6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

•проведение селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта препаратами, обладающими преимущественной активностью против грамотрицательных бактерий (частое, не всегда обоснованное назначение фторхинолонов);

•длительное использование центральных венозных катетеров;

•широкое применение противоопухолевых препаратов, вызывающих мукозиты (антрациклины, цитарабин и др.).

В период с 1995 по 2010 г., по данным Европейского общества по изучению и лечению рака, частота выделения S. epidermidis составила 39%, S. aureus - 12%, S. viridans - 33%, иные стрептококки были выделены в 8%, другие грамположительные бактерии - в 6% случаев. Среди грамположительных бактерий доминирующим являлся коагулазонегативный стафилококк - S. epidermidis, штаммы которого характеризовались множественной резистентностью к антибиотикам. Основным источником инфекции служит кожа, проникновение инфекции происходит либо непосредственно с кожи пациента или с рук медицинского персонала. В 50% случаев входными воротами инфекции является ЦВК. Другим возможным источником стафилококковых септицемий при агранулоцитозе служит кишечник. Инфицирование эпидермальными стафилококками может проходить также через воздух, аэрогенным путем. Описаны вспышки инфекции, вызванные одним штаммом коагулазонегативного стафилококка, у нескольких больных с агранулоцитозом, находившихся на лечении в гематологическом отделении в одно и то же время. Летальность при септицемии, вызванной коагулазонегативным стафилококком, невысокая (не более 5%), однако ввиду устойчивости к часто применяющимся антибиотикам приходится присоединять ванкомицин или линезолид, а в ряде случаев (у 30% больных) удалять или переставлять ЦВК. Зеленящие стрептококки - S. viridans - среди грамположительных патогенов при бактериемии занимают второе место. Основными факторами риска в развитии стрептококковых

инфекций являются: тяжелый мукозит, профилактический прием фторхинолонов. Входными воротами для инфекции служит поврежденная слизистая рта, что подтверждается результатами молекулярного типирования бактерий. Приблизительно у 10% больных со стрептококковой бактериемией (возбудитель - зеленящий стрептококк) развиваются тяжелые осложнения: септический шок, респираторный

Медицинские книги

@medknigi

дистресс-синдром. Повсеместно отмечается появление и распространение пенициллин-резистентных штаммов зеленящего стрептококка и снижение его чувствительности ко многим β-лактамным антибиотикам, макролидам, что затрудняет выбор антибиотиков и создает проблемы в лечении таких больных. Течение стрептококковых инфекций характеризуется более агрессивным и молниеносным течением, высокой смертностью, достигающей 17% по сравнению с коагулазонегативным стафилококком. Среди возможных возбудителей пневмоний у больных с нейтропениями высокая вероятность выявления пневмококков - S. pneumoniae. При выборе антибиотиков следует учитывать наличие штаммов пневмококков S. pneumoniae,устойчивых к пенициллину, около 10%, эритромицину - 16,5%. Наличие резистентных к пенициллину и цефалоспоринам штаммов снижает эффективность эмпирической терапии цефтазидимом, который используется для лечения нейтропенической лихорадки на 1-м этапе эмпирической антибактериальной терапии.

По-прежнему высокая летальность наблюдается при инфекциях, вызванных S. aureus, хотя в настоящее время данный возбудитель встречается редко. Проникновение бактерий в этих случаях, как правило, происходит через катетер. При развитии инфекции нередко возникают тяжелые инфекционные осложнения, такие как септические тромбозы, очаги («отсевы») в паренхиматозных органах, сепсис. Трудности в лечении инфекций, вызванных S. aureus, связаны с увеличением частоты метициллин-резистентных штаммов, особенно у больных, длительно находящихся в стационаре, а также интенсивное применение антибиотиков широкого спектра действия. По частоте распространения энтерококки - Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis при бактериемии занимают третье место. Как правило, это катетер-ассоциированные инфекции кровотока и бактериемии, нередко в инфекционный процесс вовлекается перианальная зона. В последние годы обнаружены штаммы энтерококка, резистентные к ванкомицину, который считался препаратом выбора для эмпирической терапии. В настоящее время частота выделения ванкомицин-резистентных штаммов энтерококка возросла до 7,9%, а в отделениях интенсивной терапии - с 0,3 до 15,4%. Учитывая низкую эффективность при энтерококковых инфекциях многих β- лактамных антибиотиков и наличие у них высокого уровня резистентности к аминогликозидам, появление ванкомицин-резистентных штаммов энтерококка является серьезной проблемой у больных

