6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

(соответственно 49 и 50%). При применении цефепима необходимость в добавлении гликопептидов снижалась.

По данным трех последних крупнейших исследований EORTC (2003-2008 гг.), грамположительная флора составляла основную долю всех выделенных патогенов. Среди грамположительных кокков преобладали стафилококки. Считается, что стафилококковые инфекции отличаются менее тяжелым и опасным для жизни течением. В то же время стрептококковая инфекция может протекать молниеносно и быть жизненно опасной в отсутствии эффективного лечения. В стационарах с высоким риском стрептококковой инфекции целесообразно назначение наиболее активных в отношении этого возбудителя препаратов. В контролируемом исследовании показана большая эффективность комбинации пиперациллина+тазобактама с амикацином при лечении стрептококковой инфекции, в сравнении с комбинациией цефтазидима с амикацином. При резистентной грамотрицательной инфекции терапией выбора считается комбинация карбапенема с аминогликозидом (амикацином) или карбапенема с фторхинолоном (ципрофлоксацином). В случае выделения возбудителя, резистентного к базовому β-лактамному антибиотику, его следует заменить другим препаратом, в частности «респираторным» фторхинолоном с антипневмококковой активностью (левофлоксацин, моксифлоксацин).

Эмпирическое подключение ванкомицина (последнее время чаще используют линезолид) к проводимой терапии, как правило, необходимо в случаях документированной инфекции или высокой вероятности выделения устойчивой к антибактериальным препаратам грамположительной микрофлоры (при наличии мукозитов и т.д.), в частности метициллин-резистентного золотистого стафилококка, коагулазонегативного эпидермального стафилококка, пенициллинрезистентного пневмококка, а также энтерококков и Corynebacterium jeikeium. Хотя активностью в отношении стафилококков обладают также другие антибиотики, например рифампицин, клиндамицин, фузидиевая кислота, стрептограмины, комбинация фузидиевой кислоты и рифампицина с другими препаратами способна приводить к появлению (селекции) резистентных штаммов стафилококков, поэтому их следует применять только при наличии чувствительности к ним возбудителя. У больных при подозрении на легионеллез антибиотиками выбора являются эритромицин (внутривенно) и рифампицин в виде моноили комбинированной терапии.

Медицинские книги

@medknigi

У пациентов с фебрильной нейтропенией группы высокого риска введение антибиотиков широкого спектра ограничивается 5-7 днями, и только при наличии клинической или микробиологически доказанной инфекции антибиотикотерапию следует продолжать. При оценке эффекта терапии в случае негативных бактериологических анализов критериями прекращения антибиотикотерапии является нормализация температуры и повышение числа ней-

трофилов выше 500 клеток/мм3. Однако примерно у части пациентов с нейтропенией после исчезновения лихорадки и отмены антибиотиков через 7 сут лихорадка может рецидивировать в течение следующих 3 дней (рецидивы лихорадки достигают 38%).

В случае лихорадки без выявленного очага в большинстве случаев лечение может быть прекращено при восстановлении уровня нейтрофилов и нормализации температуры. Если при сохранении лихорадки состояние пациента остается стабильным, то выбранная схема антибактериальной терапии продолжается до 5-7-го дня и при повышении числа нейтрофилов свыше 500 клеток/мм3 введение антибиотиков прекращается. Считается, что более длительная антибиотикотерапия может привести к развитию суперинфекции. В случае же сохранения нейтропении при нормализации температуры и стабильном состоянии пациента в течение 7 дней вопрос о возможности отмены антибиотикотерапии остается спорным. В частности, было отмечено, что около 50% пациентов вновь начинают лихорадить в течение 3 дней после прекращения антибиотикотерапии. Кроме того, у ряда пациентов возврат лихорадки может сопровождаться картиной шока. В более продолжительном введении антибиотиков нуждаются пациенты при наличии клинически или микробиологически подтвержденной инфекции. При числе нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3 при клинически подтвержденной инфекции или лихорадке неясного генеза следует эмпирически добавлять ванкомицин, аминогликозиды и/или амфотерицин B (возможно - позаконазол). При наличии микробиологически подтвержденной инфекции изменение терапии проводится согласно результатам антибиотикограммы.

