6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Таблица 45.5. Критерии нефротоксичности и урогенитальной токсичности химиотерапии Центра клинических исследований Национального института Канады по изучению рака

из основных подходов профилактики нефротоксического эффекта при проведении полихимиотерапии является адекватная гидратация больных (внутривенные инфузии объемом 2-3 л/м2) с дробным введением салуретиков под контролем диуреза.

Мочекислая нефропатия. При высокой чувствительности опухоли к химиотерапии наступающее и значительное сокращение опухолевых масс может сопровождаться гиперурикемией - увеличением в сыворотке больного уровня мочевой кислоты (конечного продукта распада пуриновых оснований). Гиперурикемия без лекарственной профилактики аллопуринолом или уролитом* может обусловить развитие обструктивной мочекислой нефропатии (с летальным исходом в 1% случаев).

Кардиотоксичность. Это побочное действие более характерно для антрациклиновых антибиотиков. Кардиотоксический эффект может проявиться после первого же введения цитостатика или после окончания длительного лечения указанными препаратами (кумулятивный эффект). Осложнения могут быть ранними (острые, подострые) и поздними - отсроченными.

Острая кардиотоксичность, как правило, регистрируется в течение 24-48 ч после введения цитостатиков и проявляется: нарушениями сердечного

Медицинские книги

@medknigi

ритма, неспецифическими изменениями сегмента ST и зубца Т на ЭКГ, бессимптомным снижением фракции выброса левого желудочка, острым миокардитом или миоперикардитом, транзиторной сердечной недостаточностью, исключительно редко - внезапной смертью или инфарктом миокарда.

Подострое повреждение сердечной мышцы развивается в течение 6-8 мес после завершения химиотерапии и клинически сходно с острой кардиотоксичностью.

Отсроченное повреждение сердечной мышцы развивается по типу дилатационной кардиомиопатии в течение 5 и более лет после введения последней дозы цитостатика.

До и после каждого курса лечения рекомендуется проводить ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца с оценкой фракции выброса левого желудочка. Снижение вольтажа QRS более чем на 30% по сравнению с исходным после первого введения антрациклинового антибиотика можно считать убедительным показателем кардиотоксичности препарата, что прогностически свидетельствует о резком повышении риска развития кардиомиопатии.

Развитие диастолической дисфункции левого желудочка по данным допплеровского эхокардиографического исследования после первого введения химиопрепаратов является ранним доклиническим проявлением кардиотоксического действия химиотерапии. Исходное снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 50% является противопоказанием к назначению антрациклиновых антибиотиков (I, А). Снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% по сравнению с исходной в ходе химиотерапии свидетельствует о высоком риске развития дилатационной кардиомиопатии, независимо от кумулятивной дозы антрациклинов.

Повышению эффективности и безопасности использования антрациклиновых антибиотиков способствует внедрение в клиническую практику кардиопротектора

дексразоксана (кардиоксана*). Рекомендуемая доза дексразоксана должна в 10 раз превышать дозу вводимого доксорубицина. Ряд исследователей отмечают кардиопротективное действие триметазидина (предуктала*) особенно при проведении химиотерапии больным пожилого возраста [IV, С].

Медицинские книги

@medknigi

ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ

Известно 19 химиотерапевтических препаратов, в том числе: кармустин, циклофосфамид, блеомицин, цитарабин, метотрексат, тенипозид и др., которые оказывают цитотоксическое действие на альвеолярные клетки легких. Механизм заключается в нарушении баланса между образованием метаболитов кислорода и антиоксидантной системой. Высокая концентрация оксидантов индуцирует повреждение легких, способствуя уплотнению альвеолярных мембран и ухудшению перфузии газов.

Выделяют 3 следующие группы легочных поражений.

1.Легочный синдром: хронический пневмонит и прогрессирующий фиброз легких, в основе которых лежит гиперергическая реакция. Клинические проявления: одышка при физической нагрузке, сухой непродуктивный кашель. Ранний признак легочного фиброза - снижение концентрации углекислого газа в выдыхаемом воздухе. Прогноз после появления клинических симптомов плохой, средняя продолжительность жизни после установления диагноза фиброза легких составляет 5 мес.

