6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Среди внепеченочных нарушений при хронических вирусных гепатитах, вызывающих гематологические проблемы, наиболее частыми являются портальная гипертензия, спленомегалия и гиперспленизм. Серьезный вклад в изменения со стороны системы крови могут внести вовлечение костного мозга, аутоиммунные механизмы развития вирусной инфекции, а также миелосупрессивное влияние при сопутствующих других инфекциях (вирус Эпштейна-Барр, или ВЭБ, ВИЧ, парвовирус) и поражениях печени (например, алкогольном). При биопсии костного мозга у пациентов с HCV-инфекцией (до начала лечения) нередко выявляются самые разные морфологические изменения, которые до настоящего времени еще окончательно не систематизированы. Так, в работе J. Klco и соавт. (2010) представлены данные биопсий 47 больных хроническим вирусным гепатитом С, у которых выявлялись эритроидная гиперплазия (n=12), дизэритропоэз (n=10), мегакариоцитарная гиперплазия (n=4), признаки гемофагоцитоза (n=1), кло-

нальный лимфоцитоз (n=2), реактивный лимфоцитоз (n=5), признаки анемии хронического заболевания (n=4). Кроме того, у части пациентов были выявлены морфологические изменения, характерные для гемобластозов: миелодиспластические синдромы (n=2), мультилинейная дисплазия (n=4), хронический миеломоноцитарный лейкоз (n=1), плазмоклеточные неоплазии [по одному случаю асимптоматической множественной миеломы (ММ) и POEMS-синдрома], острый миелобластный лейкоз (у трех участников исследования), а также фолликулярная лимфома (n=1), хронический лимфолейкоз (n=1) и лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ) (n=1). Не было выявлено связи со степенью фиброза и цирроза печени, спленомегалией и индексом тяжести хронической болезни печени (MELD score).

В основе терапии хронического гепатита С лежит комбинированное назначение противовирусных препаратов с различным механизмом противовирусного действия: интерферона-α, рибавирина, а также современных препаратов прямого противовирусного действия (боцепревира, телапревира, семипревира, софосбувира, дасабувира, даклатасвира, паритапревира, омбитасвира и др.). Лечение может сопровождаться неодинаковой переносимостью, что приводит к ухудшению приверженности пациента лечению, снижению доз препаратов (или даже их отмене) и, как результат, ухудшению исхода заболевания. Противовирусные препараты прямого действия являются наиболее приемлемыми у гематологических больных, инфицированных

Медицинские книги

@medknigi

вирусом гепатита С, в связи с улучшенной переносимостью, быстрым достижением противовирусного эффекта, удобством в применении, что позволяет проводить химиотерапию практически без отсрочек. Преимущества препаратов прямого действия способствуют также их назначению перед химиотерапией при HCV-лимфомах, а согласно результатам последних исследований, и в качестве единственной линии терапии.

Лекарственная анемия при инфекции вируса гепатита С

Комбинация противовирусных препаратов интерферона-α (IFNa) с рибавирином, по данным различных исследований, может снижать уровень гемоглобина до 26% исходного у 7-32% пациентов в первые 8 нед терапии. Телапревир, применяемый для противовирусной терапии прямого действия, вызывал анемию у 37 и 41% больных (исследования ADVANCE и ILLUMINATE соответственно) по сравнению с 19% пациентов, получавших комбинацию с пегилированным интерфероном-α (PegIFN-α) + рибавирин. Боцепревир также более часто, чем традиционная терапия, приводил к анемии, которая развилась у 49% участников (исследование SPRINT-2) по сравнению с 29% пациентов, находящихся на лечении PegIFN-α + рибавирин.

Основным механизмом анемии при комбинированной терапии является накопление метаболитов рибавирина в эритроцитах, что приводит к окислительному стрессу, митохондриальной токсичности и в итоге к гемолизу (то есть развивается дозозависимая гемо-

литическая анемия). Среди других механизмов выделяют миелосупрессивное действие IFN-α на костный мозг, активацию апоптоза эритроидных предшественников, провокацию иммунного гемолиза, снижение экспрессии эритропоэтина и его рецептора (в ответ на рибавирин), а также нарушение функций почек.

