6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfпоявление полостей и симптома «серпа». Проявления могут быть в виде треугольной тени, основанием соединенной с плеврой;
•при компьютерной томографии легких обнаружение очагов округлой формы, окруженных венчиком («ореол») меньшей плотности;
•определение антигена аспергилл при исследовании крови, бронхоальвеолярной жидкости.
Наибольшим препятствием для правильного выбора противогрибковых препаратов при лечении инвазивного кандидоза является трудность ранней диагностики. По данным многочисленных и доказательных клинических исследований, ранние клиниколабораторные признаки можно выявить только в 30-40% генерализованного кандидоза, а поздняя диагностика и несвоевременное лечение приводят к необратимому развитию патологического процесса, особенно у больных, имеющих тяжелое основное заболевание и фебрильную нейтропению. Однако почти в 50% случаев генерализованной кандидозной инфекции фунгемию не удается установить, а специфическая клиническая симптоматика этого осложнения отсутствует (важный диагностический маркер: грибковый эндофтальмит выявляется лишь у 10% больных). Характерные клинические и лабораторные признаки инвазивного кандидоза следующие:
•стойкая лихорадка или возврат ее на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия;
•гистологические признаки грибковой инфекции, микроскопия биосубстрата (соскоб слизистой оболочки, кожи, раневое отделяемое, мокрота, биоптат, определение активно вегетирующих клеток и псевдомицелия, выделение грибов рода Candida в 2 посевах и более, взятых с участков слизистой оболочки, не граничащих между собой);
•обнаружение очагов деструкции в органах (печень, селезенка и др.) при ультразвуковом или компьютерном исследованиях размерами до 2 см;
•скудная клиническая симптоматика при пневмонии - сухой кашель и отсутствие хрипов при аускультации;
•при компьютерной томографии легких обнаруживаются множественные мелкие милиарные очаги, расположенные по периферии;
•признаки кандидозного эндофтальмита (выявление на глазном дне очагов желтоватого или белого цвета);
Медицинские книги
@medknigi
•выделение культуры грибов рода Candida в посевах крови и других биологических жидкостях;
•выявление псевдомицелия в биоптатах;
•наличие очагов («отсевов» на коже), характерных для диссеминированного кандидоза, а именно отдельные папулезного характера образования размерами 0,3-0,6 см розовато-красного цвета при гистологическом или культуральном (посев биоптата) исследовании;
•положительные серологические тесты на выявление антигена Candida. По глубине поражения выделяют:
1)поверхностный кандидоз с поражением слизистой оболочки рта, глотки, пищевода, толстой кишки, влагалища;
2)поверхностный инвазивный кандидоз с распространением инфекции за пределы базальной мембраны органа, но без поражения паренхимы органов;
3)глубокий кандидоз - поражение внутренних органов и нервной системы. При системном кандидозе поражение может захватывать один или несколько органов и систем.
Термином «гематогенный кандидоз» обозначают все случаи инфекции с выделением грибов из крови (кандидемия).
Противогрибковая терапия при фебрильной нейтропении
Стандартной тактикой ведения больных с инвазивными микозами длительное время являлось эмпирическое назначение внутривенного амфотерицина В или в качестве альтернативного препарата - флуконазола. Однако в соответствии с рекомендациями Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (European Society of Clinical Microbiology and Infectious
Disease - ESCMID, 2012) амфотерицина В дезоксихолат и флуконазол, несмотря на результаты прошлых исследований, не рекомендованы для эмпирического лечения, поскольку первый препарат характеризуется высокой токсичностью, а второй - узким спектром действия. Широкое применение флуконазола привело к развитию резистентности, которая в России превышает 20%, а в некоторых стационарах достигает 50% (Климко Н.Н., 2010).
Медицинские книги
@medknigi
Относительно упреждающей противогрибковой терапии инвазивного кандидоза не выработано согласованное мнение по критериям, определяющим показания к данному виду терапии инфекций у онкологических больных. В основных исследованиях,
направленных на изучение упреждающего подхода, применяли липосомный амфотерицин В, амфотерицина В дезоксихолат либо вориконазол.
