6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

русных нуклеозидов в основном совпадает с таковым для пенцикловира

иацикловира (в среднем 2,5 ч). При лечении инфекций, вызванных ВПГ 1- го и 2-го типов, у больных с иммунодефицитом фамцикловир применяется в дозах по 500 мг 2 раза в день перорально, курсом 7 дней. При инфекциях, вызванных ВОГ, препарат назначают по 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней. Фамцикловир/пенцикловир легко проникает как в инфицированные вирусом, так и в непораженные клетки. По сравнению с ацикловиром пенцикловир преимущественно поглощается и фосфорилируется именно ВПГи ВОГ-инфицированными клетками. К тому же пенцикловир-трифосфат имеет длительный внутриклеточный период полужизни в инфицированных клетках: 17-20 ч против 0,7-1 ч для ацикловиратрифосфата. Несмотря на возможность развития перекрестной резистентности у ацикловирорезистентных к штаммам ВПГ

иВОГ, явление перекрестной резистентности проявляется не всегда. Высказано предположение, что часть ацикловирорезистентных штаммов сохраняют чувствительность к пенцикловиру. В отношении ТК-устойчивых штаммов ВЭБ пенцикловир обладал большей активностью по сравнению с ацикловиром при более высоких значениях ЕС50 Эффективность и безопасность фамцикловира при лечении инфекций, связанных с ВОГ и ВПГ, была изучена в ходе клинических испытаний во многих научных центрах мира. В плацебоконтролируемых испытаниях у иммунокомпетентных лиц при ВОГ-инфекции (2005) фамцикловир назначался 419 больным по 500 и 750 мг 3 раза в день в ранние сроки от начала кожных высыпаний (первые 72 ч). Оценивалась длительность острой фазы и постгерпетической невралгии (в данном исследовании - наличие боли во время фазы заживления или после нее). Обе дозы фамцикловира одинаково эффективно уменьшали длительность фаз выделения вируса и сокращали сроки заживления кожных высыпаний. Более того, длительность постгерпетической невралгии уменьшалась со 128 дней в группе плацебо до 62 и 55 дней в группах, где назначали препарат соответственно по 500 и 750 мг. У больных старшей возрастной группы, имеющих риск развития постгерпетической невралгии, наблюдался даже более выраженный терапевтический эффект. В многоцентровом выборочном двойном слепом клиническом испытании фамцикловира при инфекции, вызванной ВОГ (2003 г.), 545 больных получали его в дозах 250, 500 и 750 мг 3 раза в день или ацикловир по 800 мг 5 раз в день. В отношении сроков наступления заживления кожных высыпаний все дозы фамцикловира были также эффективны, как и

Медицинские книги

@medknigi

ацикловир, но превосходили его в быстроте исчезновения болевых симптомов.

При раннем начале лечения наблюдалось ускорение обратной динамики болевых проявлений примерно в 1,5-1,8 раза быстрее по сравнению с ацикловиром, что дополнительно говорило в пользу рекомендаций по лечению герпетической инфекции в ранние сроки. В настоящее время разработана форма пенцикловира для наружного применения (вектавир*), которая эффективна для лечения герпетической инфекции на коже лица в любой клинической стадии. По результатам клинических исследований препарат отличался высокой эффективностью (более 95%) и хорошей переносимостью. Вектавир* на всех стадиях (везикулярной, эрозивной, стадии корочек) почти в два раза сокращал сроки заживления повреждений по сравнению с контрольной группой больных, получавших только симптоматическое лечение.

Для лечения ЦМВ-инфекции наиболее эффективным препаратом считается ганцикловир. Ганцикловир также является аналогом ациклического нуклеозида, отличающегося от ацикловира появлением 3- атома углерода и введением гидроксильной группы в ациклическую цепь, что, очевидно, позволяет ему встраиваться в ДНК вируса и клетки хозяина. Внутри инфицированных вирусом клеток ганцикловир подвергается фосфорилированию с образованием активной трифосфатной формы. На основании тестов in vitro показано, что активность ганцикловира в отношении клинических ЦМВ-изолятов в 25100 раз превышает таковую для ацикловира. Более высокая активность ганцикловира против ЦМВ объясняется формированием более высоких концентраций ганцикловир-трифосфата в инфицированных клетках. Внутриклеточный период полужизни ганцикловиртрифосфата составляет свыше 6 ч. Считается, что он действует как ингибитор ДНК-полимеразы. В опытах in vitro выявлена дозозависимая токсичность, а наиболее важным побочным эффектом применения его у людей является дозозависимая нейтропения. Фармакокинетика основных противовирусных препаратов, применяемых при лечении ЦМВ-инфекции, представлена в табл. 44.17. Таблетированная лекарственная форма ганцикловира - валганцикловир (вальцит*). После приема внутрь препарат всасывается в кишечнике и в кровотоке преобразуется в ганцикловир. Валганцикловир используется в лечении активной ЦМВ-инфекции или для профилактики ЦМВ и может остановить возникновение активной ЦМВ-инфекции в период риска после проведения трансплантации. Для профилактики ЦМВ-инфекции

Медицинские книги

@medknigi

после трансплантации стволовых клеток костного мозга рекомендуемая доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз/сут с 10-го дня по 100- е сутки после трансплантации.

