомной транслокации t(15;17), применяется дериват витамина А - полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA). Благодаря этому препарату результаты лечения ОПЛ стали самыми лучшими во всей группе острых миелобластных лейкозов. Однако применение этого препарата сопряжено с тяжелым угрожающим жизни осложнением - ATRAсиндромом, смертность при котором достигает 2% даже при адекватном и активном лечении. В настоящее время термин «ATRA-синдром» входит в более точный и широкий термин - «дифференцировочный синдром» (ДС), который объединяет комплекс клинических симптомов, связанных с применением так называемых дифференцировочных препаратов (ДП) - упомянутой полностью транс-ретиноевой кислоты и триоксида мышьяка. ДС развивается в 2-27% случаев при лечении ATRA и в 3-31% при лечении триоксидом мышьяка. Осложнение развивается только в период индукции ремиссии лейкоза - через 1-46 дней от начала терапии ДП (в среднем через 10-12 дней), когда имеется большое количество опухолевых клеток, и никогда не развивается в период консолидации и поддерживающей терапии, когда опухолевая клеточная масса минимальна или не определяется. Тем не менее имеется вероятность развития ДС и в период постцитостатической нейтропении. В клинических исследованиях выявлено, что частота развития ДС значительно ниже (около 1%) при совместном применении ДП и цитотоксический химиотерапии. Также доказана прямая пропорциональная зависимость частоты развития ДС и уровня

Медицинские книги

@medknigi

лейкоцитоза. На основании этих данных в настоящее время крайне не рекомендуется проведение монотерапии ДП у пациентов с гиперлейкоцитозом.

Спектр биологической активности ДП очень широк. Они способны стимулировать дифференцировку опухолевых промиелоцитов до более зрелых форм. Точкой приложения ДП является белковый продукт химерного гена PML-RAR альфа, образующегося в результате хромосомной транслокации t(15;17) и являющийся блокатором дифференцировки миелобластов. Деградация белка PMLRAR альфа под воздействием ДП приводит к снятию блока дифференцировки опухолевых промиелоцитов.

Механизм развития ДС связан со способностью ДП резко повышать проницаемость стенки капилляров, увеличивать способность опухолевых клеток к экстравазации, а также стимулировать синтез активных цитокинов: ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8 и TNFα. Инфильтрация тканей опухолевыми клетками и «цитокиновая буря» приводят к развитию отека и органной дисфункции. Наиболее страдающим органом при ДС являются легкие: респираторный дистресс-синдром является основой клинической картины ДС. Реже поражаются почки с развитием острой почечной недостаточности.

Клиническое течение и диагностика

Клинические проявления ДС нарастают достаточно быстро. Наиболее часто развивается одышка (59-95%), озноб (53-74%), гипотония (12-39%), задержка жидкости, периферические отеки (53-81%). Реже наблюдаются мышечные боли, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), острая почечная недостаточность (9-46%), гипербилирубинемия. При рентгенологическом исследовании легких в 41-80% случаев выявляется диффузная двусторонняя инфильтрация легочной ткани и плевральный выпот (27-58%), а также расширение границ сердца за счет перикардиального выпота (11-23%).

Клинические признаки ДС достаточно неспецифичны, поэтому необходимо тщательно исключить все другие причины клинических симптомов. Диагноз ДС можно считать высоковероятным, когда у пациента, получающего терапию ДП, наблюдается не менее двух из перечисленных выше симптомов. Рентгенологические признаки ДС весьма специфичны, и применения инвазивных методов диагностики, таких как бронхоскопия, бронхоальвеолярный лаваж или биопсия

Медицинские книги

@medknigi