Для коррекции лекарственной анемии при хроническом гепатите С нередко практикуется снижение доз препаратов (рибавирина, телапревира, боцепревира) с вероятным ухудшением противовирусного ответа. В исследовании D. Dieterich и J. Spivak (2003) назначение эритропоэтинов позволило выдерживать оптимальную дозу рибавирина, то есть не отменять или уменьшать дозу препарата при лекарственной анемии у HCV-пациентов, что улучшило результаты противовирусной терапии. Целесообразно использование препаратов эпоэтина (например, эпоэтин тета 20 000 МЕ еженедельно). Кроме того, исследуется роль

Медицинские книги

@medknigi

витамина D в коррекции анемии. Показано, что он может участвовать в регуляции продукции эритропоэтина и экспрессии его рецептора, а также в пролиферации эритроидных предшественников в костном мозге. Более того, у больных хронической болезнью печени имеется дефицит витамина D. В метаанализе 11 исследований L. Villar и соавт. (2013) показали, что среди 1575 пациентов, инфицированных HCV, у 1117 (71%) уровень витамина D был снижен, а увеличение частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО) было связано с более высоким уровнем витамина D в сыворотке крови или с заместительной терапией витамином D. Для быстрой коррекции глубокой анемии могут быть назначены также и трансфузии эритроцитов.

Анемия при инфекции вируса гепатита С, не связанная с терапией

У части больных HCV-инфекцией развивается аутоиммунный гемолиз без связи с противовирусной терапией. В таких случаях эффективен преднизолон. Анемия хронического заболевания как реакция на хроническую инфекцию с ингибирующим влиянием на эритропоэз TNF-α и IL-1 (нормохромная/нормоцитарная или нормохромная/микроцитарная) встречается преимущественно при внепеченочной репликации HCV (в костном мозге). Изредка развивается гепатит-ассоциированная апластическая анемия при различных вирусных поражениях: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV и HGV.

НЕЙТРОПЕНИЯ

Частота нейтропении при противовирусной терапии достигает 30%, и ее степень выше при использовании пегилированных интерферонов. IFN-α способствует прямому токсическому действию на костный мозг и вызывает аутоиммунные реакции с развитием нейтропении. Рибавирин может усиливать нейтропению. При терапии HCV-инфекции нейтропения обычно умеренная, абсолютное число нейтрофилов (АЧН) составляет 1- 1,5×109/л и редко приводит к тяжелым бактериальным или грибковым осложнениям. Нейтропения, не связанная с терапией, встречается при репликации вируса в костном мозге и

развитии аутоиммунной цитопении. Для коррекции выраженной нейтропении эффективны гранулоцитарные колониестимулирующие факторы: при развитии нейтропении IV степени (0,5×109/л и менее) назначают филграстим (нейпоген, лейкостим).

Медицинские книги

@medknigi

Лекарственная тромбоцитопения при хронической инфекции вируса гепатита С

Мегакариоциты и тромбоциты, помимо важного значения в системе гемостаза, выполняют также и иммунные функции. Так, на их поверхности есть антигены (GP-VI), которые связывают вирусы. Одна из естественных причин тромбоцитопении связана с элиминацией тромбоцитов, нагруженных антигеном, в частности вирусом, так как тромбоциты служат антигенпрезентирующими клетками для макрофагов и других видов иммунных клеток, а также являются ингибиторами вирусемии. Именно поэтому вирусные инфекции часто сопровождаются тромбоцитопенией. Лекарственная тромбоцитопения встречается в 20-30% случаев при противовирусной терапии, чаще при пегилированном IFN-α, преимущественно за счет прямого токсического действия IFN-α на костный мозг. Геморрагический синдром при этом встречается редко. Также не существует четкой корреляции между частотой кровотечений и степенью снижения тромбоцитов.