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) сопровождается высоким риском возникновения кандидоза и других инфекций. Критериями выбора препаратов для профилактики кандидоза в разные периоды после аллоТГСК должны служить низкая токсичность и высокая эффективность препаратов. По рекомендациям ESCMID (2012), для профилактики кандидозных инфекций в раннюю нейтропеническую фазу после алло-ТГСК показано применение практически любых азолов, в частности вориконазола [I, А]. Не все противогрибковые препараты изучались в клинических исследованиях в первые 100 дней после алло-ТГСК. Согласно исследованию ESCMID (2012), профилактика вориконазолом, которую проводили в первые 100 дней после алло-ТГСК, характеризовалась такой же эффективностью, как и профилактика флуконазолом [I, А]. При проведении аутологичной ТГСК противогрибковая терапия не рекомендуется. У пациентов с системной кандидозной инфекцией в анамнезе также показана вторичная профилактика [III, С].
Специфическая терапия инвазивного кандидоза и кандидемии всегда должна быть ориентирована на повышение выживаемости. К стартовой терапии выбора инвазивного кандидоза в настоящее время относятся эхинокандины, оказывающие фунгицидное действие. Механизм действия эхинокандинов (каспофунгина, микафунгина и анидулафунгина) связан с блокадой синтеза (1,3)-β-D-глюкана - составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. Устойчивость к эхинокандинам возникает в результате мутации гена FKS1, который кодирует большую субъединицу (1,3)-β-Dглюкансинтазы. Эффективность эхинокандинов сопоставима, но имеются отличия по дозированию больным с печеночной недостаточностью, по лекарственным взаимодействиям (в частности, только анидулафунгин показан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и не имеет клинически значимых лекарственных взаимодействий).
Медицинские книги
@medknigi
Каспофунгин активен в отношении Candida spp., в том числе штаммов, резистентных к азолам (флуконазол, итраконазол), амфотерицину В или флуцитозину, имеющих иной механизм действия. Обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus, а также вегетативных форм Pneumocystis carinii. Назначают каспофунгин для эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, при кандидозе ротоглотки и пищевода, инвазивном кандидозе (в том числе кандидемии), инвазивном аспергиллезе при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол). Поскольку в клетках млекопитающих (1,3)-β-D-глюкан не присутствует, каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций (обычно не требующих отмены терапии), в том числе лихорадка, головная боль, боль в животе, рвота. Имеются сообщения
o случаях возникновения на фоне применения каспофунгина аллергических реакций (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм) и анафилаксии. Он доступен в форме только для парентерального введения, а спектр его действия в значительной степени ограничен грибами рода Candida и Aspergillus. При выборе эмпирической терапии следует помнить, что препараты этого класса неактивны
против Cryptococcus neoformans и мицелиальных грибов,
кроме Aspergillus. Было показано, что каспофунгин (70 мг доза насыщения и затем 50 мг/день у взрослых) эквивалентен, но лучше переносится, чем амфотерицин В (0,6-1,0 мг/кг в день) в случаях инвазивного кандидоза (83% из которых были с кандидемией, 10% - с перитонитом и 7% - смешанные случаи). Применение каспофунгина также было эффективно у 72% пациентов с резистентным к флуконазолу кандидозом пищевода. Этот препарат заявлен как эффективный против всех видов Candida, хотя МИК (минимальная ингибирующая концентрация) некоторых штаммов C. parapsilosis иCandida guillermondii относительно более высокая.