2.Острая аллергическая реакция. Реализуется благодаря IgE, который вызывает непосредственное дегранулирующее действие препарата на клетки. В результате происходит активация комплемента и появление в кровотоке вазоактивных субстанций типа гистамина, серотонина и брадикинина. Клинические проявления: одышка, кашель, эозинофилия, резкая слабость, гипертермия и гипотензия. Эти проявления легко купируются назначением глюкокортикоидов и отменой цитостатиков.

3.Некардиогенный отек легких развивается редко при назначении циклофосфамида, цитарабина, метотрексата и тенипозида. Клинические симптомы и терапия идентичны таковым при остром респираторном дистресс-синдроме.

Нейротоксичность цитостатиков может не зависеть от проходимости препаратов через гематоэнцефалический барьер и проявляться различными нарушениями: полиневриты, парестезии (винкристин. бортезомиб), онемение рук и ног (винкристин, винбластин, бортезомиб), расстройства психики, депрессии (винкристин, аспарагиназа, прокарбазин).

Наиболее часто развивается периферическая токсическая полинейропатия (сенсорная, моторная и смешанная), в основе которой

Медицинские книги

@medknigi

лежит нарушение под действием цитостатиков микротубулярной архитектоники аксонов наряду с прямым повреждением дистальных отделов аксонов и дорсальных ганглиев (аксонопатия). Реже может отмечаться диффузная или сегментарная демиелинизация нейронов (миелинопатия) или дегенерация их тел (нейронопатия).

Проявления аксонопатии обычно регистрируются спустя несколько недель после начала противоопухолевого лечения. Наиболее типичной является дистальная симметричная сенсорная нейропатия с преимущественным вовлечением нижних конечностей. Для симптомов нейронопатии характерны ранняя манифестация (в течение нескольких часов или суток после введения цитостатика), поражение как нижних, так

иверхних конечностей, быстрая потеря глубоких рефлексов, мышечная слабость. Это обычно отмечается при введении больших доз цисплатина

итаксанов, особенно в их комбинации.

Согласно рекомендациям Центра клинических исследований Национального института Канады по изучению рака, принято выделять 4 степени нейротоксичности (периферической):

•1-я степень - отмечается потеря глубоких сухожильных рефлексов или парестезии, но без потери функции;

•2-я степень - сенсорные нарушения или парестезии, включая покалывание, с нарушением функции, но не влияющие на повседневную активность;

•3-я степень - сенсорные нарушения или парестезии, влияющие на повседневную активность;

•4-я степень - постоянные сенсорные нарушения инвалидизирующего характера.

Центральная нейротоксичность может проявляться на уровне спинного мозга (миелопатия) в качестве редкого осложнения интратекального введения цитостатиков (метотрексат, цитарабин). К ее симптомам относятся: тетрапарез, нижний парапарез, дисфункция тазовых органов.

Поражения головного мозга могут манифестировать следующими проявлениями:

• острая, подострая или прогрессирующая энцефалопатия (бессонница, возбуждение, сонливость, депрессия, головная боль, головокружение, спутанность сознания, кома), характерные для высоких доз метотрексата,

Медицинские книги

@medknigi

цитарабина, прокарбазина, ифосфамида, цисплатина, производных нитрозомочевины;

•мозжечковые расстройства (атаксия, тошнота, рвота, нистагм), которые могут осложнять введение цитарабина, прокарбазина, фторурацила, производных нитрозомочевины;

•судорожный синдром (эпилептические приступы после применения цисплатина, ифосфамида, прокарбазина и производных нитрозомочевины);

•поражение черепных нервов с потерей слуха, зрения, обоняния, вкусовой чувствительности (осложнения терапии цисплатином, винкристином, производными нитрозомочевины);

•психовегетативные нарушения (вегетативная лабильность, вегетативные кризы - панические атаки, эмоционально-аффективные расстройства, астения).