Тромбоцитопения, не связанная с лечением, развивается у 15-70%

больных хронической HCVинфекцией. Одна из основных причин - снижение уровня тромбопоэтина, преимущественно на фоне фиброза печени. Кроме того, имеет значение аутоиммунная цитопения. Антитромбоцитарные антитела к GP IIb/IIIa выявляют у 66-88% с хронической HCV-инфекцией. Такая тромбоцитопения развивается и при внепеченочной репликации HCV (в костном мозге). Тромбоцитопения может быть обусловлена также повышенным периферическим потреблением тромбоцитов макрофагами вне связи с аутоиммунными механизмами или секвестрацией в селезенке. Назначение терапии IFN-α в таких случаях приводит к разрешению тромбоцитопении.

Коррекция тромбоцитопении

При снижении количества тромбоцитов менее 30×109/л возможно уменьшение доз PegIFN-α и даже отмена (при т/ц ниже 20×109/л), но при этом может снижаться эффективность противовирусного лечения. Другим способом коррекции тромбоцитопении является назначение элтромбопага - синтетического агониста тромбопоэтинового рецептора (ТПР) на мегакариоците. В исследованиях ENABLE-1 и ENABLE-2 элтромбопаг увеличивал количество тромбоцитов в крови до необходимого уровня для возможности начала терапии PegIFN-α у 95% больных, низкий базовый уровень тромбоцитов которых не позволял

Медицинские книги

@medknigi

проводить им лечение. Кроме того, существенно большая часть пациентов, получавших элтромбопаг по сравнению с плацебо, достигли УВО через 24 нед после завершения противовирусной

терапии. Новый эффективный агонист ТПР аватромбопаг (AKR-501) прошел II фазу исследований. Высокую эффективность в нескольких исследованиях HCV-ассоциированных ИТП и перед хирургической операцией при HCV-циррозах показал ромиплостим (пептидное антитело с тромбопоэтиномиметическим действием), который связывается с рецепторами тромбопоэтина и участвует в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции мегакариоцита. Для коррекции тромбоцитопении показан также и опрельвекин (интерлейкин-11) - цитокин с тромбопоэтиновой активностью, который индуцирует созревание мегакариоцитов и применяется после химиотерапии для профилактики тромбоцитопении и снижения потребности в трансфузиях тромбоцитов, но имеет ограничения в связи с задержкой жидкости, аритмиями и возможностью развития анемии. Большим потенциалом обладают внутривенные иммуноглобулины (пентаглобин, октагам и др.) и ритуксимаб (антиСD20-антитело), который особенно показан в рефрактерных ситуациях или при усилении тромбоцитопении во время курса противовирусной терапии. Редко используются трансфузии тромбоцитов. В некоторых случаях возможны хирургические методы лечения: спленэктомия, частичная (30-50% паренхимы) эмболизация селезенки, превентивная эмболизация селезеночной артерии.

Для преодоления предложенных EASL (European Association for the Study of the Liver) ограничений по началу терапии с учетом показателей крови (применение PegIFN-α не рекомендовано у пациентов с АЧН <1,5×109/л и/или количеством тромбоцитов <90×109/л, а также с осторожностью при наличии анемии - уровня гемоглобина <120 г/л у женщин и <130 г/л у мужчин) необходимо более активное назначение гемопоэтических факторов роста.

