6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Рис. 41.5. Алгоритм первой линии лечения больных с множественной миеломой

Рис. 41.6. Алгоритм лечения рецидивирующих/рефрактерных больных

ММ

15.Leung N., Bridoux F., Hutchison C.A. et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant // Blood. - 2012. - Vol. 120. - N. 22. - P. 4292-4295.

16.Palumbo A., Bringhen S., Ludwig H. et al: Personalized therapy in multiple myeloma according to patient age and vulnerability: a report of the European Myeloma Network (EMN) // Blood. - 2011. - Vol. 118. - P. 4519-4529.

17.Ponisch W., Mitrou P.S., Merkle K. et al. Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone-a randomized phase III study of the East German Study Group of

Медицинские книги

@medknigi

Hematology and Oncology (OSHO) // J. Cancer. Res. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 132. - P. 205-212.

18. Rajkumar S.V., Gupta V., Fonseca R. et al. Impact of primary molecular cytogenetic abnormalities and risk of

progression in smoldering multiple myeloma // Leukemia. - 2013. - Vol. 27. - P. 1738-1744.

19.Rossi A., Mark T., Jayabalan D. et al. BiRd (clarithromycin, lenalidomide, dexamethasone): an update on longterm lenalidomide therapy in previously untreated patients with multiple myeloma // Blood. - 2013. - Vol. 121. - P. 1982-1985.

20.Sidorovich G.I., Shamansky S.V., Pop V.P., Rukavicin O.A. Three Types of Hazard Functions Curves Described. In: Nikulin M., Commenges D., HuberC., editors. Probability, Statistics and Modelling in Public Health. - New York, NY: Springer Science + Busines sMedia, 2006. - P. 440-445.

21.Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A et al. International Myeloma

Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014; 15(12):e538-548.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 42. Макроглобулинемия Вальденстрема. В.П. Поп

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) представляет собой злокачественное хроническое индолентное лимфопролиферативное заболевание с повышением уровня моноклонального макроглобулина IgM, синдромом гипервязкости сыворотки и наличием лимфоплазмоцитарных инфильтратов в костном мозге. В 1944 г. шведский врач Ян Вальденстрем описал двух пациентов, у которых заболевание сопровождалось гепатоспленомегалией, анемией, носовыми кровотечениями и необычным составом сыворотки крови. Впоследствии описанная Вальденстремом лимфома была названа именем автора. Менее 5% случаев лимфоплазмоцитарных лимфом встречаются с секрецией IgA, IgG или без секреции парапротеина. В отечественной литературе первое сообщение о МВ принадлежит М.С. Дульцину и Ю.И.

Лорие (1958).

Код по МКБ: C88.0. Макроглобулинемия Вальденстрема.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

МВ - весьма редкая патология. Чаще болеют мужчины. Показатель заболеваемости мужчин равняется 0,34, а женщин - 0,17 на 100000 населения в год. МВ составляет около 2% всех гематологических заболеваний. Частота заболевания МВ в 7-10 раз ниже частоты множественной миеломы. Средний возраст пациентов 63-68 лет. С возрастом риск заболевания нарастает.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология МВ остается неизвестной, в настоящее время не существует достоверных доказательств влияния разнообразных факторов внешней среды, хронической антигенной стимуляции или роли каких-либо профессиональных факторов на возникновение этого заболевания. С другой стороны, в одном исследовании из 181 больных МВ отмечено, что у 20% их ближайших родственников имели место либо МВ, либо другие лимфопролиферативные заболевания. Значимость наследственных факторов в возникновении МВ подтверждается сообщениями о семейных агрегациях, включая случаи заболевания однояйцовых близнецов. Основным фактором риска развития МВ является моноклональная гаммапатия неопределенного значения с секрецией IgM (IgM-MGUS). Частота цитогенетических аномалий, как правило неспецифических, может варьировать от 15 до 90%. Часть больных имели комплексные