Использование моноклональных антител также может сопровождаться развитием нейропоражений. Так, периферические сенсорная и моторная нейропатии, головокружение, демиелинизирующая полинейропатия наблюдаются при введении антинеопластического агента к CD30-позитивным опухолевым клеткам - адцетрис*9 (брентуксимаб ведотин*9), предназначенного для лечения взрослых пациентов с

рецидивной или рефрактерной формой лимфомы Ходжкина. Наиболее тяжелая нейротоксичность терапии брентуксимабом ведотином*9проявляется мультифокальной лейкоэнцефалопатией [V, С]. Это редкое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, которое возникает в результате реактивации латентного полиомавируса человека 2-го типа и часто заканчивается смертью. В этих случаях лечение брентуксимабом ведотином*9 прекращают и проводят дезинтоксикационную, ноотропную терапию. Такая же неврологическая симптоматика может быть осложнением терапии моноклональными антителами CD20-позитивных лимфом (ритуксимаб) [V, D].

Стандартных рекомендаций по лечению неврологических проявлений цитостатической болезни нет. В качестве потенциальных нейропротекторов используют глутатион* (1500 мг в сутки), глутаминовую кислоту (глутамин*, 30 г в сутки), ацетилцистеин (1200 мг за 90 мин до инфузии цитостатиков), ксалипроден*9 (1 мг в сутки) [IV, D].

Медицинские книги

@medknigi

Токсическая гипертермия при цитостатической болезни относится к гиперергическим реакциям. В клинической практике приходится сталкиваться с такими реакциями при введении цитарабина, аспарагиназы, блеомицина.

Токсическая гипертермия преодолевается назначением нестероидных противовоспалительных средств и глюкокортикоидов [V, D].

Сосудистые осложнения при циторедуктивной терапии могут приводить к веноокклюзионным нарушениям.

Прямое поражение эндотелия сосудов легких сопровождается развитием их окклюзии с последующим фиброзом и легочной недостаточностью.

При развитии окклюзии сосудов печени наблюдаются гепатомегалия, желтуха и асцит (на фоне терапии бусульфаном). Терапия веноокклюзионной болезни печени сводится к борьбе с асцитом, ограничению натрия, назначению спиронолактона и поддержанию нормального онкотического давления крови переливанием альбумина человека. Очень часто у этих больных отмечается гиповолемия, требующая адекватной коррекции.

СИНДРОМ ЛИЗИСА ОПУХОЛИ (ЛИЗИС-СИНДРОМ)

Синдром лизиса опухоли проявляется метаболическими отклонениями и нарушением почечной функции, которые развиваются в течение нескольких часов или дней после начала химиотерапии в связи с быстрым распадом опухолевых клеток. С наибольшей вероятностью синдром возникает при большой массе опухоли, обладающей высокой чувствительностью к химиопрепаратам (например, при лимфомах, лейкозах с гиперлейкоцитозом, опухолях яичка и др.)

Проявлениями синдрома цитолиза являются:

•гиперурикемия с возможным развитием уратной нефропатии и почечной недостаточности;

•электролитные нарушения - гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия и гипомагниемия, сопровождающаяся нарушением сердечного ритма и проведения, истинной мышечной слабостью, судорожными подергиваниями, тетанией;

•тяжелый метаболический ацидоз (почечная недостаточность).

Медицинские книги

@medknigi

Наиболее часто синдром лизиса опухоли развивается в течение первых 4 дней после начала циторедуктивной терапии.

К важнейшим мерам профилактики и лечения синдрома лизиса опухоли относятся адекватная гидратация, защелачивание мочи, предупреждение и коррекция гиперурикемии, а также борьба с электролитными нарушениями.

Гиперкальциемия - одно из частых метаболических нарушений, требующих неотложных терапевтических мероприятий. Она имеет место при тех опухолях, где наблюдается продукция остеолитических гормональных субстанций (миелома, лимфосаркома, карцинома легких, почек). Использование в терапии колониестимулирующих факторов, интерферона также может сопровождаться гиперкальциемией [IV, С]. Клинические проявления - тошнота, рвота, запоры, сонливость, утомляемость, дегидратация, склонность к олигурии, сравнительно быстрое появление общемозговых симптомов, вплоть до развития комы и смерти в запущенных случаях. Отмечается повышение уровня мочевины, креатинина.