Препарат из группы эхинокандинов микафунгин (микамин*) показал высокую эффективность для профилактики кандидоза, лечения инвазивного кандидоза, кандидоза пищевода у взрослых, в том числе пожилых и подростков старше 16 лет, а также для лечения инвазивного кандидоза, профилактики кандидоза у детей и подростков до 16 лет. Режим дозирования при массе тела >40 кг составляет для профилактики
Медицинские книги
@medknigi
кандидоза 50 мг/сут, лечения инвазивного кандидоза 150 мг/сут, лечения кандидоза пищевода 100 мг/сут, при массе тела ≤40 кг соответственно 1, 2, 3 мг/кг в сутки. При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/сут для пациентов с массой тела >40 кг или до 4 мг/кг в сут для пациентов с массой тела ≤ 40 кг. Лечение инвазивного кандидоза по продолжительности должно составлять не менее 14 дней. Его следует продолжать в течение, по меньшей мере, 1 нед после получения двух последовательных отрицательных результатов исследования крови и исчезновения клинических признаков кандидоза. Длительность лечения кандидоза пищевода микафунгином (микамином*) составляет как минимум 1 нед после разрешения клинических признаков. Для профилактики кандидоза микафунгин (микамин*) следует применять по меньшей мере в течение одной недели после восстановления уровня нейтрофилов. Опыт профилактического применения микафунгина (микамина*) у детей младше 2 лет ограничен. При легком и умеренном нарушении функции печени коррекции режима дозирования препарата не требуется. В настоящее время нет данных о применении микафунгина (микамина*) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому использовать его у данной категории пациентов не рекомендуется.
Анидулафунгин (эраксис*) является новым эхинокандином. Результаты лечения 120 пациентов показали, что анидулафунгин хорошо переносился и был эффективен у 70-93% участников исследования. При лечении инвазивного кандидоза, включая кандидемию, в 1-й день следует ввести 200 мг препарата, затем по 100 мг в день. В целом противогрибковая терапия должна продолжаться, по меньшей мере,
14 дней. При кандидозе пищевода рекомендуемая разовая доза составляет 100 мг препарата в первый день, затем по 50 мг в день. Лечение необходимо проводить в течение минимум 14 дней и не менее 7 дней после снятия симптомов. Из-за риска рецидива кандидоза пищевода у пациентов с ВИЧ-инфекцией можно рассмотреть возможность применения противорецидивной противогрибковой терапии после курса лечения. Для пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности, а также для пациентов с любой степенью почечной недостаточности корректировки дозы не требуется.
Азолы III поколения (вориконазол, позаконазол и равуконазол*9) были исследованы на тестах чувствительности in vitro. Pfaller и соавт. изучили
Медицинские книги
@medknigi
3932 штамма грибов Candida на чувствительность к вориконазолу, флуконазолу и позаконазолу. Эти исследователи сделали заключение, что позаконазол и вориконазол активны in vitro против клинических штаммов различных видов грибов Candida, включая С. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. krusei.
Из группы азолов используется препарат позаконазол (ноксафил*), который ингибирует фермент ланостерол 14а-деметилазу (СYР51), катализирующий важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Вследствие этого позаконазол отличается широким спектром противогрибкового действия. Активен против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к другим противогрибковым препаратам. Позаконазол активен в отношении грибов рода Candida(том числе штаммов Candida albicans, резистентных к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу, Candida glabrata и Candida kruseiy,резистентных или менее чувствительных к флуконазолу, Candida lusitaniae, резистентных или менее чувствительных к амфотерицину В),Aspergillus spp. (том числе
изолятов Aspergillus spp., резистентных к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В). Позаконазол, в отличие от других азольных противогрибковых препаратов, активен в отношении возбудителей зигомикоза (Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp., Rhizomucor spp.). Для профилактики инвазивных грибковых инфекций препарат назначают по 200 мг (5 мл) 3 раза/сут. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Профилактическое лечение позаконазолом (ноксафилом*) следует начинать по 200 мг (5 мл) 3 раза в день за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мл. Лечение инвазивных грибковых инфекций [инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, инвазивный аспергиллез, зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, фузариоз, хромомикоз и мицетома, кокцидиоидоз], рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости проводится позаконазолом (ноксафилом*) в дозе по 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Курс лечения зависит от тяжести основного заболевания. Для лечения инва-
Медицинские книги
@medknigi
зивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при непереносимости других противогрибковых лекарственных средств назначают по 400 мг (10 мл) 2 раза/сут. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется принимать позаконазол (ноксафил*) по 200 мг (5 мл) 4 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения. Для лечения орофарингеального кандидоза назначают по 200 мг (5 мл) 1 раз/сут - в первый день лечения (вводная доза), затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз/сут в течение последующих 13 дней. Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу, назначают по 400 мг (10 мл) 2 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения. Увеличение дозы позаконазола (ноксафила*) более 800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения. Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение
T1/2 позаконазола может привести к усилению его действия. Пациенты, у которых на фоне терапии позаконазолом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, определение уровня АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).