При отсутствии клинического эффекта этой комбинации в течение 72-96 ч (и при неустановленном возбудителе) назначается противогрибковая терапия. С этой целью используют амфотерицин В или вориконазол (реже - позаконазол). Сроки оценки эффекта проводимой терапии и варианты ее модифицирования могут быть различными в разных центрах,

Медицинские книги

@medknigi

что в значительной мере зависит от эпидемической обстановки. В частности, наличие высокого риска аспергиллеза может определять более раннее назначение вориконазола.

При наличии микробиологически подтвержденной инфекции - изменение терапии согласно результатам антибиотикограммы в соответствии со спектром чувствительности выделенного возбудителя.

Противомикробные препараты должны вводиться внутривенно с целью быстрого достижения высоких концентраций препаратов в плазме крови и тканях. Первое введение антибиотика должно осуществляться в максимальной дозировке, последующие дозы следует корректировать в зависимости от состояния печеночной и почечной функций пациента. Максимальная концентрация препарата в плазме крови Смах должна быть в несколько раз выше его минимальной подавляющей концентрации (МПК90) для определяющего инфекционный процесс патогена (соотношение Смах/МПК90 больше 10). Это особенно важно учитывать для того, чтобы избежать селекции штаммов мультирезистентных микроорганизмов, основной

причиной появления которых является применение антибиотиков в низких или субоптимальных дозах.

Таким образом, применение противомикробных препаратов не должно рассматриваться в качестве рутинной процедуры. При назначении антибактериальных препаратов необходимо учитывать механизм и спектр действия антибактериальных препаратов, фармакокинетические параметры, нежелательные (побочные) эффекты, клинически значимые взаимодействия, предполагаемую эффективность при применении по различным показаниям. Помимо наблюдения за клиническим течением инфекционного процесса и возможным развитием побочных эффектов этой терапии, следует учитывать тот факт, что у тяжелых больных фармакокинетика антибиотиков может существенно изменяться в результате гемодинамических расстройств, почечной и/или печеночной недостаточности, генерализованных отеков и других нарушений. Это требует индивидуального подбора дозировок, а также использования специальных фармакокинетических программ для определения оптимальной дозировки антибиотика и режима его введения, который обеспечивает достижение максимального терапевтического эффекта при минимальной частоте побочных реакций. Недостаточная информированность врачей в отношении используемых

Медицинские книги

@medknigi

противомикробных препаратов может оказать негативное воздействие на полученный терапевтический ответ. В частности, не всегда учитывается ограниченная способность антибиотиков создавать адекватные концентрации в тех или иных органах и тканях, например ванкомицина в цереброспинальной жидкости, аминогликозидов в бронхиальном секрете, вероятность инактивации в кислой среде желудка аминогликозидов, различия в постантибиотических эффектах (минимальный - для β-лактамов и выраженный - для аминогликозидов). Недооценка любого из этих аспектов ведет к неэффективности проводимой терапии и ухудшает прогноз лечения инфекционных осложнений.

Лечение идентифицированной инфекции у онкогематологических больных

Основные возбудители инфекций, встречающихся в стационарах, в зависимости от локализации процесса представлены в табл. 44.7.

После бактериологической идентификации патогена, являющегося причиной инфекционного процесса, противомикробная терапия должна быть скорректирована. Даже пациентам с хорошим клиническим эффектом эмпирической терапии следует назначить менее токсичные антибиотики с относительно узким спектром действия, более активные по отношению к выделенному инфекционному агенту, лучше проникающие в ткани и обладающие меньшим токсическим потенциалом. При решении вопроса о назначении монотерапии или комбинации антибиотиков следует руководствоваться результатами теста на чувствительность как отдельных антибиотиков, так и их комбинаций.

