6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

активность, в 2012 г. было проведено исследование, в котором 97 предлеченных (3-15 линий терапии) больных с рефрактерной (к леналидомиду - 73%, к бортезомибу - 70%), с двойной рефрактерностью (к леналидомиду и бортезомибу - 64%) и рецидивирующей ММ, помимо помалидомида*9 и дексаметазона, получали кларитромицин (ClaPD): кларитромицин 500 мг дважды в день; помалидомид*9 4 мг в 1-21-й дни 28-дневного цикла и дексаметазон 40 мг в 1, 8, 15 и 22-й дни (Mark T. et al., 2012). ОО составил 53,6% (при этом ОХЧО или лучше отмечен в 21,6%). После медианы наблюдения 10,1 мес у 42% больных не отмечалось признаков заболевания с медианой ВБП 8,2 мес, медиана ОВ не достигнута. У пациентов, рефрактерных к леналидомиду (но не бортезомибу), при добавлении к комбинации помалидомида*9

(1-4 мг в 1-14-й дни) с низкими дозами дексаметазона (20 мг в 1-2, 4-5, 8- 9 и 11-12-й дни) бортезомиба (1-1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни) с интервалом 3 нед (схема PVD) в исследовании MM-005 общий ответ был у 72% с быстрым ответом на лечение (медиана до достижения ответа - 2 цикла) (Richardson P. et al., 2013). Результаты этого исследования легли в основу начавшегося III фазы сравнительного исследования PVD с VD (бортезомиб с дексаметазоном) - MM-007 (NCT01497093).

При двойной рефрактерности (к бортезомибу и леналидомиду) рекомендуется также новый протеасомный ингибитор карфилзомиб*9(PR171), который в монотерапии в исследованиях II фазы вызывает ОО у 52% у не получавших бортезомиб рецидивирующих больных (Vij R. et al., 2012), а у рефрактерных к бортезомибу - около 20% (Siegel D. et al., 2012).

Вдругом исследовании II фазы в группе пациентов с почечной недостаточностью (n=50) и двойной рефрактерностью (к бортезомибу и леналидомиду) почти у половины участников ОО составил 25,5% с медианой длительности ответа 7,9 мес (Badros A. et al., 2013). Первым пероральным протеасомным ингибитором является иксазомиб*9 (MLN9708), который изучается в комбинированных режимах, в монотерапии продемонстрировал небольшую активность среди рецидивирующих/рефрактерных больных с ММ (15%), однако отмечена низкая частота выраженной периферической нейропатии (Lonial S. et al.,

2012; Kumar S. et al., 2013).

Влечении рецидивирующей/рефрактерной ММ изучаются возможности иммунотерапии. Так, элотузумаб*9 (моноклональное антитело против гликопротеина плазматических клеток CS1) в монотерапии обладает

Медицинские книги

@medknigi

скромной активностью (стабилизация заболевания), однако в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном ЧО составляет 84% (из 73 больных) и медианой ВБП 25 мес (Richardson P. et al., 2012). Предполагаемый механизм синергичного ответа может состоять в подготовке леналидомидом NK-клеток и лимфоцитов с улучшением их функции иммунного распознавания и в модификации плазматических клеток элотузумабом*9 для лучшего (таргетного) восприятия иммунными клетками. Среди других антигенов плазматических клеток, против которых разработаны антитела, является анти-CD38 антитело даратумумаб*9 (Hu Max-CD38, Ab005), которое активно в монотерапии с достижением 42% как минимум частичных ответов (ЧО) в группе сильно предлеченных пациентов (n=32) (Lokhorst H. et al., 2013). Другое антитело - анти-CD56 лорвотузумаб*9 (IMGN901-huN901DM1) в монотерапии было малоактивным (7% ОО), а совместно с леналидомидом и дексаметазоном способствовало ОО у 59% больных (Berdeja J. et al., 2012). Ингибиторы клеточного цикла (Arry-520), ауроракиназы А (MLN8237), ингибиторы киназ (дазатиниб), ингибиторы PI3K/AKT/mTOR (перифозин*9, эверолимус, темсиролимус), белков теплового шока Hsp90, а также антитела к активину А, BAFF, CD40, CD74, CD138, DKK-1, ИЛ-6/R, RANKL, TRAIL и VEGF/R в монорежиме или в сочетании с цитотоксическими препаратами, иммуномодуляторами, ингибиторами протеасом находятся в стадии клинической разработки. Изучаются и другие стратегии - вакцинация против антигенов ММ

вместе с иммуномодулирующими препаратами или анти-PD-1 антителами.

Ингибиторы гистондеацетилазы прочно входят в противоопухолевое лечение в онкогематологии. В монотерапии они практически малоприменимы для лечения ММ из-за незначительного общего ответа. В то же время вориностат и панобиностат*9 способны преодолевать рефрактерность как к бортезомибу, так и леналидомиду, будучи включенными в эти же комбинации с дексаметазоном, показывая ОО в исследованиях I - IIb фазы от 43-68% в комбинации с бортезомибом и 5357% - леналидомидом (Badros A. et al., 2009; Richardson P. et al., 2010;

Siegel D. et al., 2011; San-Miguel J. et al., 2013; Richardson P. et al., 2013).

Панобиностат* может изменить ответ у бортезомиб-рефрактерных больных. Так, в исследовании II фазы PANORAMA 2 показано, что у 55 тяжело предлеченных больных, включая рецидивирование (72,7%) и рефрактерность (27,3%) после терапии бортезомибом (в течение

Медицинские книги

@medknigi

последних 60 дней от приема бортезомиба) комбинация панобиностата* с бортезомибом и дексаметазоном продемонстрировала ОО у 34,5%, а с учетом минимального ответа положительный результат лечения был у

52,7% пациентов (Richardson et al., 2013). Медиана ВБП составила 5,4 мес,

а медиана длительности ответа 6 мес. Другие исследовательские подходы для рецидивирующей ММ (на ClinicalTrials. gov), результатов еще нет: комбинация вориностата с карфилзомибом*9 + Len/Dex (NCT01297764) и VBDD: вориностат + бортезомиб +

дексаметазон + доксорубицин (NCT01394354).

СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

В целом ММ плохо поддается противоопухолевому лечению и может сопровождаться тяжелыми нарушениями гомеостаза. По этой причине методам симптоматической терапии этого заболевания придается очень важное значение.

Остеолиз и патологические переломы относятся к числу наиболее распространенных и опасных осложнений ММ. Как мы уже отмечали выше, очаги остеодеструкции, представляющие угрозу в отношении развития патологических переломов, подвергаются локальной лучевой терапии в дозе около 4,5 Гр. Для профилактики деструкции костной ткани у больных ММ применяются препараты из группы бисфосфонатов. Молекулы этих веществ состоят из двух фосфатных групп, соединенных атомом углерода, и представляют собой стабильные аналоги природных пирофосфат-содержащих соединений. Связываясь с минеральной фракцией костного вещества, они ослабляют процесс остеодеструкции. Кроме того, бисфосфонаты последнего поколения (памидроновая кислота, ибандроновая кислота) способствуют апоптозу малигнизированных плазмоцитов, т.е. обладают противоопухолевой активностью. Боли в костях часто требуют назначения обезболивающих препаратов, в том числе наркотических. Пациенты с патологическими переломами проводят много времени в постели и пользуются корсетами, что приводит к усилению остеопороза и дальнейшему ограничению

двигательной активности. В последние годы были предложены два хирургических метода эффективной коррекции компрессионных переломов позвонков: вертебропластика и кифопластика. Подобные процедуры приводят к существенному и длительному снижению болевого синдрома у 84% больных.

Медицинские книги

@medknigi

Гиперкальциемия. Кроме немедленного начала химиотерапии требует назначения бисфосфонатов, стероидов и форсированного диуреза.

Инфекционные осложнения. Как уже отмечалось выше, они являются основной причиной смерти пациентов ММ. К развитию инфекционных осложнений предрасполагают дефицит нормальных иммуноглобулинов, цитостатическая нейтропения, применение стероидов, ослабление барьерной функции кожи и слизистых, катетеризация центральных вен. Профилактику инфекции можно обеспечить с помощью ежемесячных инфузий препаратов иммуноглобулинов. Иммуноглобулины могут оказывать позитивный эффект не только для профилактики, но и при лечении инфекционных осложнений. Назначение ко-тримоксазола (сульфаметоксазол + триметоприм) в течение первых 2 мес снижает частоту инфекционных осложнений. Лечение инфекций невозможно без антибиотиков, однако необходимо помнить о нежелательности введения нефротоксичных препаратов, таких как аминогликозиды. Назначение колониестимулирующих факторов сокращает сроки нейтропении и повышает эффективность антибактериальной терапии.

Анемия. На протяжении длительного времени единственным средством коррекции анемического синдрома при ММ оставались гемотрансфузии. Основным достоинством этого метода является возможность достижения быстрого эффекта. В то же время трансфузионные осложнения, включая риск заражения рядом инфекционных заболеваний, создают существенные сложности для врачей и пациентов. С начала 1990-х гг. для лечения анемического синдрома у больных ММ все чаще применяются препараты рекомбинантного ЭПО. Эффект достигается у 60-70% больных ММ.

Синдром повышенной вязкости. Это осложнение является показанием к проведению плазмафереза.

Почечная недостаточность. Больные миеломной нефропатией должны быть достаточно гидратированы. С целью максимально быстрого снижения моноклональной секреции должна назначаться химиотерапия с использованием высоких доз глюкокортикоидов. Кроме того, для купирования явлений азотемии при ММ применяют гемодиализ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЫБОРУ ТЕРАПИИ

Несмотря на все еще потенциальную неизлечимость в настоящее время, лечение ММ эволюционирует довольно быстро благодаря интенсивным

Медицинские книги

@medknigi

исследованиям биологии заболевания, выявлению групп риска, изучению особенностей функционирования организма пожилых больных с необходимостью персонализированного лечения, а также клиниче-

ским исследованиям новых препаратов. Хотя сегодня достаточно очевидно, что результаты лечения этого крайне гетерогенного заболевания зависят от различных факторов риска, несмотря на успехи новых препаратов, общепринятой стратегии риск-адаптированной терапии при ММ еще не разработано. Некоторые исследовательские группы уже предлагают подобные подходы (например, mSMART - Stratification for Myeloma And Risk-adapted Therapy, клиника Мейо, США),

хотя при стратификации групп риска в mSMART учитываются только цитогенетические особенности опухолевых клеток, что явно недостаточно для индивидуализации лечения.

При асимптоматической (тлеющей) ММ высокого риска показана химиотерапия, так как раннее начало лечения больных задерживает прогрессирование в активную ММ и увеличивает их выживаемость по сравнению с группой наблюдения. Такого же активного подхода, повидимому, требует и моноклональная гаммапатия почечного значения.

Наиболее эффективными и безопасными для индукционной терапии первичных пациентов с активной ММ и первичным плазмоклеточным лейкозом, кандидатов на аутотрансплантацию, являются 3-компонентные программы: модифицированный VCD, RVD и VTD, PAD (включая DVD - с пегилированным липосомальным доксорубцином) [II, В]. После 2-4 циклов и достижения максимально глубокого ответа (желательно, не ниже ОХЧО) проводится высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [I, A]. В некоторых случаях для интенсификации и углубления ответа на начальную терапию преимущественно у пациентов, которые достигли менее чем ПО после однократной ауто-ТГСК, возможно проведение нескольких циклов консолидации (по программе индукции), а также второй аутологичной трансплантации [IV, C]. Целесообразно выделение промежуточной группы физически сохранных больных без выраженных сопутствующих заболеваний в возрасте 65-75 лет, которым возможно проведение ауто-ТГСК с уменьшением интенсивности ВДХТ (мелфалан в дозе 100 мг/м2). Для такой группы больных эффективным и безопасным способом улучшить результаты является добавление кларитромицина, как в программе BiRd или T-BiRD.

Медицинские книги

@medknigi

При этом обсуждаются вопросы, являются ли отдаленные ответы лучше при ранней или отсроченной ауто-ТГСК, а также роль консолидации, преимущество которой в улучшении ОВ не всегда доказано. Для больных с первичным плазмоклеточным лейкозом возможен выбор между аллогенной трансплантацией СКК с редуцированной интенсивностью кондиционирования или консолидацией (2 цикла RVD или VTD). Поддерживающая терапия одним препаратом (бортезомиб, леналидомид или талидомид*9) после аутологичной трансплантации улучшает ВБП [I, A], но не всегда - ОВ. Для пациентов с первичным плазмоклеточным лейкозом показана поддерживающая терапия двумя препаратами. Согласно рекомендациям mSMART (http://msmart. org), у больных стандартного риска при наличии только трисомий показано

4 цикла Rd, сбор СКК с последующим продолжением Rd в течение года. Выявление в группе стандартного риска t(11;14), t(6;14) трисомий с транслокациями генов тяжелых цепей IgH предполагает назначение 4 циклов CyBorD (VCD), после чего - сбор СКК и ВДХТ с ауто-ТГСК, 2 цикла консолидации с Rd и поддерживающая терапия леналидомидом при чувствительности к препарату и отсутствии ОХЧО. Пациентам с промежуточным [t(4;14)] и высоким [del17p, t(14;16), t(14;20)] риском проводят 4 цикла CyBorD или VRd (бортезомиб с Rd) соответственно, ВДХТ с ауто-ТГСК и поддерживающую терапию (в течение года) бортезомибом при промежуточном риске, и бортезомибом или CyBorD - при высоком риске.

Больные, не являющиеся кандидатами для трансплантации, также наиболее часто получают преимущество в достижении глубины ответа и выживаемости в результате индукционной терапии 3-компонентными схемами химиотерапии: например, VMP, RVD, VTD, CVD, МРТ [I, A], MPR-R (или 4-компонентными - VMPT-VT) [II, B]. При наличии выраженных сопутствующих заболеваний необходимы более низкие дозы препаратов в стандартных режимах для предотвращения развития побочных эффектов (см. табл. 40.10). Для снижения частоты побочных эффектов ослабленным больным рекомендован бортезомиб в еженедельном режиме (вместо дважды в неделю). Кроме того, в таких случаях более адекватными могут быть 2-компонентные схемы, например ВР (бендамустин с преднизолоном) или Rd (леналидомид с низкими дозами дексаметазона). При этом терапия по классической программе МР вызывает субоптимальный ответ и не является предметом выбора при

Медицинские книги

@medknigi

наличии современных новых препаратов, которые появляются в арсенале практического врача.

Поддерживающая терапия (бортезомиб, леналидомид, талидомид*9) для пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию, так же как и кандидатов на трансплантацию, имеет явные преимущества только в улучшении ВБП, но не обязательно в улучшении ОВ. Длительный прием талидомида*9 приводит к снижению качества жизни из-за частого развития периферической нейропатии. Поддержка леналидомидом ассоциирована с повышением количества вторых злокачественных новообразований, однако риск смерти достоверно ниже в группе поддерживающего лечения. Бортезомиб может быть эффективной альтернативой с низким риском периферической нейропатии. При этом в одном из исследований показано преимущество постоянной терапии Rd (леналидомид с низкими дозами дексаметазона) до прогрессирования, без выделения понятия поддерживающей терапии. Для пациентов высокого риска (включая плазмоклеточный лейкоз) предполагается комбинированная поддерживающая терапия бортезомибом и леналидомидом или талидомидом*9. В соответствии с предложениями mSMART (http://msmart. org) для больных стандартного риска при наличии только трисомий показано терапия Rd до прогрессирования (прием дексаметазона заканчивается после первого года терапии). Стандартный риск с t(11;14), t(6;14), трисомий с транслокациями генов тяжелых цепей IgH

предполагает еженедельный режим бортезомиба по программе CyBorD в течение 12 мес с последующим наблюдением. При промежуточном риске [t(4;14)] также показан еженедельный режим бортезомиба по программе CyBorD в течение 12 мес с последующей поддерживающей терапией бортезомибом в течение как минимум 1 года. Больным с высоким риском [del 17p, t(14;16), t(14;20)] рекомендована терапия VRd и поддерживающая терапия (в течение как минимум 1 года) бортезомибом.

Всем пациентам рекомендованы бисфосфонаты как сопроводительная терапия во время индукции (с или без ауто-ТГСК) и продолжение ее во время поддерживающей терапии, поскольку они уменьшают частоту костных осложнений, а использование золедроновой кислоты связано с улучшением ВБП [II, В].

Медицинские книги

@medknigi

Предлагаемый нами алгоритм первой линии лечения пациентов с ММ на основе данных современных исследований и международных рекомендаций представлен на рис. 41.5.

При развитии рецидива ММ и(или) рефрактерности лечение больных может представлять значительные трудности. При этом «биохимический» или «иммунохимический» рецидив (возобновление секреции парапротеина) не всегда является достаточным основанием для возобновления терапии.

При позднем рецидиве показана индукция по той же программе, по которой получена ремиссия. Для пациентов, способных перенести трансплантацию, такое лечение рекомендовано в том случае, если имел место хороший ответ на предыдущую ауто-ТГСК с длительностью ответа после нее не менее 12 мес [IV, C]. ВДХТ с ауто-ТГСК показана также и тем, кому она ранее не применялась. При недостаточном ответе, раннем рецидиве и плохой переносимости рекомендуется изменение лечебного режима и класса препарата (если возможно) для второй или последующих линий терапии. Больным с более распространенным рецидивом или более агрессивными биологическими характеристиками заболевания показано применение новых препаратов. Дополнительным способом усилить ответ на терапию является применение кларитромицина в комбинированной терапии (BiRd, ClaPD). При нарушении функции почек целесообразен бортезомибили бендамустинсодержащий режим.

Алгоритм лечения рецидивирующих/рефрактерных пациентов с ММ представлен на рис. 41.6.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стратегии лечения при ММ в настоящее время основываются на понимании терапевтической ценности достижения наиболее глубокой возможной ремиссии («излечивающая» доктрина) либо последовательного назначения противомиеломных препаратов («контролирующая» доктрина). Однако здесь нет дихотомии: оба подхода успешно интегрированы в лечебный план этого заболевания. В то же время, несмотря на то что рандомизированные исследования показали положительные результаты от проведения высокодозной терапии у части химиочувствительных больных ММ, в целом этот вид лечения не приво-

Медицинские книги

@medknigi

дит к излечению большинства пациентов, но может значительно ухудшить их качество жизни. Эти ограничения терапии привели к изучению эффективности целой гаммы новых препаратов, разработанных на основе знания о биологических свойствах ММ. Достижения в изучении патогенеза ММ способствуют новому пониманию в выборе лечебной тактики, исходя из профиля безопасности и стратегии лечения на разных этапах терапии. Целью будущих исследований ставится разработка лечения, безопасно увеличивающего долгосрочную выживаемость и качество жизни больных ММ.

ЛИТЕРАТУРА

1.Голенков А.К., Шабалин В.Н. Множественная миелома. - СПб.: Гиппократ, 1995. - 143 с.

2.Вотякова О.М., Демина Е.А., Множественная миелома // Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. - М.: Медицина, 2001. - С. 423-

3.Рукавицын О.А., Сидорович Г.И. Множественная миелома и родственные заболевания. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 216 с.

4.Сидорович Г.И. Факторы прогноза и дополнения к классификации множественной миеломы: Дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2003.

5.Durie В., Kyle R.A., Rajkumar S.V. International uniform response criteria for multiple myeloma // Leukemia, 2006. Kyle RA, Rajkumar SV // Leukemia. - 2008. - Vol. 23. - P. 3-9.

6.Bensinger W.I. Role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in myeloma // Leukemia. - 2009. - Vol. 23. - P. 442-448.

7.Bringhen S., Mateos M.V., Zweegman S. et al: Age and organ damage correlate with poor survival in myeloma patients: meta-analysis of 1435 individual patient data from 4 randomized trials // Haematologica. - 2013. - Vol. 98. - P. 980-987.

8.Durie B.G.M., Kyle R.A., Belch A. et al. Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation // The Hematology Journal. - 2003. - Vol. 4. - P. 379-398.

9.Engelhardt M., Terpos E., Kleber M. et al. European Myeloma Network recommendations on the evaluation and treatment of newly diagnosed

Медицинские книги

@medknigi

patients with multiple myeloma // Haematologica. - 2014. - Vol. 99. - P. 232242.

10.Koreth J., Cutler C.S., Djulbegovic B. et al. High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Biol. Blood Marrow. Transplant J.Am. Soc. Blood. Marrow. Transplant. - 2007. - Vol. 13. - P. 183-196.

11.Kumar S., Flinn I., Richardson P.G. et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma // Blood. - 2012. - Vol. 119. - P. 4375-4382.

12.Kyle R.A. Multiple myeloma: an odyssey of discovery // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol. 111. - P. 1035-1044.

13.Ludwig H., Kasparu H., Leitgeb C. et al: Bendamustinebortezomibdexamethasone is an active and well-tolerated regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma // Blood. - 2014. - Vol. 123. - P. 985-

14.Ludwig H., Miguel J.S., Dimopoulos M.A. et al. International Myeloma Working Group recommendations for global myeloma care // Leukemia. - 2014. - Vol. 28. - P. 981-992.

Медицинские книги

@medknigi