Таблица 44.17. Фармакокинетика препаратов, применяемых при лечении цитомегаловирусной инфекции

При однократном приеме ганцикловира внутрь в дозах 500-1000 мг отмечается его низкая биологическая усвояемость, которая колеблется от 4,2 до 7,5%. Поэтому обычно применяется внутривенное введение ганцикловира. При лечении ЦМВ-инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом рекомендуется внутривенное применение ганцикловира из расчета 5 мг/кг массы тела 2 раза в день в течение 14-21 дня. Поддерживающий курс составляет 5 мг/кг массы тела в сутки ежедневно, продолжительность лечения определяется индивидуально. С целью профилактики назначается внутрь по 1000 мг 3 раза в день. При этом концентрация ганцикловира во внутриглазной жидкости достигает или превосходит ЕС50 для большинства ЦМВ-штаммов, что особенно важно, поэтому одним из основных показаний для его применения служит ЦМВретинит. В ходе многочисленных клинических испытаний была показана эффективность внутривенного введения ганцикловира при ЦМВинфекциях у лиц со сниженным иммунитетом, особенно при ЦМВретините, ЦМВ-пневмонии и ЦМВколите. Однако длительное внутривенное применение ганцикловира не показано при тяжелом течении ЦМВинфекции, так как может наблюдаться реактивация вируса, особенно у лиц со сниженным иммунитетом, в силу чего препарат приходится принимать пожизненно. Прием ганцикловира внутрь удобен с практической точки зрения для проведения ежедневной поддерживающей депрессивной терапии, особенно у больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом. За исключением редких проявлений нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <500/мм3), наблюдавшихся у некоторых больных с ЦМВ-ретинитом, ганцикловир внутрь хорошо переносится.

Медицинские книги

@medknigi

Сравнительная оценка частоты побочных эффектов препаратов, эффективных при лечении цитомегаловирусной инфекции, приводится в табл. 44.18.

Таблица 44.18. Сравнение побочных эффектов препаратов при цитомегаловирусной инфекции

Таким образом, активация инфекции, вызванной ВПГ 1-го и 2-го типов, ВОГ и ЦМВ, часто имеет место у больных в период нейтропенической лихорадки и после аллогенной трансплантации костного мозга, ухудшая прогноз основного заболевания, увеличивая смертность. Лечение этих инфекций, даже при наличии большого количества антивирусных средств, остается трудной проблемой и зависит от выбора эффективных противовирусных препаратов, режимов их дозирования и длительности применения. На сегодняшний день основными принципами выбора препаратов для лечения инфекций, вызванных ВПГ, ВОГ и ЦМВ, являются учет механизма их действия, спектра противовирусной активности, фармакокинетических особенностей отдельных препаратов, соблюдение режимов дозирования и частоты возможных

нежелательных побочных эффектов. К недостаткам противовирусных препаратов следует отнести узкий спектр действия и вероятность формирования резистентных штаммов вирусов, что не всегда позволяет гарантировать положительный результат при применении тех или иных препаратов.

Профилактика внутрибольничных инфекций

В эпидемиологическом исследовании SENIC (2003) показано, что внедрение программ инфекционного контроля, основанного на данных эпидемиологического мониторинга, позволяет предотвратить 32% внутрибольничных инфекций. В настоящее время в Америке и Европе

Медицинские книги

@medknigi

разработано большое количество рекомендаций по их профилактике, основанных на консенсусе специалистов.

К важным профилактическим мерам относятся соблюдение чистоты в медицинском учреждении и правил асептики при проведении инвазивных процедур, тщательная стерилизация медицинских инструментов. Особое внимание уделяется мытью и протиранию рук спиртовыми растворами до и после контакта с кожей пациента.

В рекомендациях по профилактике внутрибольничных инфекций можно выделить несколько основных подходов:

•меры, направленные на предотвращение микробной колонизации ротоглотки, кишечника и кожи;

•эрадикация внутрибольничных (эндогенных) патогенов;

•контроль источников внутрибольничных патогенов и выработка комплекса мер, направленных на предупреждение передачи инфекции от пациента пациенту или от медицинского персонала пациенту;

•адекватная дезинфекция и уход за аппаратурой, катетерами;

•антибиотикопрофилактика.