Медицинские книги

@medknigi

цитогенетические аномалии. Такой кариотип обычно сочетался с более агрессивным течением заболевания. Транслокация 14q32 (этот локус отвечает за синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов) при МВ, как при ММ и фолликулярной лимфоме, встречался достаточно часто. Реципрокная транслокация t(14;18)(q32;q21) с вовлечением гена bcl-

2, описанная при фолликулярной лимфоме, обнаруживалась у одного из восьми больных МВ. Более того, у некоторых пациентов определялась транслокация t(8;14)(q24.1;q32), типичная для лимфомы Беркитта. Хромосомная аномалия t(9;14)(p13;q32) часто встречается при МВ. Отмечаются нарушения регуляции В гена PAX-5 и мутации антионкогена р53.

Обсуждается роль вирусов гепатита С и G, HHV-8 в патогенезе МВ, однако причинная связь между макроглобулинемией и этими вирусами не представляется достаточно убедительной.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Жалобы больных в момент диагностики заболевания характеризуются как недостаточно определенные и неспецифичные. Они могут сопровождать различные

неблагоприятные состояния у пожилого человека. Наиболее часто отмечаются слабость, плохой аппетит, потеря массы тела и лихорадка. Синдром Рейно и признаки полиневрита могут предшествовать отчетливой клинической манифестации в течение многих лет.

При первичном осмотре у небольшого числа пациентов могут быть обнаружены лимфаденопатия и спленомегалия. Кроме того, встречаются пурпура, обычно обусловленная криоглобулинемией, и полинейропатия. Симптомы МВ могут быть разделены на две основные группы. Первая группа связана с инфильтрацией органов и тканей опухолевыми клетками, вторая является результатом патологического воздействия парапротеина с развитием гипервязкости и сосудистых осложнений. Иногда парапротеин IgM имеет активность ревматоидного фактора, антимиелиновую и антикоагулянтную активность как при системной красной волчанке.

Кроме костного мозга, опухолевые лимфоплазмоциты при МВ способны инфильтрировать печень, селезенку и периферические лимфатические узлы, а также легкие, органы желудочно-кишечного тракта, почки, кожу, глаза и центральную нервную систему. Поражение легких встречается

Медицинские книги

@medknigi

достаточно редко, примерно у 3-5% больных. Отмечают развитие массивных очагов, мелких узелков или диффузную инфильтрацию. Кроме этого, возможно появление опухолевого плеврита. Наиболее часто инфильтрация легких проявляется кашлем, реже отмечают одышку и боли в грудной клетке. На рентгенограммах грудной клетки в этих случаях можно увидеть усиление легочного рисунка, очаги затемнения и жидкость в плевральных полостях.

Поражение желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишки сопровождается мальабсорбцией, диареей и кровотечениями. Кроме этого, возможно вовлечение в процесс пищевода и толстой кишки. В отличие от миеломы, инфильтрация почечного интерстиция при МВ встречается не так редко. С другой стороны, в паренхиме и перинефрии лимфоплазмоциты обнаруживаются только у 6% больных.

При МВ может подвергнуться опухолевой инфильтрации кожа с образованием бляшек и узелков. Изредка сообщается об инвазии лимфоплазмоцитов в артикулярные и периартикулярные структуры. Кроме того, опухолевые клетки могут накапливаться в периорбитальной области, слезных железах и ретроорбитальной лимфоидной ткани, что может привести к появлению экзофтальма и нарушению функции глазного нерва. Поражение центральной нервной системы может протекать как в форме диффузной инфильтрации, так и в виде локализованных опухолевых очагов. Клинически оно проявляется оглушенностью, снижением памяти, нарушением ориентировки и двигательными дисфункциями.