Медицинские книги

@medknigi

нейтропенией. Хотя колонизация кишечника энтерококками, в том числе и ванкомицин-резистентными штаммами после предшествующего лечения ванкомицином, цефалоспоринами третьего поколения наблюдается достаточно часто, тем не менее кишечник крайне редко становится входными воротами инфекции. Летальность при инфекциях, вызванных ванкомицин-резистентными штаммами энтерококка, составляет 36% и более. У больных с нейтропенической лихорадкой при наличии ЦВК отмечается рост инфекций, связанных с Corynebacterium jeikeium, которые зачастую чувствительны лишь к ванкомицину, линезолиду и тетрациклину. При инфекциях, вызванныхCorynebacterium jeikeium, нередко отмечается появление у лихорадящих больных с нейтропениями эритематозно-папулезных высыпаний на коже, редко развивается инфекционный эндокардит.

Среди грамотрицательных бактерий преобладают Е. coli, Klebsiella spp.(составляют до 70%), устойчивые ко многим антибиотикам за счет выработки плазмидийных β-лактамаз расширенного спектра действия. Полирезистентность грамотрицательных возбудителей снижает эффективность цефалоспоринов третьего поколения, аминогликозидов, фторхинолонов и, в части случаев, карбапенемов. У некоторых больных инфекции вызываются вторичной эндогенной микрофлорой, патогенные микроорганизмы которой представляют собой часть экосистемы лечебного учреждения и в каждом медицинском центре имеют свою специфику. В состав экосистемы могут входить метициллин-резистентные штаммы S. aureus (MRSA), Klebsiella pneumoniae (β-лактамаз расширенного спектра действия), а также Ps. aeruginosa, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, которые вызывают вторичные эндогенные инфекции, в первую очередь характерные для пациентов группы высокого риска. В настоящее время доля этих патогенов сравнительно невысока, однако возникают трудности как со своевременной идентификацией данных микроорганизмов, так и ограниченным числом эффективных в отношении них антибиотиков, а вызываемый ими инфекционный процесс характеризуется высокой летальностью.

Анаэробная микрофлора составляет менее 5% случаев бактериемии, преимущественно в ассоциации с другими патогенами, и чаще выявляется при поражении слизистой полости рта или перианальной области. Среди анаэробов (С. perfringens) большинство проявляют

Медицинские книги

@medknigi

чувствительность к ванкомицину, линезолиду, и только около 50% штаммов сохраняют чувствительность к клиндамицину и метронидазолу.

В последние годы отмечается также увеличение частоты микобактериальных инфекций. Среди штаммов М. tuberculosisотмечается рост резистентности к рифампицину, изониазиду, стрептомицину, что требует присоединения к лечению препаратов группы фторхинолонов. Нередко при инфекциях, вызванных М. tuberculosis, наблюдаются экстрапульмональные поражения: вовлечение кожи, лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта. Наряду с Mycobacterium tuberculosis выявляются атипичные, быстро растущие микобактерии: М. fortuitum, M. chrlonae, M. abscessus, M. aviumи др., часто в ассоциации с другими микроорганизмами. Наряду с бактериальными инфекциями у

иммуноскомпрометированных больных на фоне нейтропении отмечается существенный рост частоты микотических инфекций.

Грибковые поражения слизистых оболочек полости рта и пищевода довольно часто встречаются у больных лейкозами и лимфомами, длительно получавших глюкокортикоиды и антибиотики. По данным кооперированного международного исследования (2011), системная микотическая инфекция имела место у 25% умерших больных, страдавших лейкозами, у 12% больных лимфомами и у 5% пациентов - с солидными опухолями. Наиболее часто поражение грибами регистрируется у больных с гемобластозами после курсов химиотерапии - частота инвазивных микозов может достигать 50%. Примерно 7% внутрибольничных лихорадок неясного генеза связаны с грибами. Системные микозы вызываются не только грибами рода Candida spp. и

Aspergillus spp., но и Fusarium spp., Blastomyces spp. и многими другими.