HCV-инфекция часто встречается при талассемии (thalassemia major), которая требует трансфузий эритроцитов. Хроническая HCV-инфекция также нередко бывает у больных серповидноклеточной анемией, нуждающихся в гемотрансфузиях, хотя и значительно реже, чем при талассемии. У пациентов с гемоглобинопатиями лечение PegIFN-α и рибавирином часто отменяют из-за опасности нарастания анемии, хотя эксперты EASL считают, что показания к терапии у этих больных такие же,

Медицинские книги

@medknigi

как и у тех, кто не имеет гемоглобинопатии. В то же время рекомендовано более тщательное мониторирование во время терапии или применение других препаратов. Для больных гемофилией, имеющих HCV-инфекцию, EASL-рекомендации по противовирусной терапии принципиально не отличаются, однако противовирусную терапию необходимо останавливать при количестве тромбоцитов крови ниже 50×109/л. Хронический вирусный гепатит С и лечение интерфероном часто ассоциированы с прокоагулянтным состоянием в связи с дефицитом протеинов С и S (естественных антикоагулянтов, синтезируемых печенью). Это может приводить к тромбозу мезентериальных вен (в том числе и к фатальному). Именно поэтому перед началом терапии интерфероном целесообразно исключить тромбофилию.

Внепеченочные проявления хронической инфекции вируса гепатита

С

Вирус гепатита С является весьма иммуногенным и при хронизации инфекции способствует развитию разнообразных внепеченочных нарушений у 40-75% больных. Среди них выделяют следующие группы проявлений: гематологические (криоглобулинемию, тромбоцитопению, лимфаденопатию, лимфому), аутоиммунные расстройства (тиреоидит, диабет), нарушения почек (гломерулонефриты), дерматологические расстройства (плоский лишай и позднюю кожную порфирию), ревматологические (синдром Шегрена, HCV-ассоциированные артриты), а также периферическую нейропатию, в некоторых случаях - гипертрофическую и дилатационную кардиомиопатию, идиопатический легочный фиброз, язву роговицы, остеосклероз. Отмечаются и комбинированные проявления: например, криоглобулинемия, кожный васкулит, гломерулонефрит и B-клеточная лимфома.

В исследовании внепеченочных проявлений при HCV-инфекции (Z. Cheng et al., 2014) как минимум одно внепеченочное проявление отмечалось у 62% больных (у 184 из 297). Из гематологических проявлений выявлены: криоглобулинемия - у 36,4% пациентов (у 4 из 11), тромбоцитопения - у 31% (у 90 из 290), лимфаденопатия - у 9,6% (у 28 из 292), В-клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ) - у 2,7% (у 8 из 297).

СМЕШАННАЯ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЯ

Медицинские книги

@medknigi

Криоглобулины выявляются у 19-50% больных HCV-инфекцией, в большинстве случаев в низкой концентрации. Классификация криоглобулинов и ассоциированных заболеваний приведена в табл. 43.1.

Таблица 43.1. Классификация криоглобулинов (по J. Brout et al., 1974)

В 50-100% случаев смешанная криоглобулинемия связана с HCVинфекцией. Клинические симптомы имеются у менее чем 15% пациентов со смешанной криоглобулинемией, ассоциированной с HCVинфекцией. Основным признаком криоглобулинемии является системный васкулит, характеризующийся пролиферацией В-клеточного клона, вырабатывающего, как правило, патогенный IgM с активностью ревматоидного фактора. Манифестация заболевания весьма разнообразна - от криоглобулинемического синдрома (пурпуры, артралгий, астении) до более тяжелых поражений с неврологическими и почечными проявлениями. У 15-20% больных системный васкулит протекает в тяжелой форме и может при-

вести к смерти. В лечении криоглобулинемии важно провести эрадикацию вируса HCV (противовирусную терапию), также назначают стероиды, иммуносупрессивные препараты для подавления клона (циклофосфамид, азатиоприн), возможен также плазмаферез. Высокоэффективным является применение ритуксимаба (в том числе и на фоне противовирусной терапии). Он применяется для лечения смешанного криоглобулинемического васкулита и поражения почек как в низких, так и стандартных дозах. В исследовании II фазы (n=52) показано, что терапия ритуксимабом по 250 мг/м2 2 раза в сутки так же эффективна, как и по 375 мг/м2 4 раза в сутки. Из немедикаментозных рекомендаций при криоглобулинемии важно придерживаться низкоантигенной диеты [так называемой LAC-diet (Low Antigen Content)] на 10-15 дней каждого месяца: исключить молочные продукты, яйца, рыбу, мясо (кроме индейки, кролика, баранины), бобовые, алкоголь, консерванты, томаты.