К числу наиболее распространенных симптомов, обусловленных патофизиологическим воздействием парапротеина, относится синдром повышенной вязкости крови, встречающийся у 16% больных. Его проявления обусловлены нарушением микроциркуляции вследствие повышения сопротивления крови при ее прохождении по мелким сосудам. В основе механиз-

ма развития синдрома повышенной вязкости крови лежит высокая концентрация в крови молекул IgM, агрегирующих между собой и способных связывать воду. Кроме этого, моноклональный парапротеин увеличивает вязкость крови за счет усиления агрегации эритроцитов и снижения их способности к деформации в просвете мелких сосудов. Обычно явления гипервязкости возникают, если концентрация парапротеина превышает 50 г/л. Существенный вклад в увеличение

Медицинские книги

@medknigi

вязкости крови могут вносить криоглобулины, белки, способные к обратимой агрегации при пониженной температуре окружающей среды. Высокая вязкость крови может приводить к снижению продукции эндогенного ЭПО и способствовать углублению анемического синдрома. Наиболее ранними клиническими проявлениями синдрома высокой вязкости крови являются изменения глазного дна, обнаруживаемые при офтальмоскопии: расширение и извилистость вен сетчатой оболочки, геморрагии и отек соска зрительного нерва. Кроме этого, могут отмечаться слабость, головная боль, нарушения зрения, повышенная кровоточивость слизистых оболочек, а также нарушения сознания, постепенно переходящие в кому. Могут усиливаться симптомы сердечной недостаточности, особенно у лиц пожилого возраста. Увеличение объема плазмы приводит к гемодилюции. Проводимые в этой ситуации массивные гемотрансфузии могут привести к дальнейшему увеличению вязкости крови и значительно ухудшить состояние больного.

У 7-20% пациентов парапротеин может обладать свойствами криоглобулина. Это так называемый I тип криоглобулинемии. Клиническая манифестация этого патологического состояния отмечается менее чем у половины больных, в крови которых циркулируют криоглобулины. Проявления криоглобулинемии также обусловлены нарушением микроциркуляции и включают синдром Рейно, акроцианоз и некрозы участков тела, в наибольшей степени подвергающихся воздействию холода. Встречаются язвы лодыжек и холодовая крапивница. В то же время симптомы поражения почек при этой форме криоглобулинемии встречаются достаточно редко.

Некоторые симптомы МВ обусловлены взаимодействиями парапротеина с другими сывороточными белками, а также белками клеточных мембран. Наиболее часто встречается блокада моноклональными IgM различных факторов свертывания, включая фибриноген, V, VII и VIII факторы. Возникающие нарушения плазменного звена свертывающей системы приводят к увеличению времени свертывания. С другой стороны, ослабление функциональной активности тромбоцитов, их способности к адгезии и агрегации способствуют продлению времени кровотечения. Некоторые патологические эффекты парапротеина обусловлены его способностью специфично связываться с рядом аутоантигенов. К их числу относят полинейропатию, криоглобулинемию II типа и гемолитическую анемию, обусловленную холодовыми агглютининами.

Медицинские книги

@medknigi

Клинические проявления полинейропатии могут быть обнаружены у 14% больных. Примерно половина лиц, имеющих полинейропатию, обусловлен-

ную IgM, демонстрируют картину синдрома, связанного с патофизиологическим эффектом антител против миелинассоциированного гликопротеина. Симптоматика при этом типе поражения нервов обычно дистальная и симметричная. Страдают как двигательная, так и чувствительная функции. Наиболее характерно медленно прогрессирующее течение процесса, сопровождающееся длительными периодами стабильного течения.

Преимущественно сенсорная нейропатия при МВ обычно ассоциируется с наличием моноклональных антител к ганглиозидам. У некоторых больных, страдающих сенсорной формой аксональной нейропатии, патология обусловлена взаимодействием парапротеина с хондроитинсульфатом С. Антисульфатидный моноклональный IgM приводит к развитию сенсорной или сенсомоторной нейропатии у 5% больных с поражением периферических нервов. Поражение двигательных нейронов также описано в присутствии парапротеина с активностью против нейрональных протеинов GM1 и SGPG.