При выборе лечения необходимо также учитывать клиническое состояние пациента, степень тяже-

Таблица 44.7. Основные возбудители нозокомиальных инфекций

Медицинские книги

@medknigi

*все места локализации инфекции. ** и другие грибы.

NN1S - National Nosocomial Infections Surveillance. ЕРIC - Еuropean Prevalence of Infection in Intensive Care.

сти подлежащего терапии заболевания, наличие подключичного катетера, предшествующую терапию антибиотиками и т.д. В большинстве случаев достаточно использования одного антибиотика. Комбинированная антибактериальная терапия применяется при выявлении патогенов с множественной устойчивостью к антибактериальным препаратам, выявленной в процессе проводимой терапии, например Ps. aeruginosa, а также при рецидиве инфекционного процесса с неблагоприятным прогнозом. Следует, однако, отметить, что крупные исследования, свидетельствующие о превосходстве комбинированной антибактериальной терапии над монотерапией, до сих пор отсутствуют. Литературные данные об эффективности разных комбинаций антибиотиков в отношении грамположительных возбудителей достаточно противоречивы. Например, в одних публикациях утверждается, что пенициллины в сочетании с гликопептидом оказывают синергический эффект в отношении высокорезистентных к ванкомицину энтерококков. Однако в других работах не продемонстрировано синергического эффекта у комбинации ампициллина с ванкомицином в отношении ванкомицин-резистентного энтерококка. Большинство исследователей в этих случаях отдают предпочтение назначению линезолида.

Медицинские книги

@medknigi

Выбранный антибиотик (или комбинация антибиотиков) должен обеспечить адекватное поступление препарата в инфицированные ткани (что также зависит от дозы и пути введения), создавать достаточные концентрации активной свободной фракции в крови и при необходимости проникать внутрь клетки или через тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический). Противомикробные средства первого

выбора для лечения инфекций, вызываемых наиболее часто встречающимися патогенами, и препараты резерва при наличии панрезистентных штаммов представлены в табл. 44.8.

ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ

Для лечения грамотрицательных инфекций, особенно тяжелой пневмонии или инфекций мочевыводящих путей, применяют комбинацию β-лактамного антибиотика с ингибитором β-лактамаз, например защищенные пенициллины (амоксициллин + клавулановая кислота или пиперациллин+тазобактам), реже цефоперазон+сульбактам. Для монотерапии грамотрицательных инфекций в стационарах чаще используют цефалоспорины III-IV поколения (цефтазидим, цефотаксим, цефтриаксон, цефпиром, цефепим) или монобактам (азтреонам). Последний препарат обладает узким спектром активности, включающим преимущественно грамотрицательные микроорганизмы. Важным достоинством цефалоспоринов IV поколения (цефепим) по сравнению с цефотаксимом/цефтазидимом является повышенная антистафилококковая активность. В связи с высокой частотой пропродуцирующих цефалоспориназу возбудителей инфекций среди штаммов внутри стационара, в частности Enterobacter spp. или аэробных мультирезистентных бактерий, приводящей к неэффективности лечения цефалоспоринами III поколения, нередко предпочтение отдают карбапенемам. Для монотерапии нозокомиальной пневмонии могут также применяться внутривенно ципрофлоксацин, «респираторные» фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин). По данным ретроспектив- Таблица 44.8. Противомикробные средства для лечения наиболее часто

встречающихся инфекций

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

ных исследований, частота выживания у пациентов с грамотрицательной бактериемией составила 77% при применении двух антибиотиков по сравнению с 50% среди больных, получавших один антибиотик.