Всем больным с гиперкальциемией проводится лечение: инфузионная терапия (преимущественно физиологическим раствором) с введением салуретиков, назначение бисфосфонатов [памидроновая кислота, клодроновая кислота (бонефос*)].

Поражения кожи токсического генеза относительно стандартны по проявлениям и свойственны отдельным цитостатикам и группам препаратов. Часть кожных реакций носит отчетливо аллергический характер.

Ранние побочные эффекты выражаются появлением эритемы, уртикарной сыпи, могут сопровождаться кожным зудом, повышением температуры тела и снижением чувствительности с последующим развитием гиперестезий и парестезий. Позднее они способны трансформироваться в довольно стойкие

дерматопатии типа гиперкератоза, продуктивной (нередко бляшковидной) сыпи, десквамозов с возможным развитием вторичной инфекции, гиперпигментации (кожи, ногтей, слизистых оболочек).

Гиперпигментация кожи в виде четко очерченных пятен или полос характерна для блеомицина, пепломицина*9, бусульфана. Фотосенсибилизирующий эффект наблюдается почти исключительно при

Медицинские книги

@medknigi

лечении фторурацилом. Множественные склеротические изменения кожи (нодулярные образования в ее толще), гиперкератоз, иногда некрозы являются довольно характерным осложнением химиотерапии блеомицином. Эритема или поверхностная язва в зонах бывшего облучения и развитие фолликулита могут отмечаться в процессе лечения дактиномицином или после его окончания. Для прокарбазина характерны клинические изменения в виде эритематозных (кореподобных) экзантем, для метотрексата - макулопапулезные высыпания. Токсикодермии на противоопухолевые антибиотики протекают более тяжело и с выраженным ульцеративно-экссудативным компонентом.

Многие из токсических реакций кожи (гиперпигментация, склеротические изменения, гиперкератоз, язвы) и трофические изменения ногтей проходят самостоятельно и довольно быстро после прекращения химиотерапии. Такие изменения кожи, как гиперпигментация, гиперкератоз, как правило, не требуют отмены цитостатиков и лечения.

Неблагоприятное действие химиотерапевтических средств на сексуальную репродуктивную функцию пациентов необходимо учитывать при назначении терапии лицам детородного возраста.

Большинство цитостатиков вызывает те или иные нарушения репродуктивной функции.

С целью защиты яичников от повреждающего действия цитостатических средств женщинам детородного возраста на период лечения целесообразно назначать гормональные контрацептивы [IV, С]. Мужчинам для сохранения возможности иметь детей, особенно при планировании высокодозной химиотерапии, необходимо рекомендовать до начала терапии провести криоконсервирование спермы. Это позволит использовать этот биологический материал для выполнения экстракорпорального оплодотворения.

В каждодневной клинической практике наиболее часто встречаются проявления цитостатической болезни, представленные в табл. 45.6.

Таблица 45.6. Осложнения цитостатической терапии, способы профилактики и лечения

ГранулоцитопенияПрофилактически

антибактериальная профилактика: ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм] (бисептол*) 960 мг 2 раза в день, ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки внутрь или офлоксацин 20 мг в

Медицинские книги

@medknigi

сутки внутрь, или ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм] (ко-тримоксазол*) 800 мг в стуки внутрь;

профилактика herpes zoster: ацикловир 200-400 мг внутрь 3 раза в день;

профилактика ЦМВ-инфекции у серопозитивных больных: ганцикловир 2,5 мг/кг внутривенно каждые 8 ч, валганцикловир 900 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки, внутривенно капельные инфузии иммуноглобулинов 500 мг/кг в сутки; профилактика грибковых инфекций: флуконазол 400 мг в сутки внутрь, позаконазол 200 мг 3 раза в сутки внутрь;

Г-КСФ (филграстим, ленограстим) 5 мкг/кг внутривенно капельно или подкожно 1 раз в сутки, липэгфилграстим (лонквекс*) 6 мг/мл в виде подкожной инъекции через 24 ч после окончания каждого цикла химиотерапии ГМ-кСф [молграмостим (лейкомакс*)] 250 мкг/м2 внутривенно капельно или подкожно 1 раз в сутки

Продолжение табл. 45.6

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi