6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Трансформацию в агрессивную крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера) отмечают у 6% наблюдавшихся по поводу макроглобулинемии. Существенно реже течение заболевания осложняется развитием острого нелимфобластного лейкоза. Обычно это связывают с лейкозогенным действием алкилирующих препаратов. Кроме этого, у нелеченых пациентов описывают манифестацию хронического миелолейкоза.

ЛЕЧЕНИЕ

Показания для начала химиотерапии возникают не позднее 6 мес после постановки предположительного диагноза. Пациенты с невысоким содержанием β2-микроглобулина и не имеющие анемии не требуют активной терапии в течение длительного времени после диагностики (стратегия «наблюдай и жди»). Появление при МВ признаков опухолевой интоксикации, а также симптомов, вызванных циркулирующими IgM, требует начала терапии. Эти симптомы включают повышенную вязкость крови, амилоидоз, симптоматическую криоглобулинемию, холодовую агглютининовую болезнь, нейропатию, появление анемии (гемоглобин <100 г/л) и/или тромбоцитопении (тромбоциты <100×109/л), в том числе и аутоиммунного генеза. Высокий уровень моноклонального IgM - более 50 г/л - сам по себе может быть поводом для начала лечения даже при отсутствии симптомов. Выраженная лимфаденопатия (более 5 см в диаметре), а также гепато- и/или спленомегалия также свидетельствуют о необходимости начала специфической терапии МВ.

Таблица 42.1. Международный прогностический индекс для пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема

Часть больных в наибольшей степени страдают от проявлений повышенной вязкости крови. Поскольку не менее 80% парапротеина циркулирует в сосудистом русле, с помощью плазмафереза можно достичь быстрого снижения концентрации М-градиента и редукции

Медицинские книги

@medknigi

симптомов гипервязкости. Дополнительное назначение системной химиотерапии в этой ситуации вполне оправдано, так как оно может способствовать снижению интенсивности образования новых молекул патологического иммуноглобулина. Однако многие пациенты, страдающие только от проявлений повышенной вязкости крови, могут в течение многих лет сохранять удовлетворительное самочувствие только с помощью регулярных сеансов плазмафереза. Подобная терапевтическая тактика может быть особенно востребована у пожилых больных, резистентных к цитостатической терапии. Также она служит средством выбора в случаях, если течение заболевания осложнено цитопенией, что затрудняет выполнение химиотерапии.

У некоторых больных даже невысокая концентрация парапротеина может приводить к развитию периферической нейропатии, гемолитической анемии или амилоидоза. Причем другие клинические симптомы лимфомы могут быть практически не выраженными. В этих случаях проведение нескольких сеансов плазмафереза может привести к некоторой регрессии указанной симптоматики. Однако для максимального подавления моноклональной секреции использование системной химиотерапии становится обязательным. При парапротеинемической полинейропатии иногда может быть эффективным сочетание плазмафереза с введением высоких доз внутривенного иммуноглобулина и интерферона альфа.

Наиболее доступным методом лечения МВ остается применение алкилирующих цитостатических препаратов. Наибольший опыт накоплен в области использования хлорамбуцила. Кроме этого, используются циклофосфамид и мелфалан. На фоне такого лечения удается получить частичный ответ у 50% больных, а полные ответы (ремиссии) наблюдаются очень редко. Медиана общей выживаемости больных МВ, лечащихся хлорамбуцилом, составляет около пяти лет. Скорость снижения уровня парапротеина на фоне такой терапии невысока, по этой причине оценка ее эффективности возможна только через несколько месяцев. Методика приема препарата соответствует таковой при хроническом лимфолейкозе. При лечении МВ к алкилирующим препаратам часто добавляют преднизолон, когда течение макроглобулинемии осложняется аутоиммунным гемолизом или криоглобулинемией. Длительный прием любых алкилирующих препаратов сопряжен с дополнительным риском развития

Медицинские книги

@medknigi

миелодисплазий и острых лейкозов, поэтому такой вид лечения может быть предложен только пожилым пациентам.

Поскольку клетки, составляющие опухолевый субстрат МВ, часто экспрессирует антиген CD20, абсолютно оправданным при этом заболевании является применение ритуксимаба. Результаты исследований свидетельствуют об эффективности этого препарата в стандартных дозах у 27-35% больных, независимо от того, проводилась им ранее другая терапия или нет.

Интересно, что даже если достигнута только стабилизация процесса, состояние пациентов нередко улучшается. При отсутствии снижения уровня парапротеина отмечают улучшение показателей красной крови, рост количества тромбоцитов, уменьшение выраженности лимфаденопатии и спленомегалии. Установлено, что повторение стандартного курса ритуксимаба через 3 мес увеличивает вероятность объективного ответа на лечение до 44-48%.

Монотерапия ритуксимабом показана для пациентов, которые не способны адекватно перенести лечение (например, из-за сопутствующих заболеваний, не связанных с лимфомой), что позволяет избежать токсических эффектов химиотерапии [III, В]. Однако ответ при этом лечении замедленный, и в частности у пациентов с повышенной вязкостью сыворотки или с высокими значениями IgM существует опасность так называемой IgM вспышки - транзиторного повышения сывороточного IgM сразу после первого назначения ритуксимаба. Для этих больных назначению ритуксимаба должен предшествовать плазмаферез.

Противоопухолевый эффект ритуксимаба развивается небыстро. Признаки ответа обычно появляются не раньше чем через 3 мес после начала лечения. Вероятность ответа на терапию ритуксимабом существенно снижается при низком содержании альбумина (<35 г/л) и большом количестве парапротеина (>40 г/л) в сыворотке крови. Более того, сочетание обоих неблагоприятных факторов ассоциируется с быстрым развитием рецидива, среднее время до прогрессии составляет 3,6 мес. С другой стороны, при нормальном содержании альбумина и небольшом моноклональном пике среднее время до прогрессии превосходит 40 мес.

Комбинация ритуксимаба с химиотерапией - наиболее эффективное лечение и первый выбор для пациентов, которые способны перенести

Медицинские книги

@medknigi

лечение, особенно у тех, кто нуждается в достижении быстрого ответа. Наиболее часто назначаются: ритуксимаб + алкилирующие агенты - DCR (дексаметазон, циклофосфамид, ритуксимаб) [III, В] или R-CHOP (ритуксимаб, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) [II, В]. При МВ с лимфаденопатией и/ или гепатоспленомегалий эффективны схемы терапии по программам R-CHOP, R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) и R-CP (ритуксимаб, циклофосфамид, преднизолон). При этом следует учитывать возможность усиления полинейропатии в программах, содержащих винкристин. Бендамустин, обладающий свойствами одновременно алкилирующего агента и аналога пуринов, высокоэффективен в комбинации с ритуксимабом при МВ [II, В]. При этом частота инфекционных осложнений и полинейропатии оказалась невысокой. Бортезомиб продемонстрировал значительную активность в комбинации с ритуксимабом в терапии первой линии МВ с или без добавления дексаметазона [III, В]. При лечении МВ по программе, включавшей ритуксимаб, бортезомиб и дексаметазон, у 22% пациентов отмечена полная ремиссия, общий противоопухолевый ответ достигнут в 96% случаев. При этом транзиторное повышение моноклонального IgM отмечено

только у 2 больных (9%) в процессе лечения. Новый ингибитор протеасом карфилзомиб - в комбинации с ритуксимабом и дексаметазоном (CaRD), помимо высокой эффективности у пациентов с МВ ( 87,1%), продемонстрировал значительное уменьшение нейропатии (Treon S., 2014). Также эффективным оказался ингибитор mTOR эверолимус.

Поддерживающая терапия ритуксимабом за пределами клинических исследований не считается стандартом на сегодняшний день. Ретроспективные данные предполагают клиническую выгоду поддерживающей терапии ритуксимабом при МВ, но проспективные рандомизированные данные пока отсутствуют.

При МВ в качестве терапии как первой, так и второй линии остаются эффективными аналоги нуклеозидов флударабина и кладрибина, но они значительно более эффективны в сочетании с ритуксимабом [II, B]. По данным различных источников, на фоне лечения кладрибином снижение количества парапротеина не менее чем на 50% отмечается у 40-80% больных, получавших его в качестве терапии первой линии. Среднее время до наступления ответа варьирует от 1,2 до 5 мес. Лечение

Медицинские книги

@medknigi

флударабином позволяет достигать аналогичных результатов: в качестве терапии первой линии он эффективен у 38-100% пациентов, в качестве второй - у 30-40%. Флударабин в качестве монотерапии более эффективен, чем хлорамбуцил [I, B]. Среднее время от начала лечения до ответа составляет 3-6 мес. Представляется интересным, что существует небольшая вероятность ответа на кладрибин при резистентности к флударабину и наоборот. Миелосупрессия часто сопровождает течение заболевания после воздействия аналогов нуклеозидов. Лимфопения со значительным снижением как CD4+, так и CD8+ Т-лимфоцитов может продолжаться до одного года после начала терапии. Эти осложнения приводят к повышению риска оппортунистических инфекций. Смертность от причин, обусловленных миелотоксичностью этих цитостатических препаратов, достигает 5%. Как и терапия алкилирующими препаратами, использование аналогов нуклеозидов может осложняться развитием миелодисплазии. К числу факторов благоприятного прогноза при использовании аналогов нуклеозидов относят возраст на момент лечения не старше 70 лет, количество гемоглобина не ниже 95 г/л, тромбоцитов - не ниже 75×109/л, а также прогрессию заболевания без терапии, длительность резистентного заболевания менее 1 года после его диагностики, длительный период времени между окончанием терапии первой линии и началом второй. Вероятно, флударабин и кладрибин не имеют существенных преимуществ перед алкилирующими препаратами в отношении продолжительности жизни больных МВ. Существенным недостатком аналогов нуклеозидов является их способность индуцировать длительную иммунодепрессию. Однако, учитывая большую скорость циторедукции и несколько большую вероятность ответа, они могут быть более предпочтительны в случаях, когда заболевание осложнено повышенной вязкостью крови или тяжелой полинейропатией, особенно в сочетании с ритуксимабом.

Алемтузумаб представляет собой препарат, содержащий моноклональные антитела против антигена CD52. Ряд исследований продемонстрировали экспрессию CD52 на клетках опухолевого субстрата МВ. Однако использование алемтузумаба при МВ, несмо-

тря на хорошую эффективность во второй линии, сопровождалось большим количеством инфекционных осложнений, включая обострение латентной цитомегаловирусной инфекции и реактивацию вируса простого герпеса, туберкулез и аспергиллез. В настоящее время подобная

Медицинские книги

@medknigi

терапия не применяется при МВ. Основные схемы лечения представлены в приложении.

Существует положительный опыт применения спленэктомии у части больных МВ. Эта операция без химиотерапии приводила к существенному снижению количества парапротеина в крови. В ряде случаев ремиссия продолжалась в течение нескольких лет. Нетрудно предположить, что эффект от этой процедуры обусловлен элиминацией большой массы IgM-продуцирующих клеток вместе с увеличенной селезенкой и устранением неблагоприятных последствий спленомегалии. В настоящее время недостаточно данных, чтобы определить группу больных, у которых следует ожидать наилучшего эффекта от спленэктомии, этот вопрос требует проведения дальнейших исследований. Однако очевидно, что этот метод может быть средством выбора для лечения макроглобулинемии, не отвечающей на химиотерапию, включающей ритуксимаб.