В то же время у больных раком и гранулоцитопенией не наблюдалось различий в эффективности карбапенемов и стандартной комбинации цефтазидима и амикацина. Аналогичные результаты были

получены в сравнительном исследовании цефтазидима и комбинации цефтриаксона с тобрамицином или амикацином. В сравнительном рандомизированном двойном слепом исследовании не было показано достоверной разницы в эффективности ципрофлоксацина, имипенема и циластатина. В то же время, по данным The European Organisation for

Research and Treatment of Cancer (2011), цефтазидим в сочетании с длительным применением амикацина оказывал терапевтический эффект у 81% больных, в то время как короткий курс амикацина был эффективен только у 48% пациентов. Кроме того, после проведения короткого курса амикацина чаще развивались повторные инфекции, в том числе бактериемия, вызванная Ps. aeruginosa. Обобщенные результаты ряда исследований показали, что монотерапия тяжелой пневмонии цефалоспоринами III поколения, имипенема и циластатина или фторхинолоном, включая «респираторные» фторхинолоны, в целом не уступает по эффективности комбинированной терапии. Однако у пациентов с тяжелой инфекцией, вызванной панрезистентными Ps. aeruginosa, К. pneumoniae (β-лактамаз расширенного спектра

действия), Acinetobacter spp., более эффективным оказалось применение комбинации антисинегнойного β-лактама с аминогликозидом. При лечении инфекции, вызванной Ps. aeruginosa, показана комбинация фторхинолонов с β-лактамными антибиотиками (пиперациллин+тазобактам, цефтазидим, цефепим или имипенем и циластатин, меропенем, дорипенем). При внутрибольничных инфекциях, вызванных Ps. аeruginosa, синергический эффект оказывает комбинация ципрофлоксацина с фосфомицином, вызванных Acinetobacter spp.

- комбинация ципрофлоксацина, имипенема и циластатина. В целом при грамотрицательных инфекциях, возникающих в стационарах, монотерапия используется реже, чем комбинированная терапия.

ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ ГРАМПОЛОЖИТЕЛЬНЫМИ МИКРООРГАНИЗМАМИ

Медицинские книги

@medknigi

Среди возбудителей грамположительных внутрибольничных инфекций особую проблему представляют метициллин-резистентные золотистые стафилококки (MRSA-штаммы) и S. epidermidis (устойчивый к метициллину*9 штамм Staphylococcus epidermidis), проявляющие устойчивость к рифампицину, аминогликозидам и фторхинолонам. В настоящее время препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA-штаммами и устойчивым к метициллину*9 штаммомStaphylococcus epidermidis стафилококков, являются гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин). Однако в последние годы появились сообщения о снижении их чувствительности к ванкомицину. Одновременно описано появление резистентных к ванкомицину штаммов энтерококков. При инфекциях, не поддающихся лечению ванкомицином, имипенемом и циластатином, гентамицином и ципрофлоксацином, обычно выделяют панрезистентные штаммы стафилококков и Enterococcus

faecium. Многообещающие результаты были получены при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, при применении линезолида, даптомицина, хинупристина*9/дальфопристи-

на*9 (новый препарат из группы стрептограминов), а также цефтобипрола (цефалоспорин V поколения). Выбор антибиотиков для лечения внутрибольничных инфекций в зависимости от возбудителя представлен в табл. 42.8.

Противомикробная стратегия в гематологических отделениях

Главной целью противомикробной стратегии должно быть предупреждение появления и распространения панрезистентных патогенных штаммов. При этом следует руководствоваться общими принципами борьбы с поли- и панрезистентными штаммами микроорганизмов, которые должны быть адаптированы к условиям гематологического отделения. Противомикробные средства должны применяться только при наличии подозрения (клинического и/или микробиологического) на наличие инфекции:

•до начала проведения противомикробной терапии должны быть взяты образцы крови, мокроты, различных экссудатов, посев со слизистой оболочки полости рта, проведено бактериологическое исследование кала и т.д. в зависимости от предполагаемой локализации инфекционного процесса для выделения и идентификации патогенов;

•следует стремиться к как можно более быстрому получению результатов лабораторных и микробиологических исследований;

Медицинские книги

@medknigi