В настоящее время ранняя диагностика инвазивного аспергиллеза позволяет своевременно назначить правильное лечение данного микоза. Согласно европейским рекомендациям по лечению инвазивных микозов у гематологических пациентов (ECIL-4, 2011), американским рекомендациям по лечению инвазивного аспергиллеза (Американское общество по инфекционным болезням, 2008), а также рекомендациям Гематологического научного центра Минздрава РФ (2012), для лечения инвазивного аспергиллеза рекомендован вориконазол [I, A]. Назначение вориконазола следует начинать с внутривенной инфузии в насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, в дозе 200 мг каждые 12 ч, с коррекцией в соответствии с массой тела.
Медицинские книги
@medknigi
Альтернативными средствами выбора для лечения системного аспергиллеза являются: каспофунгин (эхинокандин) в суточной дозе 50-70 мг/сут в виде медленных внутривенных инфузий, позаконазол 400 мг 2 раза в сутки, амфотерицин В в дозе 1-1,5 мг/кг массы тела при переносимости данной дозировки (липосомальный амфотерицин В 3-5 мг/кг в сутки). Учитывая возможность повышения дозы и снижения токсичности за счет липидных модификаций препарата, который имеет преимущества перед стандартным амфотерицином В в отношении эффек-
тивности и безопасности лечения у пациентов с нейтропениями, рекомендуется назначение липосомального амфотерицина В в дозе 3-5 мг/кг массы тела.
В то же время монотерапия этими средствами далеко не всегда оказывается эффективной. Так, по обобщенным данным, частота клинического ответа около 50%. В связи с этим одним из перспективных подходов является комбинация двух системных антимикотиков, которые в исследованиях in vitro и в моделях на животных показали более благоприятные исходы, чем при монотерапии. Опубликованных исследований по эффективности и безопасности комбинации вориконазола и каспофунгина для лечения ИА у детей в России крайне мало, что и послужило целью настоящего сообщения.
При этом монотерапия системными полиенами, азолами или эхинокандинами связана с существенной смертностью, в пределах от 30 до 80%, в зависимости от стадии инфекции и основной болезни пациента. Выделяют несколько основных причин таких неудач. Так, на фоне использования вориконазола не всегда удается достичь необходимой концентрации лекарственного средства в плазме крови из-за высокой вариации фармакокинетики антимикотика в общей популяции пациентов, что обусловлено генетическим полиморфизмом изофермента CYP 2C19, который участвует в метаболизме вориконазола, поскольку выраженный генетический полиморфизм изофермент CYP2C19 оказывает возможное влияние на метаболизм вориконазола у 15-20% представителей азиатского происхождения и 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. Низкую эффективность дезоксихолатного комплекса амфотерицина B связывают с высокой токсичностью лекарственного средства (прежде всего - нефротоксичность), что ограничивает использование высоких доз, а также приводит к частой отмене антимикотика и, следовательно, к потере времени, что крайне важно в
Медицинские книги
@medknigi
реальной клинической практике. Различные липидассоциированные формы амфотерицина В обладают более низкой токсичностью, но из-за высокой стоимости они не могут использоваться в оптимальных дозах. В то же время недавние исследования показали, что начальное использование более высоких доз липосомального амфотерицина В (10 мг/кг однократно в сутки) не улучшало клинической эффективности. Из-за того что каспофунгин кAspergillus проявляет фунгистатический эффект, лекарственное средство не рекомендуют использовать как первичную терапию для ИА, хотя его минимальная токсичность и потенциал для терапии в комбинации с другими антимикотиками остаются крайне привлекательными.