Способность моноклонального IgM специфически связываться с молекулами других иммуноглобулинов лежит в основе феномена криоглобулинемии II типа. Следствием образования таких иммунных комплексов является развитие васкулита. Спектр клинических проявлений этого процесса варьирует от кожной пурпуры до системных сосудистых расстройств, представляющих угрозу жизни пациента. Чаще всего наблюдаются общая слабость, геморрагическая сыпь (87%), артралгии (60-70%), синдром Рейно (20%), поражение почек (35-50%), печени (4070%) и периферических нервов (30-40%). Наиболее опасным последствием криоглобулинемии II типа является мембранопролиферативный гломерулонефрит. Клинически поражение почек может проявляться как изолированной протеинурией, так и развернутой симптоматикой нефрита, приводящего к развитию почечной недостаточности.

В ряде случаев моноклональный IgM может вызывать холодовую агглютинацию эритроцитов, что у 4-10% больных МВ приводит к хроническому гемолизу. Анемия обычно нетяжелая - уровень гемоглобина редко опускается ниже 70 г/л, воздействие холода ухудшает

Медицинские книги

@medknigi

состояние больного. Чаще всего разрушение эритроцитов происходит в ретикулоэндотелиальной системе, т.е. преобладает внутриклеточный механизм гемолиза. Реже встречается внутрисосудистый гемолиз, когда лизис клеток происходит за счет активации системы комплемента. Агглютинация эритроцитов также может приводить к возникновению синдрома Рейно, акроцианоза и мраморности кожи. Кроме того, парапротеин может сочетать в себе свойства и холодового агглютинина, и криоглобулина.

При МВ, как и при ММ, парапротеин в ряде случаев способен откладываться в различных органах, вызывая нарушения их функции. В тканях могут образовываться аморфные агрегаты и фибриллы амилоида. При МВ амилоидоз встречается реже, чем при ММ. Однако клинические проявления и прогноз этого осложнения не имеют существенных отличий от амилоидоза L при других парапротеинемических гемобластозах. Из особенностей амилоидоза при IgM-

парапротеинемии по сравнению с другими изотипами отмечают большую долю поражений сердца и легких. Аморфные агрегаты моноклонального иммуноглобулина М без формирования амилоидных фибрилл могут формироваться в коже, желудочно-кишечном тракте и почках. Поражения кожи характеризуются образованием булл или папул. Со стороны органов пищеварения отмечаются диарея, синдром мальабсорбции и кровотечения. Отложение парапротеина в почках обычно бессимптомно, но в ряде случаев может сопровождаться непостоянной протеинурией.

ДИАГНОСТИКА

Нередкой находкой в момент диагностики макроглобулинемии является анемия. Ее развитие бывает результатом реализации различных патофизиологических механизмов. К их числу могут быть отнесены: сокращение продолжительности жизни эритроцитов, угнетение эритропоэза, гемолиз, увеличение объема циркулирующей плазмы и хроническая кровопотеря из желудочно-кишечного тракта. Анемия обычно нормохромная и нормоцитарная. Однако эритроцитарные индексы, определенные с помощью гематологического анализатора, могут ошибочно говорить о макроцитозе. Причиной этого феномена является повышенная склонность к агрегации эритроцитов при данном заболевании. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно находится в

Медицинские книги

@medknigi

пределах нормальных значений, но иногда встречается глубокая тромбоцитопения.

Миелограмма входит в перечень исследований, необходимых для подтверждения диагноза МВ. Получить аспират костного мозга при пункции удается не всегда, в этих случаях показано выполнение трепанобиопсии. На основании гистологической картины могут быть выделены три морфологических подтипа этого заболевания: лимфоплазмоцитоидный, лимфоплазмоцитарный и полиморфный. Они регистрируются у 47, 42 и 11% больных соответственно.