Местное применение антибиотиков или антисептических препаратов с целью профилактики пневмоний, вызванных колонизацией Ps. aeruginosa, Acinetobacter spp., S. aureus (MRSA-штаммы), т.е. потенциально опасных патогенов в плане развития инфекций у иммуноскомпрометированных больных. С этой целью рекомендуют применение аэрозоля полимиксина В и/или эндотрахеальное введение аминогликозидов, проведение селективной деконтаминации кишечника, мероприятия, направленные на профилактику колонизации ротоглотки потенциально патогенными бактериями. В то же время дискутируется вопрос о риске возникновения резистентности при проведении селективной деконтаминации кишечника и вероятности повышения частоты выделения аминогликозидрезистентных энтерококков и метициллин-резистентных штаммов S. aureus (MRSA). Поэтому селективную деконтаминацию кишечника рекомендуют проводить во всех случаях, когда имеет место выявление грамотрицательных бактерий в слизистой рта или в кале. Показания у больных с гемобластозами к селективной деконтаминации кишечника следующие:

• острый миелобластный лейкоз;

Медицинские книги

@medknigi

•острый лимфобластный лейкоз (обязательно во время проведения курсов индукции и консолидации);

•миелодиспластический синдром;

•апластическая анемия (лечение антибиотиками, антилимфоцитарным глобулином);

•реципиенты костного мозга;

•проведение курсов интенсивной терапии больным лимфогранулематозом, лимфосаркомой (прежде всего курсы ПХТ с включением метотрексата), хроническим миелолейкозом, когда ожидается (или возникло) снижение лейкоцитов до 1200-1500 клеток в 1 мкл.

Для селективной деконтаминации кишечника применяются плохо всасывающиеся антибиотики [канамицин - 1,5 г/сут, гентамицин 200 мг/сут, полимиксин М*9 - 0,5 г 4 раза в день или ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм) - 960 мг 2 раза в день], оказывающие преимущественно местное действие по ходу ЖКТ. При выявлении грамотрицательных бактерий, грибов со слизистой рта или в кале проводится замена неабсорбируемых антибиотиков и ко-тримоксазолом (сульфаметоксазол + триметоприм) на фторхинолоны (норфлоксацин) и амфотерицин В (для профилактики колонизации грибами).

Комбинации антибиотиков могут наноситься на слизистую оболочку полости рта в форме липких паст. В большинстве исследований одновременно с местной профилактикой применяли парентерально цефотаксим.

Профилактика микотической инфекции должна начинаться сразу с первого дня курса химиотерапии. Показания те же, что и у больных при проведении селективной деконтаминации кишечника, в том числе больные, которые получают глюкокортикоиды. С профилактической целью применяют или кетоконазол 400 мг/сут, или флуконазол 100-200 мг/сут, или итраконазол 100-200 мг/сут, реже амфотерицин В 0,5 мг/кг 2-3 раза в неделю. Противогрибковая профилактика остается без изменений в тех случаях, когда в посевах со слизистой полости рта выделяются грибы рода Candida, но отсутствуют симптомы стоматита, и в случаях, когда больному не проводится системная антибактериальная терапия. При выделении в посевах со слизистой полости рта грибов рода Candida (при исключении Candida krusei, Candida glabrata) и наличии признаков

Медицинские книги

@medknigi

стоматита рекомендуется назначение флуконазола в дозе не менее 200 мг. Доза флуконазола увеличивается до 400 мг больным, которые ранее принимали этот препарат. В период нейтропении профилактическая доза итраконазола должна быть не менее 200 мг в сутки или следует заменить этот препарат на флуконазол на весь период нейтропении. При выделении грибов Candida krusei в посевах со слизистой полости рта в период цитостатической терапии при критической нейтропении (лейкоцитов <1000 в 1 мкл) рекомендуется заменить флуконазол на итраконазол (400-600 мг/сут) или перевести больного на амфотерицин В (0,5 мг/кг, 2-3 раза в неделю). Критериями отмены противогрибковой терапии является повышение числа лейкоцитов свыше 1000 клеток в 1 мкл, отсутствие признаков кандидозного стоматита. Профилактика герпетической инфекции показана больным, перенесшим вирусную инфекцию, с первого курса полихимиотерапии и «до выхода» из

агранулоцитоза. Назначается внутрь один из препаратов: ацикловир по 200 мг 4 раза в сутки или валацикловир по 250 мг 2 раза в сутки.

ЛИТЕРАТУРА

1.Алексеева Т.Р. Инфекционные легочные осложнения в онкогематологии // Торакальная радиология / Под ред. проф. И.Е. Тюрина - СПб.: Человек и здоровье, 2012. - С. 212-218.

2.Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г. и др. Клиническая фармакология: национальное руководство. - М.: ГЭОТАРМедиа, 2009. - 976 с.

3.Климко Н.Н. (Ред.). Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Российские национальные рекомендации. - М., 2010. - 87 с.

