6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

•эффективность лечения опухоли;

•кумулятивная токсичность в результате предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;

•наличие в анамнезе выраженной нейтропении при предшествующих курсах химиотерапии;

•наличие сопутствующих заболеваний;

•возраст пациента.

Продолжительность нейтропении может быть сокращена в результате применения гемопоэтических колониестимулирующих факторов. В частности, Американское общество клинических онкологов (ASCO) рекомендует назначение КСФ при тех режимах химиотерапии, при которых вероятность развития нейтропении IV степени более 40%, а также у больных с документированными эпизодами фебрильной нейтропении в период предшествующих курсов химиотерапии.

При возникновении лихорадки на фоне нейтропении у всех больных до начала проведения антибактериальной терапии должен быть обеспечен сбор образцов крови, мокроты, различных экссудатов, посев со слизистой оболочки полости рта, микробиологическое исследование кала и т.д. в зависимости от предполагаемой локализации инфекционного процесса с целью выделения и идентификации патогенов. Сбор образцов должен осуществляться максимально

безопасно, но при необходимости допустимо применение инвазивных процедур (бронхоскопия с исследованием бронхоальвеолярного лаважа, пункционная аспирация и др.).

Диагностические исследования, проводимые при лихорадке у больных в период нейтропении, следующие.

• Исследование крови на гемокультуру. Кровь из периферической вены в объеме не менее 10 мл берут дважды с интервалом 1 ч (исследование на аэробы, анаэробы и грибы) и 1-2 раза из ЦВК (исследование на аэробы).

При впервые возникшей лихорадке посев крови на грибы (с использованием среды Сабуро или иных специальных сред) обязательно проводится в стационарах с высокой частотой микотических инфекций. В клиниках с низкой частотой микотических инфекций посев крови проводится в случаях сохранения температуры более 38 °С в течение 5

Медицинские книги

@medknigi

дней и более на фоне антибактериальной терапии, а также при рецидиве лихорадки.

•Посев мочи при впервые возникшей лихорадке проводится при наличии признаков инфекции мочевыводящих путей. В общем анализе мочи учитываются даже минимальные отклонения.

•Посевы со слизистой носа, рта, посевы кала проводят в отсутствие лихорадки, в динамике, в качестве контроля с целью профилактики инфекционных осложнений.

•При наличии кожных проявлений («отсевы») осуществляют посев из данных образований, берут биоптат для гистологического исследования на наличие бактерий, грибов.

•При замене (удалении) ЦВК - посев из проксимальной части катетера.

•Исследование крови на маннановые и галактоманнановые антигены и антитела повторяют даже при отрицательном результате посева на грибы. При сохраняющейся лихорадке в период нейтропении исследования крови на антигены и антитела проводят через день. При получении положительного галактоманнанового теста в крови и отсутствии изменений в легких при рентгенологическом исследовании необходимо выполнение компьютерной томографии органов грудной клетки, придаточных пазух носа.

•Исследование на цитомегаловирус с помощью ПЦР - полимеразной цепной реакции назначают при сохраняющейся лихорадке и длительной нейтропении. Исследование проводят 1 раз в неделю.

Тактика обследования лихорадящих больных при наличии у них нейтропении представлена на рис. 44.1.

Результаты микробиологических исследований позволяют выделить 3 категории больных:

1)с микробиологически документированной инфекцией с бактериемией или без бактериемии и/или фунгемии;

2)с клинически документированной инфекцией;

Медицинские книги

@medknigi

3) с лихорадкой неясного генеза (без первично выявленного очага и возбудителя).

Рис. 44.1. Алгоритм обследования больных при лихорадке во время нейтропении

Выделение инфекционных агентов при бактериологическом исследовании позволяет определить этиологию инфекции и поставить окончательный диагноз только в случаях колонизации микроорганизмов. Микробиологически документированная инфекция составляет 20-25% всех фебрильных эпизодов, причем подавляющее большинство из них протекает с развитием бактериемии. При выделении из гемокультуры грамотрицательных возбудителей патоген, скорее всего, является причиной инфекции. При выделении грамположительных патогенов ситуация носит несколько иной характер. В связи с высоким риском контаминации при заборе крови выделение таких возбудителей, как S. epidermidis, Corynebacterium jeikeium, может быть расценено как бактериемия только в случае, если они высеваются из различных вен и в разное время, даже если данные микроорганизмы одновременно выделяются из другого инфекционного очага. В то же время выделение S. aureus, S. pneumoniae, Enterococcus spp. свидетельствует в пользу наличия бактериемии. Сходным образом изоляция стрептококков у больных с мукозитами или выделение грибковых патогенов свидетельствуют о наличии у них инфекции. После бактериологической идентификации патогена, являющегося причиной инфекционного процесса, противомикробная терапия должна быть скорректирована.

Клинически документированная инфекция определяется наличием клинических признаков очага инфекции при обследовании пациента в

Медицинские книги

@medknigi

случае, если возбудитель не удается выявить. К данной категории относятся около 20-30% эпизодов фебрильной нейтропении. В таких случаях врачебная тактика должна базироваться на клинической симптоматике и оценке общего состояния больного.

Лихорадка неясного генеза (без выявленного очага и возбудителя) регистрируется в 40-50% случаев.

При оценке полученных результатов посевов со слизистых клиницисты должны обращать вни-

мание на колонизацию слизистой носа MRSAштаммами S. aureus,пенициллин-резистентными штаммами S. pneumoniae, поли- и панрезистентными штаммами Ps. aeruginosa и грамотрицательных бактерий, например Klebsiella pneumoniae (β-лактамаз расширенного спектра действия), а также грибами (Aspergillus spp), особенно при наличии у больных мукозита. При посевах кала - на выделение Ps. aeruginosa, полирезистентных грамотрицательных бактерий, грибов, особенно Candida krusei, Candida glabrata, ванкомицин-резистентных энтерококков. При диарее проводят исследование на наличие токсинаCl. difficile. Если результат этого теста окажется отрицательным, то проводят полное исследование, в том числе на Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Aeromonas spp., Listeria spp., Yersinia spp.,вирусы

(ротавирусы и ЦМВ). Выявление данных микроорганизмов имеет значение прежде всего при нейтропении и в случаях сохраняющейся лихорадки.

Рентгенологические исследования являются обязательными при возникновении фебрильной нейтропении. Прежде всего это касается рентгенографии грудной клетки, которую необходимо выполнять всем пациентам с фебрильной нейтропенией, независимо от клинических проявлений и аускультативной картины легких. Томографию органов грудной клетки выполняют в случаях сохраняющейся лихорадки и отрицательных данных при рентгенографии. Компьютерная томография придаточных пазух носа проводится при наличии симптомов синусита.

Если очаг инфекции при рентгенографии грудной клетки не выявлен, то исследование повторяют при сохраняющейся температуре от 38 °С и выше через 5 дней или при рецидиве лихорадки. При отрицательном результате повторного рентгенологического исследования (очаг инфекции не определяется) проводят компьютерную томографию

Медицинские книги

@medknigi

грудной клетки. При обнаружении изменений в легких на компьютерных томограммах, особенно в случаях диффузного поражения или наличия множественных очагов, показано проведение

фибробронхоскопии и бронхоальвеолярного лаважа (число тромбоцитов должно быть 50000 в 1 мкл и более). Проведение фибробронхоскопии показано при сохранении высокой температуры (свыше 38 °С) или увеличении размеров очага инфильтрации в легких после 5-7 дней лечения.

Фибробронхоскопия и исследование бронхоальвеолярного лаважа проводятся при выявлении у больных инфильтративных процессов в легочной ткани. Необходимо бактериологическое исследование бронхоальвеолярной жидкости на наличие опухолевых клеток, бактерий (включая микобактерии туберкулеза и легионеллы),Pneumocystis

carinii, ЦМВ. Эти исследования осуществляются в отделении реанимации, так как при выполнении бронхоальвеолярного лаважа необходимо введение жидкости в объеме 300 мл, что приведет к развитию или усугублению дыхательной недостаточности.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (при необходимости - компьютерная томография) проводится у больных после оперативных вмешательств на брюшной полости, а также для исключения гепатолиенального кандидоза, с целью поиска септикопиемических очагов. Методом исключения инфекционного эндокардита является ультразвуковое исследование сердца (более информативно транспищеводное УЗИ).

ВЫБОР АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЯХ У ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Эмпирическая антибактериальная терапия фебрильной нейтропении

Согласно современным стандартам ведения больных фебрильной нейтропенией антибактериальную терапию необходимо начинать сразу после забора материала для микробиологического исследования.

На первом этапе антибактериальная терапия носит эмпирический характер, однако после идентификации возбудителя она может быть видоизменена в соответствии с чувствительностью выделенного возбудителя, т.е. должна носить целенаправленный характер. При выборе антимикробной терапии следует учитывать значимые факторы риска инфекции, к которым относятся глубина и длительность нейтропении. В

Медицинские книги

@medknigi

совокупности с другими факторами они позволяют отнести больного к группе высокого или низкого риска инфекции. Существует обратно пропорциональная зависимость между числом нейтрофилов и частотой возникновения инфекции: критическое снижение числа нейтрофилов - менее 500 клеток/мм3 значительно увеличивает частоту инфекций. При этом наибольший риск развития системных инфекций (бактериемия, бактериальная пневмония) наблюдается при снижении количества нейтрофилов до уровня менее 100 клеток/мм3. Данные для определения степени риска развития тяжелых инфекционных осложнений при нейтропении представлены в табл. 44.3.

В категорию низкого риска инфекционных осложнений относят пациентов с солидными опухолями и ожидаемой длительностью дальнейшей нейтропении менее 7-10 дней, которые клинически стабильны, имеют нормальную функцию печени и почек, при этом опухолевое заболевание у них контролируется соответствующим противоопухолевым лечением. В эту группу входят также больные, у которых отмечаются признаки восстановления костного мозга в виде постоянно растущего числа нейтрофилов. Предложена балльная шкала оценки (шкала MASCC, Multinational Association of Supportive Care in

Cancer), позволяющая выявить больных с низким риском инфекции с положительной прогностической точностью 91%, специфичностью - 68% и чувствительностью - 71% (табл. 44.4).

У больных фебрильной нейтропенией и низким риском инфекции возможно пероральное назначение антибиотиков. Схемой выбора для перорального применения является комбинация ципрофлоксацина с амоксициллином + клавулановой кислотой.

Таблица 44.3. Определение степени риска развития инфекции

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 44.4. Шкала для оценки степени риска развития инфекционных осложнений при нейтропении (в баллах*)

*Сумма баллов >21 указывает, что больной имеет низкий риск развития инфекционных осложнений.

Для больных с аллергией на пенициллины возможной альтернативой является ципрофлоксацин в комбинации с клиндамицином. Эффективность «респираторных» фторхинолонов при пероральном приеме, в частности левофлоксацина, находится в стадии изучения. Пероральная антибиотикотерапия может назначаться пациентам с фебрильной нейтропенией, которые относятся к группе низкого риска, только при отсутствии очага инфекции или симптомов, позволяющих предположить наличие системной инфекции (например, ознобы, гипотензия). Помимо пероральной терапии, у больных с фебрильной нейтропенией и низким риском инфекции возможно проведение внутривенной инфузии цефтриаксона в комбинации с амикацином. Данная комбинация столь же эффективна, как комбинация цефтазидима с амикацином, и может применяться в качестве эмпирической терапии в медицинских центрах, где синегнойная палочка не является частым патогеном. Альтернативным вариантом является назначение пациентам первоначально внутривенной терапии в стационаре в течение короткого времени и продолжение терапии в амбулаторных условиях. В период пребывания пациента в стационаре проводят обследование крови, мочи,

Медицинские книги

@medknigi

кала, мазки из зева, рентгеноскопию органов грудной клетки, при необходимости КТ, бронхоскопию (табл. 44.5).

Таблица 44.5. Выбор эмпирической противомикробной терапии для пациентов с фебрильной нейтропенией группы низкого риска

Пероральная терапия имеет ряд преимуществ, в частности более низкую стоимость, отсутствие необходимости использования катетеров, меньшую вероятность развития госпитальной и катетер-

ассоциированной инфекции. Лечение антибиотиками должно продолжаться не менее 7 дней до исчезновения симптомов инфекции или до эрадикации возбудителя. При увеличении числа нейтрофилов свыше 500 клеток/мм3 лечение может быть прекращено.

После нормализации температуры, но при сохранении нейтропении вопрос должен решаться индивидуально. В случаях когда слизистые оболочки и кожа больного интактны (т.е. отсутствуют мукозит, изъязвления, признаки катетер-ассоциированной инфекции или кровоточивости) и пациенту не планируется проведение инвазивных процедур, лечение может быть прервано раньше, чем количество нейтрофилов достигнет 500 клеток/мм3.