Видоизменяется состав «старых» патогенов. Так, С. albicans, доля которых 5-10 лет назад составляла более 80%, обнаруживаются в настоящее время реже, менее чем в 50% случаев. Инфекционный процесс, вызванный С. tropicalis, С. krusei, С. glabrata и другими грибами, характеризуется большей агрессивностью (чаще вызывают фунгемию), чем процесс, вызванный С. albicans. При лечении инфекций, вызванных «новыми» грибами, возникают большие сложности, связанные с наличием у них устойчивости к флуконазолу и итраконазолу. Так, 46% С. glabrata и 31% С. krusei проявляют резистентность к итраконазолу, чувствительность этих грибов к амфотерицину В также снижена. Природная резистентность их отмечается к флуконазолу. Рост системных микозов имеет место не

Медицинские книги

@medknigi

только у больных с терминальными стадиями опухолевого процесса, но и в период ремиссии, а также на этапах индукционной терапии и при проведении консолидации. Возрастание частоты микозов отмечено не только при острых лейкозах, но и при злокачественных лимфомах, солидных опухолях. Чаще наблюдаются редкие, нетипичные варианты системных микотических проявлений, в частности поражение плесневыми грибами кожи, кишечника в виде ран, некрозов, развитие хронического гепатолиенального кандидоза. Инвазия аспергиллами может происходить не только через верхние дыхательные пути, но и через возникшую раневую поверхность. Летальность при инвазивных микозах может колебаться в широких пределах, от 40% при фунгемии, вызванной грибами рода Candida (при своевременном назначении противогрибковых препаратов), до 85% в тех случаях, когда лечение кандидоза не проводится или препараты используются поздно. При аспергиллезе летальность у пациентов с длительной нейтропенией может приближаться к 90%.

В период нейтропенической лихорадки спектр вирусных инфекций представлен преимущественно герпесвирусами, респираторными вирусами, аденовирусами. Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, часто возникают при проведении цитостатической терапии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, в частности при лечении флударабином (ввиду снижения числа Т-клеточных субпопуляций лимфоцитов), при острых лейкозах, после трансплантации костного мозга (первые 2-3 нед). При наличии у больных персистирующей герпетической инфекции реактивация вируса наблюдается примерно у 25%

больных с острым лейкозом. У 70% реципиентов аллогенного костного мозга наступает реактивация цитомегаловирусной инфекции, если не проводится ее профилактика, особенно у больных пожилого возрас-

та, при лечении циклоспорином, при развитии болезни «трансплантат против хозяина». В табл. 44.1 перечислены наиболее частые возбудители при различных локализациях очагов инфекции.

Таблица 44.1. Возбудители инфекций в зависимости от локализации инфекционного процесса

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

Особенности течения инфекций у онкогематологических больных

У онкогематологических пациентов часто возникают инфекционные осложнения на фоне проводимой полихимиотерапии, чему способствует сниженная иммунная сопротивляемость организма, особенно в период развития лекарственной нейтропении. Международная кооперативная группа по антимикробной терапии Европейского общества по изучению и лечению рака (IATCG-EORTC, 2009) проанализировала 1049 эпизодов нейтропении у больных гемобластозами. Анализ показал, что основными очагами инфекции являлись: инфекции кровотока - 34%, инфекции ротовой полости и носоглотки - 22%, респираторного тракта,

Медицинские книги

@medknigi

преимущественно пневмонии - 15%, инфекции кожи и мягких тканей - 13%, желудочно-кишечного тракта - 7%, инфекции внутрисосудистых катетеров и флебиты - 5%, мочевыводящей системы - 3%, прочие - 2%. Очаг инфекции не был выявлен в 56% случаев.

Развитие инфекционных осложнений у онкогематологических пациентов может проявляться бактериемией на всех стадиях процесса, однако если в начале заболевания и в период ремиссии бактериемия встречается относительно редко и вызывается слабопатогенными штаммами, то в период проведения активной цитостатической терапии она обнаруживается с большей частотой. Рост вторичной бактериемии связывают с широким внедрением в клиническую практику инвазивных процедур, противоопухолевой химиотерапии и иммунотерапии. Частота первичной бактериемии остается относительно стабильной и находится на уровне 15%.

Бактериемия, наряду с пневмонией, относится к наиболее тяжелым вариантам проявления инфекций, способствует возникновению сепсиса и септического шока и нередко приводит к развитию летального исхода. За последние 40 лет отмечен экспоненциальный рост частоты летальных исходов вследствие бактериемии. Однако наиболее часто отмечается развитие вторичной бактериемии у больных на фоне уже имеющейся пневмонии. Развитию пневмонии способствуют, помимо гранулоцитопении, наличие язвенно-некротических процессов в полости рта, глотки и верхних дыхательных путей, создающих возможность инфицирования дыхательных путей. У больных хроническим лимфолейкозом и лимфомами существенную роль в развитии пневмоний может играть нарушение дренажной функции бронхов за счет увеличения внутригрудных лимфатических узлов и лейкозной инфильтрации. В период рецидива воспаление легких встречается в 9 раз чаще, чем в период ремиссии, и летальность может достигать 65%.

Бактериальный менингит также следует рассматривать как проявление септического процесса. Возбудителями бактериального менингита при остром лейкозе являются менингококки, пневмококки, стрептококки, стафилококки, синегнойная палочка. В сомнительных клинических случаях (дифференциальная диагностика с нейролейкозом) решающая роль отводится результатам культуральных исследований спинномозговой жидкости.

Язвенно-некротические поражения слизистых локализуются обычно в полости рта (часто сочетаются

Медицинские книги

@medknigi

с геморрагиями), вокруг анального отверстия, в промежности и сопровождаются выраженными болевыми ощущениями. Процесс заживления язв протекает медленно. При язвенно-некротических процессах слизистой оболочки полости рта высеваются ассоциации микробов как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, обычно в сочетании с грибами из рода Candida. Инфильтраты и гнойные очаги на коже почти всегда возникают в местах инъекций и гематом, при этом часто отмечаются боли и лихорадка.

Инфекции мочевыводящих путей занимают первое место среди инфекций, возникающих внутри стационара, т.е. являются нозокомиальными. При инфекциях мочевыводящих путей соответствующие изменения в моче нередко возникают при отсутствии клинической симптоматики. Большинство инфекционных осложнений в мочевыводящих путях вызываются грамотрицательными микроорганизмами.

Таким образом, на сегодняшний день чрезвычайно важным является микробиологический мониторинг инфекций, возникающих у пациентов с нейтропенией. Большую роль в селекции патогенов играют такие факторы, как длительное применение антибиотиков широкого спектра, длительность пребывания пациента в стационаре, нарушение целостности природных защитных барьеров (кожи и слизистых) в результате использования сосудистых катетеров, многоразового инструментария и т.д. Пациентов, которым проводятся такие мероприятия, принято относить к группе высокого риска развития инфекции в период нахождения их в стационаре.

Основным принципом рациональной антимикробной терапии в онкогематологии остается выделение и идентификация возбудителя с определением его чувствительности к современным эффективным антибактериальным средствам. Актуальным является проведение постоянного терапевтического мониторинга микрофлоры в пределах конкретного стационара. Несоблюдение этих принципов, несомненно, приведет у иммуноскомпрометированных больных с нейтропениями к снижению эффективности антибактериальной терапии, росту числа резистентных штаммов, риску развития суперинфекций, вызванных метициллин-резистентными штаммами стафилококков, ванкомицинустойчивыми энтерококками, мультирезистентными штаммами грамотрицательной микрофлоры, Cl. difficile, грибами. В случаях

Медицинские книги

@medknigi

выявления поли- и панрезистентных штаммов возбудителей возникает необходимость корректировки перечня антибиотиков, включенных в эмпирические терапевтические протоколы. Прогрессивный рост выявленных случаев резистентности возбудителей к отдельным препаратам или классам является основанием для временного прекращения их использования в рамках как эмпирической, так и целенаправленной терапии.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, ПРОВОДИМЫЕ У БОЛЬНЫХ С ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИЕЙ

В соответствии с определением Американского инфекционного общества под фебрильной нейтро-

пенией следует понимать однократное повышение температуры, измеренной в ротовой полости, более 38,3 °С или сохранение температуры выше 38,0 °С более 1 ч у больных с нейтропенией (число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл или менее 1000 клеток в 1 мкл с высокой вероятностью ее снижения менее 500 в 1 мкл). Пороговый уровень гипертермии, измеренный в ротовой полости, установлен выше 38,5 °С или два подъема и более температуры выше 38,0 °С за 12-часовой интервал. Выделяют несколько степеней нейтропении (табл. 44.2).

Таблица 44.2. Классификация нейтропении

Анализ результатов 8 многоцентровых международных исследований (2003-2009), проведенных у больных, которым проводилась полихимиотерапия по поводу запущенных неходжкинских лимфом, показал зависимость выраженности степени нейтропении от режимов химиотерапии. Нейтропения IV степени варьировала в широких пределах - от 20% при использовании режима CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) до 61% при режиме m-BACOD (метотрексат, блеомицин, циклофосфамид, винкристин и дексаметазон).

Дополнительными факторами, позволяющими прогнозировать длительную и глубокую нейтропению у конкретного пациента, являются:

•форма заболевания;

•наличие метастазов опухоли в костный мозг;

Медицинские книги

@medknigi