Клетки, составляющие морфологический субстрат МВ, демонстрируют процесс внутриклональной дифференцировки от малых лимфоцитов с концентрированно расположенными на мембране поверхностными иммуноглобулинами до лимфоплазмоцитарных и зрелых плазматических клеток, содержащих иммуноглобулины в цитоплазме. Эта морфологическая гетерогенность находит отражение в большом разнообразии иммунологических маркеров. Опухолевые клетки встречаются среди В-лимфоцитов периферической крови, причем при отсутствии эффекта от проводимой терапии и прогрессии заболевания их доля возрастает.

В настоящее время для постановки диагноза МВ необходимо определить моноклональный протеин IgM (независимо от уровня парапротеина), а также гистологически подтвердить инфильтрацию костного мозга лимфоплазматическими клетками, что соответствует диагнозу лимфоплазмоцитарной лимфомы. Определение только одного критерия из двух не является достаточным для постановки диагноза МВ. Для подтверждения наличия моноклонального IgM выполняется иммунофиксация. Определение

уровня IgM проводится методом денситометрии или количественного определения общего сывороточного IgM методом нефелометрии (оптимально - в одной и той же лаборатории, по одной методологии). Иммунофенотипические исследования (проточная цитометрия и/или иммуногистохимичеcкое исследование) при МВ выявляют экспрессию CD19, CD20, CD22 и CD79a. Для выявления IgM-ассоциированых коагулопатии и гемолиза показаны проба Кумбса, тестирование на холодовую агглютининовую болезнь, коагулограмма. Наличие холодовых агглютининов или криоглобулинов может влиять на определение IgM, поэтому тестирование следует выполнять при постановке диагноза.

Медицинские книги

@medknigi

Выявляемая в опухолевых клетках методом ПЦР у 80% больных МВ соматическая мутация L265P гена MYD88 может служить дополнительным критерием в диагностике и дифференциальной диагностике с множественной миеломой, моноклональной гаммапатией неясного генеза, селезеночной лимфомой маргинальной зоны и MALTлимфомой.

В случае периферической нейропатии выявление антител против миелинассоциированного гликопротеина, ганглиозидов М1 и антисульфатид IgM-антител может подтвердить диагноз IgM-ассоциированной нейропатии. Также не следует исключать возможность амилоидоза легких цепей в связи с периферической нейропатией.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

МВ характеризуется хроническим, медленно прогрессирующим течением. Медиана общей выживаемости, по данным различным источников, составляет 5-7 лет. В то же время индивидуальная продолжительность жизни пациентов варьирует в весьма широких пределах. Связь неблагоприятного течения с пожилым возрастом, наличием анемии и тромбоцитопении в момент диагностики прослеживается в большинстве работ, посвященных данной проблеме. Кроме этого, в ряде исследований продемонстрирована прогностическая значимость нейтропении, мужского пола, потери массы тела, криоглобулинемии, гипоальбуминемии, содержания β2-микроглобулина, повышенной вязкости и уровня парапротеина в сыворотке.

Оценка риска проводится на основании разработанной в 2009 г. международной прогностической шкалы

(International prognostic scoring system for Waldenstrom's macroglobulinaemia - ISSWM). Выделяют три группы риска с 5-летним уровнем выживаемости от 86 (низкий риск) до 36% (группа высокого риска). Шкала основана на уровне показателей, которые легко определить в клинической практике (табл. 42.1).

Поскольку МВ чаще всего манифестирует в пожилом возрасте, значительная доля больных погибают от сопутствующих заболеваний. Наиболее частыми причинами летального исхода являются прогрессирование лимфопролиферативного заболевания, инфекционные осложнения и сердечная недостаточность. У части пациентов летальный исход наступает вследствие нарушений мозгового кровообращения, почечной недостаточности и желудочно-кишечных кровотечений.

Медицинские книги

@medknigi