При развитии раннего рецидива (в течение первого года) следует применять альтернативный режим ритуксимаб/химиотерапия. В январе 2015 г. на основе высокой эффективности во II фазе исследования для лечения больных с МВ (все линии терапии) FDA (США) был одобрен ингибитор тирозинкиназы Брутона ибрутиниб.

Если в качестве терапии первой линии пациент получал ритуксимаб и алкилирующие агенты, в терапию «спасения» следует включить ритуксимаб и аналоги нуклеозидов, ритуксимаб/бендамустин или бортезомиб (карфилзомсиб) и наоборот. Если пациент чувствителен к химиотерапии и подходит для аутологической трансплантации стволовых кроветворных клеток, то назначается миелоаблятивная химиотерапия с последующей реинфузией аутологичных стволовых клеток [III, B]. Опыт применения аллотрансплантации более ограничен, она предпочтительна в пределах клинических исследований. Высокодозная терапия в наибольшей степени востребована для лечения молодых больных, имеющих неблагоприятные прогностические факторы в момент диагностики или не ответивших на стандартные методы.

ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ

При оценке ответа на лечение МВ отличается от других лимфом, в частности, благодаря тому, что уровень уменьшения моноклонального IgM влияет на степень ремиссии. Исчезновение моноклонального IgM является только предпосылкой для определения полной ремиссии. В то

Медицинские книги

@medknigi

же время при назначении некоторых препаратов отмечается изменение уровня моноклонального IgM, не коррелирующее с ответом (транзиторное повышение при назначении ритуксимаба и снижение его уровня без уменьшения опухолевой инфильтрации при назначении бортезомиба и эверолимуса), что требует исследования костного мозга.

Эффективность лечения МВ оценивается по международным критериям

(2011), см. табл. 42.2.

Таблица 42.2. Критерии ответа на лечение у больных макроглобулинемией Вальденстрема (Vlth International Workshop on

Waldenstrom's macroglobulinemia, 2011)

Медицинские книги

@medknigi

Для того чтобы ответ считался полным, необходимо полное исчезновение М-градиента из крови и мочи (подтвержденное с использованием иммунофиксации), а также исчезновение лимфаденопатии, органомегалии и других симптомов МВ. Отсутствие опухолевой инфильтрации костного мозга должно быть установлено с помощью трепанобиопсии. Рецидив заболевания после полного ответа необходимо констатировать как при появлении моноклонального белка в крови (подтвержденное при повторном исследовании с использованием иммунофиксации), так и в случае возникновения клинических симптомов заболевания. Рост количества моноклонального парапротеина на 25% уровня его максимального снижения на фоне терапии, при условии подтверждения данного факта при повторном исследовании через 3 нед, должен расцениваться как признак прогрессии заболевания. Прогрессия также должна быть документи-

рована при углублении анемии, тромбоцитопении, росте лимфоцитоза, при увеличении выраженности органомегалии и лимфаденопатии, а также при рецидиве лихорадки, ночных потов, усилении симптомов криоглобулинемии, полинейропатии и т.д.

ДИНАМИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ЗА ПАЦИЕНТАМИ С МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ ВАЛЬДЕНСТРЕМА

Включает анамнез, физикальное обследование, клинический анализ крови, биохимическое исследование и количественное определение IgM каждые 3 мес в течение 2 лет, каждые 4-6 мес в следующие 3 года и в последующем - 1 раз в год, обращая особое внимание на признаки трансформации, появление вторых опухолей, включая миелодисплазию и вторичный острый лейкоз. Минимальное адекватное радиологическое или ультразвуковое исследование показано каждые 6 мес в течение 2 лет, и в дальнейшем каждый год - только в случае исходной спленомегалии или увеличения лимфатических узлов. Регулярная КТ не показана вне пределов клинических исследований. Назначение ПЭТ также не показано.