СИНДРОМ ПЕРЕГРУЗКИ ЖЕЛЕЗОМ

Медицинские книги

@medknigi

Печень является главным хранилищем железа в организме, поэтому при хронических вирусных гепатитах нередко развивается повышенное накопление железа в печени. Более 30% больных хронической HCVинфекцией имеют повышение концентрации железа в сыворотке и гепатоцитах, а также повышение сывороточного ферритина. Регулятором всасывания железа из тонкой кишки является печеночный пептидный гормон гепцидин. Хроническая HCV-инфекция снижает продукцию гепцидина в гепатоцитах, что приводит к нерегулируемому высвобождению из макрофагов энтероцитов, увеличению секвестрации железа в печени, проникновению его в ткани и, как результат, развитию синдрома перегрузки железом. Чем выше вирусная нагрузка и активность HCV-инфекции, тем значительнее страдает продукция гепцидина и больше выраженность перегрузки железом. Наиболее часто используемым подходом для коррекции перегрузки железом является флеботомия, однако она может усиливать анемию, связанную с терапией хронического гепатита С. Альтернативой могут быть назначение диеты с пониженным содержанием железа, прием железосвязывающих препаратов (дефероксамина, деферазирокса). Следует отметить, что вирус гепатита В также вызывает снижение продукции гепцидина с последующей перегрузкой железом, хотя и значительно менее выраженно, чем вирус гепатита С. Перегрузка железом при вирусном гепатите В более тяжелая у пациентов с коинфекцией вируса гепатита D.

Внепеченочные проявления хронической инфекции вируса гепатита

С

Они также встречаются довольно часто, у 10-70% больных. Чаще всего такие проявления бывают при портальной гипертензии и спленомегалии (панцитопения из-за периферической деструкции клеток крови). Вирус гепатита В может вызывать миелосупрессию с панцитопенией. Описаны различные иммунокомплексные проявления HBV-инфекции: васкулит, нефрит (1-35%), артрит, сывороточноподобная анафилаксия (до 30%), узелковый полиартериит, в том числе с анемией, эозинофилией и лейкоцитозом (от 1-5 до 30-70%). Имеются

дискуссионные данные о возможности смешанной криоглобулинемии и апластической анемии при HBV. Иммунная тромбоцитопения и лейкопения при HBV-инфекции встречаются редко, для лечения эффективны препараты иммуноглобулина и тромбопоэтина. Глюкокортикоиды и ритуксимаб не применяют при иммунной тромбоцитопении у больных HBV (риск вспышки и реактивации вирусной

Медицинские книги

@medknigi

инфекции). Следует отметить, что аналоги нуклеозидов, применяемые для лечения хронической HBV-инфекции, не вызывают клинически значимых цитопений.

Вирус гепатита С и лимфопролиферация

В последние годы возрастает количество публикаций о роли вируса гепатита С в развитии НХЛ, особенно на фоне выявляемой криоглобулинемии II типа. Ассоциация HCV-инфекции и НХЛ впервые описали итальянские авторы в 1994 г. (С. Ferri et al.; G. Pozzato et al.). В