4.Клясова Г.А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2009. -47 с.

5.Кулько А.Б. Спектр возбудителей глубоких микозов человека // Онкогематология. - №3. - 2012. - С. 57-64.

6.Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Яковлев С.В. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России. - М.: Медкнига, 2012. - 93 с.

Медицинские книги

@medknigi

7.Чеботкевич В.Н., Бурылев В.В., Кайтанджан Е.И. и др. Этиологические и клинические особенности инфекционных осложнений при гемобластозах // Онкогематология. - №4. - 2010. - С. 12-23.

8.Bassetti M., Righi E. Multidrug-resistant bacteria: what is the threat? // Infectious Disease Complications Encountered by the Practicing Hematologist. - 2013.

9.Bonhomme J., d'Enfert C. Candida albicans biofilms: building a heterogeneous, drug-tolerant environment // Curr. Opin. Microbiol. - 2013. - Vol. 16. - P. 398-403.

10.Cornely O.A., Bassetti M., Calandra T. еt al. ESCMID' guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: non - neutropenic adult patients // Clin. Microbiol. Infect. - 2012. - Vol. 18. - P. 19-37.

11.Deelstra J.J., Neut D., Jutte P.C. et al. Successful treatment of Candida albicans - infected total hip prosthesis with staged procedure using an antifungal - loaded cement spacer // J. Arthroplasty. - 2013. - Vol. 28. - N. 374. - P. 5-8.

12.Ramage G., Robertson S.N., Williams G. // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2014. - Vol. 43. - Issue. 2. - P. 114-120.

13.Karkas A., Rtail R., Reyt E. еt al. Sphenoid sinus fungus ball // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2013. - P. 893-898.

14.Montassier E., Batard E., Gastinne T. et al. Recent changesin bacteremia in patients with cancer: a systematic rewiew of epidemiology and antibiotic resistance // Eur.J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 32. - N. 7. - P. 841-

15.Muszkieta L., Beauvais A., Pahtz V. et al. Investigation of Aspergillus fumigatus biofilm formation by various Omics' approaches // Front. Microbiol. - 2013. - Vol. 4. - 13 p.

16.Ozdemir H., Karbuz A., Ciftci E. et al. Successful treatment of central venous infection due to Candida lipolytica by caspofungin-lock therapy // Mycoses. - 2011. - Vol. 54. - P. 647-649.

17.Pannanusorn S., Fernandez V., Romling U. et al. Prevalence of biofilm formation in clinical isolates of Candida species сausing bloodstream infection // Mycoses. - 2013. - Vol. 56. - P. 264-272.

Медицинские книги

@medknigi

18.Pammi M., Holland L., Butler G. et al. Candida parapsilosis is a significant pathogen: a systematic review and meta-analysis // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2013. - Vol. 32. - P. 206-217.

19.Satlin M.J., Calfee D.P., Chen L. et al. Emergence of carbapene-resistens Enterobacteriaceae ascauses of blood-

stream infections in patients with hematologic malignancies // Leuk. Lymphoma. - 2013. - Vol. 54. - N. 4. - P. 799-806.

20. Ullmann A.J., Akova M., Herbrecht R. et al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: adults with haematological malignancies and after haematopoietic stem cell transplantation (HCT) // Clin. Microbiol. Infect. - 2012. - Vol. 18. - Suppl. 7. - P. 53-67.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 45. Цитостатическая болезнь. Ю.В. Шатохин, И.В. Снежко, О.Н. Шатохина

Регистрируемый последние десятилетия неуклонный рост заболеваемости населения нашей планеты и развитие современных биотехнологий привели к значительному увеличению арсенала лекарственных средств, используемых в терапии различных патологических состояний. Закономерным следствием этого явилось повышение частоты регистрируемых побочных эффектов и осложнений медикаментозного лечения.

В середине прошлого века для характеристики клинико-лабораторных нарушений, индуцированных лекарственной терапией, был введен термин «лекарственная болезнь» (Воробьев А.И., 1965).

Выделяют следующие патогенетические типы побочных реакций и осложнений лекарственной терапии:

1)побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарственных средств;

2)токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой, неблагоприятным сочетанием лекарственных веществ;

3)вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунной реактивности, дисбактериоз, кандидоз и т.д.);

4)аллергические (иммунные) реакции немедленного и замедленного типов;

5)идиосинкразия - реакции, связанные с различными врожденными или приобретенными дефектами ферментов;

6)синдром отмены, наблюдающийся после прекращения длительного приема некоторых лекарственных препаратов.

Ежегодно более чем у 10 млн человек в мире выявляются онкологические заболевания. В настоящее время применение лекарственной циторедуктивной терапии оправдано у 70% онкологических больных.

Медицинские книги

@medknigi