В связи с этим одной из современных тактик при лечении ИА является комбинация нескольких антимикотических лекарственных средств. Идеология комбинированной терапии при лечении ИА состоит из двух основных позиций. С одной стороны, на Aspergillus воздействуют сразу два агента, что теоретически либо суммирует, либо потенцирует их эффект, приводящий в конечном итоге к более высокой клинической и микробиологической эффективности. С другой стороны, новые противогрибковые препараты еще недостаточно изучены. Поэтому
нельзя окончательно предугадать как возможный антагонизм (по фармакодинамическим или фармакокинетическим показателям), так и увеличение частоты нежелательных эффектов. В настоящее время есть многочисленные данные, полученные in vitro, в моделях на животных иin vivo, показывающие эффективность и безопасность комбинаций различных противогрибковых лекарственных средств. Так, W. Steinbach и соавт. (2003) был проведен самый крупный анализ литературы по комбинированному лечению ИА, охвативший период с 1966 по 2001 г. В результате выявлено, что за анализируемый период было 249 эпизодов ИА, которые лечили 23 противогрибковыми комбинациями. Наиболее частыми комбинациями было использование дезоксихолатного комплекса амфотерицина B с флуцитозином (в 49% случаев) и амфотерицина B с итраконазолом (16%). У 63% пациентов терапия комбинацией закончилась усовершенствованием с добавлением итраконазола вместо флуцитозина. В 27 исследованиях in vitro была зафиксирована суммация эффекта (в 36% сообщений), потенцирование (24%), безразличие (28%) и антагонизм (11%). При этом для комбинации амфотерицина B и флуцитозина были характерны чаще положительные эффекты, а для комбинации амфотерицина B и итраконазола -
Медицинские книги
@medknigi
безразличные. В 18 исследованиях на животных были зафиксированы суммация эффекта (в 14% сообщений), потенцирование (20%), безразличие (51%) и антагонизм (14%). Для комбинаций амфотерицина B с флуцитозином и амфотерицина B с итраконазолом чаще были безразличные результаты, тогда как для амфотерицина B с микафунгином - положительные взаимодействия. В 34 клинических случаях комбинированной терапии (в период 1990-2001 гг.) было показано улучшение эффективности терапии в 68% случаев, исключая те исследования, где амфотерицин B сопровождал итраконазол. Эффективными были схемы с амфотерицином B и вориконазолом, а также итраконазолом и вориконазолом. Наиболее перспективной считают комбинацию каспофунгина с различными антимикотиками. Так, D. Kontoyiannis и соавт. (2003) ретроспективно оценили эффективность и безопасность семидневной комбинации каспофунгина с липосомальным амфотерицином В (КАС/ЛИПАмВ) у 48 пациентов с ИА. У 65% пациентов до назначения КАС/ЛИПАмВ было проведено 7-дневное и более лечение ЛИПАмВ, но безуспешное. Эффективность КАС/ЛИПАмВ была 42% на фоне отсутствия нежелательных эффектов. Позднее авторами из США проведена ретроспективная оценка у 30 пациентов с резистентными формами ИА к дезоксихолатному комплексу амфотерицина В, которые затем получили комбинированную терапию КАС/ЛИПАмВ. В основном это были пациенты с острым лейкозом. Амфотерицин В пациенты получили со средней продолжительностью 12 дней (диапазон 4-65) и дозой - 7,8 мг/кг (4,2-66,1), в то же время длительность при комбинации - 24 дня (3-74). В результате у 60% пациентов был отмечен благоприятный противогрибковый ответ, который включал в том числе и более высокую выживаемость. У 50% пациентов отмечена умеренная нефротоксичность, обусловленная липосомальным амфотерицином В. Каспофунгин временно был отменен у одного пациента, который развил обратимую гепатоксичность в виде повышения уровня печеночных ферментов. K. Marr и соавт. (2004) оценили результаты лечения ИА начальной терапии с амфотерицином B, которая затем была заменена на вориконазол у 31 пациента и комбинацию вориконазола с каспофунгином у 16 пациентов (ВОР/КАС) как терапию «спасения». В результате комбинация ВОР/КАС показала улучшение 3-месячной выживаемости по сравнению с монотерапией. Эффективной комбинацией при ИА стало совместное назначение эхинокандинов с амфотерицином В или вориконазолом (Baddley J. et al., 2005). В 2006 г. было проведено многоцентровое
Медицинские книги
@medknigi