При сохраняющейся лихорадке (более 5 дней от начала антибиотикотерапии) возможен выбор одного из 3 вариантов:

1)продолжить лечение первоначальным антибиотиком (или их комбинацией);

2)сменить или добавить антибиотик (или их комбинацию);

3)добавить противогрибковый препарат со сменой антибиотиков или без нее.

Четвертый вариант - отмена всех антимикробных препаратов - при наличии подозрения на неинфекционное происхождение лихорадки. Оценка состояния больного, получающего амбулаторное лечение на дому в период наличия у него фебрильной нейтропении, должна

Медицинские книги

@medknigi

проводиться ежедневно. При этом пациенту должно быть гарантировано тщательное наблюдение и возможность быстрого получения необходимой медицинской помощи (круглосуточно - 24 ч в сутки, 7 дней в неделю). Ухудшение состояния пациента, в частности сохранение фебрильной лихорадки, развитие серьезных инфекций, выявление значимых микроорганизмов (пан- и полирезистентные штаммы), требует решения вопроса о госпитализации в круглосуточный стационар. Вероятность рецидивов лихорадки после эмпирической антибактериальной терапии у больных группы низкого риска составляет <1%. Эмпирическая антибиотикотерапия должна также назначаться больным вне нейтропении, но с предполагаемым быстрым падением уровня нейтрофилов менее 1000 в 1 мкл или при значительном поражении слизистых. Это связано с тем, что доступные диагностические методы не позволяют быстро получить ответ, они недостаточно чувствительны или специфичны для подтверждения либо исключения роли определенного микроорганизма в генезе нейтропенической лихорадки. Клинический опыт свидетельствует, что раннее назначение адекватной антибактериальной терапии является наиболее важным фактором для благоприятного исхода лечения инфекционных осложнений у больных фебрильной нейтропенией.

Наличие у больных нейтропении - менее 500 клеток/мм3 в течение 7-10 дней и более - указывает на принадлежность пациента к группе высокого риска инфекционных осложнений. У пациентов, относящихся к группе высокого риска, отмечается высокая вероятность развития бактериального сепсиса, обусловленного как грамотрицательными, так и грампо-

ложительными бактериями, поэтому общепринятым подходом является эмпирическое назначение антибиотиков широкого спектра действия в виде моноили комбинированной терапии (табл. 44.6).

Таблица 44.6. Выбор эмпирической противомикробной терапии для пациентов с фебрильной нейтропенией группы высокого риска

Медицинские книги

@medknigi

Ванкомицин или линезолид добавляют в случае микробиологически документированной инфекции, вызванной:

•метициллин-резистентным стафилококком (эпидермальный или золотистый);

•пенициллин-резистентным энтерококком или стрептококком.

Эмпирически ванкомицин или линезолид назначают в случаях:

•клинически документированной катетер-ассоциированной инфекции;

•колонизации метициллин-резистентным стафилококком или при подозрении на его присутствие;

•возникновения септического шока

До недавнего времени «золотым стандартом» эмпирической антибиотикотерапии считалось назначение β-лактамного антибиотика широкого спектра действия с антисинегнойной активностью и аминогликозида. Такой подход позволял увеличить выживаемость больных с нейтропенической инфекцией до 90%. Однако комбинированная терапия имеет один существенный недостаток - увеличение токсичности (в основном ото- и нефротоксичности), обусловленной аминогликозидами. В ретроспективном многоцентровом клиническом исследовании (2003) оценивалась эффективность режимов монотерапии цефтазидимом и имипенемом и циластатином и их комбинаций с амикацином при лечении инфекции у пациентов с фебрильной нейтропенией. Результативность монотерапии цефтазидимом оказалась ниже, чем его комбинации с амикацином (соответственно 59 и 71%). В то же время эффективность комбинации имипенема, циластатина и амикацина оказалась лишь немногим выше, чем монотерапии имипенемом и циластатином (соответственно 76 и 72%). Сравнение эффективности применения меропенема и комбинаций цефтазидима и амикацина показало, что эффект лечения составил 56% при применении меропенема и 52% для комбинации антибиотиков, т.е. препараты демонстрировали одинаковую клиническую эффективность. Летальность и частота суперинфекции были равны в обеих группах и составили соответственно 2 и 12%. Несколько

контролируемых исследований было проведено с цефалоспоринами IV поколения цефепимом и цефпиромом. Эффективность цефепима в сравнительных исследованиях оказалась не меньшей, чем комбинации цефтазидима с амикацином и пиперациллина с гентамицином

Медицинские книги

@medknigi