США E. Engels и соавт. (2004) провели популяционное исследование «случай-контроль», в котором была оценена связь между HCV и НХЛ. Тридцать два пациента с НХЛ из 813 (3,9%) и 14 из 684 (2,1%) в контроле были HCV-инфицированы. Коррекция данных по употреблению наркотиков, трансфузионному анамнезу, гемодиализу и трансплантации органов не уменьшала HCV-НХЛ-ассоциацию. Авторы делают вывод, что HCV-инфекция может способствовать развитию НХЛ. Главным источником противоречий между исследованиями было использование данных из различных популяций в качестве контроля, особенно доноров крови. При систематическом метаанализе 23 исследований по ассоциации HCV с НХЛ «случай-контроль» (1991-2003) К. Matsuo и соавт. (2004) выявили, что относительный риск НХЛ для инфицированных людей составил 5,7 по сравнению с неинфицированными. Эти исследователи также выполнили анализ по фенотипическим подгруппам НХЛ, который показал сходную тенденцию для B-клеточных (5,04) и T-клеточных (2,51) НХЛ. Метаанализ с исключением исследований «случайконтроль» выявил более умеренную ассоциацию HCV с лимфопролиферацией: относительный риск составил 2,0 для НХЛ, 1,5 - для лимфомы Ходжкина (ЛХ) и 1,6 - для ММ. J. Kang и соавт. (2011) показали более важную роль HBV-инфекции (по сравнению с HCV-инфекцией) в ассоциации с гематологическими опухолями в Южной Корее (исследование «случайконтроль»), где HBV-инфекция была эндемична до 1995 г. В работу включены 3932 пациента с гематологическими заболеваниями и контрольная группа (n=15 562). HBV-инфекция выявлена у 4,1% (n=636) в группе контроля, у 12,4% (n=333) среди имевших лимфомы и у 6% (n=75) с лейкозами. HCV-инфекция имела место у 1,1% (n=173) участников контрольной группы, 2,8% (n=76) - у пациентов с лимфомами и

1,4% (n=18) - с лейкозами.

Медицинские книги

@medknigi

Чаще всего HCV-инфекция связана с ЛМЗ, которые выявляются у 35% пациентов с нежелудочным поражением. Другими HCVлимфопролиферативными

заболеваниями являются лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденстрема, ЛМЗ селезенки, MALTлимфома, фолликулярная лимфома, хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов, диффузная Б-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ), а также моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS) (у 11% больных HCV при отсутствии криоглобулинов) и иногда ММ. У 65% HCV-НХЛ отмечается экстранодальное поражение (особенно слюнных желез и печени) в отличие от 19% НХЛ, не связанных с HCV.

Среди патогенетических особенностей в развитии HCV-НХЛ являются взаимодействие вируса с В-клеточным рецептором и иммунный ответ. Передача сигнала через В-клеточный рецептор является центральной в развитии и функционировании B-клеток для нормального иммунного ответа. Нарушения передачи сигнала играют критическую роль для развития многих В-клеточных неоплазий. Одним из основных механизмов онкогенного влияния вируса считается механизм hit and run (с развитием мутации онкосупрессорного гена). Онкогенный эффект оказывает репликация HCV в В-лимфоцитах. В настоящее время выявлены новые механизмы HCV-лимфомагенеза, связанные с развитием повреждения ДНК и нарушениями регуляции В-клеточного рецептора вирусом гепатита С. Показано, что неструктурный белок вируса гепатита С NS3/4A нарушает активность киназы CHK2, что приводит к накоплению повреждений ДНК. Кроме того, белок NS3/4A связывается с CD79A и CD79B на В-клеточном рецепторе и запускает каскад постоянной стимуляции В-лимфоцитов с последующей опухолевой пролиферацией.

Лечение инфекции вируса гепатита С, ассоциированной с неходжкинской лимфомой

HCV-ассоциированные НХЛ низкой степени злокачественности можно успешно лечить противовирусной терапией практически так же, как и с помощью антибиотикотерапии стали излечимы H. pylori- ассоциированные MALT-лимфомы желудка. Это подтверждают последние результаты исследований HCV-НХЛ, что продемонстрировано в 2013 г. в обзоре J. Peveling-Oberhag и соавт. (18 работ, включающие 114 больных). В то же время IFN-α, который всегда входил в противовирусную терапию, оказывает не только противовирусный, но и, как известно,

Медицинские книги

@medknigi