ЛИТЕРАТУРА

1.Балакирева Т.В., Андреева Н.Е. Макроглобулинемия Вальденстрема // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2009. - Т. 2. - №2. - С. 121-136.

2.Gertz M.A., Fonseca R., Rajkumar S.V. Waldenstrom's Macroglobulinemia // The Oncologist. - 2000. - Vol. 5. - P. 63-67.

Медицинские книги

@medknigi

3.Gobbi P.G., Bettini R., Montecucco C. et al. Study of prognosis in Waldenstrom's macroglobulinemia. A proposal for a simple binary

classification with clinical and investigational utility // Blood. - 1994. - Vol. 83. - P. 2939.

4.Kwaan H.C., Bongu A. The hyperviscosity syndromes // Semin. Thromb. Hemost. - 1999. - Vol. 25. - P. 199.

5.Salonen J., Nikoskelainen J. Lethal infections in patients with hematological malignancies // Eur. J. Haematol. - 1993. - Vol. 51. - P. 102-108.

6.Buske C., Leblond V. How to manage Waldenstrom's macroglobulinemia // Leukemia. - 2013. - Vol. 27. - N. 4. - P. 762-772.

7.Buske C., Leblond V., Dimopoulos M. et al. Waldenstrom's macroglobulinaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,

treatment and follow-up // Ann. Oncol. - 2013. - Vol. 24. - Suppl. 6. - P. 155-

8.Anderson K.C., Alsina M., Bensinger W. et al. NCCN (National

Comprehensive Cancer Network). Waldenstrom's macroglobulinemia/lymphoplasmacytic lymphoma, version 2. 2013 // J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2012. - Vol. 10. - N. 10. - P. 1211-1219.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 43. Хроническая инфекция, вызванная вирусами гепатитов C и B

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ, ПОВЫШЕНИЕ РИСКА ЛИМФОПРОЛИФЕРАЦИИ И СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

Е.В. Крюков, В.П. Поп, О.А. Рукавицын

Вирус гепатита С (HCV) является глобальной социальной и медицинской проблемой ввиду высокой распространенности (у 150-170 млн человек, по данным ВОЗ), отсутствия вакцин, а также развития тяжелых осложнений не только со стороны печени, но и других органов и систем. Хотя вирус гепатита В (HBV) также распространен глобально (более чем у 250 млн человек, и, по оценке ВОЗ, приводящий к смерти около 800 000 человек в год), он имеет локальное преобладание в странах Африки и Юго-Восточной Азии, несмотря на наличие вакцины. Бессимптомное носительство хронической HBV- и HCV-инфекций у молодых людей в России отмечено у 10,53% (из 6433 обследованных). Для уточнения морфологических последствий HCV- и HBV-инфекции большую роль играет также и своевременная оценка гистологических изменений в печени. Оба вируса имеют значительное распространение среди пациентов с онкогематологическими заболеваниями, что составляет актуальность проблемы для гематолога, поскольку инфицированность вирусами гепатитов может значительно затруднять проведение специфической терапии из-за угрозы вирусной реактивации с тяжелыми осложнениями. В то же время у пациентов с хроническими вирусными гепатитами В и С нередко развиваются гематологические нарушения, которые чаще всего связаны как с проводимой противовирусной терапией (то есть нежелательные явления с развитием анемии, лейкопении и тромбоцитопении), так и с течением гепатита. Помимо этого, нередко гематологические нарушения являются различными внепеченочными проявлениями хронической вирусной инфекции вплоть до вирусиндуцированной лимфопролиферации на основе новых данных о патогенетической роли хронической HCV- и HBV-вирусной инфекции, а также некоторых других вирусов гепатитов в лимфомагенезе. Заболевание системы крови также может быть сопутствующим состоянием при хроническом вирусном гепатите (и наоборот). Возможно сочетание различных причин у одного и того же пациента.

Медицинские книги

@medknigi