6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Рис. 41.3. Общая выживаемость больных множественной миеломой, леченных стандартными методами химиотерапии (Сидорович Г.И., 2003)

Рис. 41.4. Динамика риска летального исхода пациентов с множественной миеломой (Sidorovich G. et al., 2006)

нии равнялась 0,02, оставаясь относительно постоянной величиной весь период наблюдения (рис. 41.4).

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ММ ВЫСОКОГО РИСКА

Медицинские книги

@medknigi

Несмотря на постоянно совершенствующиеся подходы к терапии ММ, для пациентов с ММ высокого риска лечение далеко не всегда является успешным. Основными принципами, которые позволяют улучшить исходы заболевания, являются следующие:

• Агрессивная высокоинтенсивная терапия с начала лечения, например, RVD - для предотвращения клональной эволюции опухоли (избегать

малоинтенсивной терапии с алкилирующими агентами).

•Уменьшение до 60 дней посттрансплантационного периода перед началом поддерживающей терапии (вместо традиционных 100 дней), особенно для тех, кто не достиг полного ответа; для последней категории пациентов необходимо предусмотреть альтернативный вариант поддержки или консолидации (Lonial S. et al., 2015).

•Применение высокоэффективных комбинаций с новыми препаратами

(карфилзомиб, помалидомид, иксазомиб, моноклональные антитела и др.).

Поддерживающая терапия на основе точных данных о высоком риске (хромосомные аномалии методом FISH): RVD при высоком риске, монотерапия бортезомибом - во всех остальных случаях.

ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

ММ все еще остается заболеванием, которое рецидивирует и прогрессирует у большинства пациентов. Для уменьшения вероятности этих событий постоянно предпринимаются попытки проведения различных вариантов поддерживающего лечения. Ранее назначавшиеся мелфалан, преднизолон и интерферон альфа имели ограниченную эффективность и/или переносимость. Поддерживающая терапия должна быть легко доступна, удобна для пациента, иметь незначительную токсичность, а также должна улучшать ВБП и в идеале - ОВ по сравнению с повторным лечением в рецидиве. В настоящее время с поддерживающей целью наиболее часто назначают талидомид*9, бортезомиб и леналидомид. Поддерживающая терапия талидомидом*9 после аутологичной трансплантации улучшает ВБП (по результатам 6 опубликованных исследований) и ОВ (в 3 из 6 исследований), однако лимитирующим фактором для длительного приема препарата была нейротоксичность, значительно снижающая качество жизни (Ludwig H. et al., 2014). У пожилых пациентов

Медицинские книги

@medknigi

талидомид*9 улучшал ВБП, но не влиял на ОВ, а у пациентов высокого риска даже отмечалось снижение ОВ.

Бортезомиб в качестве поддерживающей терапии также повышал ВБП и ОВ у пациентов после ВДХТ и ауто-ТГСК, однако дизайн исследований не всегда позволял четко оценить именно поддерживающую роль бортезомиба, так как бортезомиб сочетался с талидомидом*9 (Rosinol L. et al., 2012; Sonneveld P. et al., 2012). Исследование HOVON-65/GMMGHD4

показало, что поддержка бортезомибом может проводиться в течение 2 лет после ауто-ТГСК, а ее эффективность выше при использовании бортезомибсодержащего режима индукции и у пациентов с цитогенетическими признаками высокого риска: del(13), t(4;14), del(17). У пожилых больных комбинация бортезомиба с талидомидом*9 в поддерживающем лечении удлиняла ВБП, но ОВ была сравнима в обеих группах (Mateos M. et al., 2012; Palumbo A. et al., 2012). Терапия VMPT,

после которой следовала VT, удлиняла ВБП и ОВ по сравнению с одним индукционным лечением VMP у пожилых пациентов, но влияние поддержки VT трудно оценить в силу дизайна этого исследования (GIMEMA MM0305). Поддерживающее лечение бортезомибом не приводило к увеличению вторых злокачественных новообразований. Поддерживающее лечение леналидомидом оценивалось в одном исследовании у пожилых больных и в трех исследованиях у молодых

(Palumbo A. et al., 2012; McCarthy P. et al., 2012; Attal M. et al., 2012; Palumbo

A. et al., 2011). Во всех исследованиях показано значительное улучшение ВБП, но ОВ была лучше только в двух из трех исследований, проведенных у молодых пациентов. Так, 3-летняя ОВ была 88% для 231 получавших леналидомид в поддерживающем лечении (через 100 дней после аутоТГСК до прогрессирования) и 80% - для 229 боль-

ных из группы плацебо (р=0,03) (McCarthy P. et al., 2012), а в другом исследовании 4-летняя ОВ была сходной для всех участников (73% из 306 больных в группе леналидомида и 75% из 302 участников, принимавших плацебо) (Attal M. et al., 2012). Следует отметить, что поддержка леналидомидом ассоциирована с повышением количества вторых злокачественных новообразований, однако риск смерти был достоверно ниже в группе поддерживающего лечения. В целом поддерживающая терапия леналидомидом еще не является стандартом для рутинного назначения. В то же время для пациентов высокого риска (включая плазмоклеточный лейкоз) предполагается комбинированная

Медицинские книги

@medknigi

поддерживающая терапия бортезомибом и леналидомидом (талидомидом*9).

В 2010 г. в рандомизированном исследовании (MRC Myeloma IX, Великобритания) золедроновой кислоты (n=981) и клодроновой кислоты (n=979) было установлено, что бисфосфонаты в качестве поддерживающей терапии во время индукции (с или без аутоТГСК) и в

ходе поддерживающей терапии уменьшают частоту костных осложнений, а использование золедроновой кислоты было связано со снижением риска смерти на 16% по сравнению с клодроновой кислотой (медиана ОВ 50 мес против 44,5 мес) и улучшением ВБП на 12%, при этом частота ответа на лечение была сходной (Morgan G. et al., 2010).

ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВОВ И РЕФРАКТЕРНОСТИ

Рецидив ММ может развиваться медленно без яв ных клинических признаков или быстро с или без развития осложнений. В лечении нуждаются пациенты, у которых появились симптомы заболевания, развились или надвигаются осложнения. Выявление только «биохимического» или «иммунохимического» рецидива (возобновление секреции парапротеина) не является достаточным основанием для возобновления терапии, если только нет других факторов (быстрый рецидив в анамнезе, цитогенетические признаки высокого риска и др.). В то же время, если «биохимический» или «иммунохимический» рецидив выявлен в ходе поддерживающей терапии, предпочтительно увеличить дозу препаратов поддержки или добавить еще один новый препарат.

Выбор подходящего терапевтического режима зависит от особенностей физического состояния пациента, опухолевых характеристик ММ (например, цитогенетики), типа, эффективности и переносимости предшествующего лечения, предлеченности больного (количества линий предшествующей терапии), возможностей выбора терапии и интервала от последнего цикла лечения.

Следует избегать препаратов с потенциальной нейротоксичностью, таких как бортезомиб или талидомид*9, у пациентов с полинейропатией, тогда как у тех, у кого скомпрометирована кроветворная функция костного мозга, должны быть предпочтительны менее миелотоксичные препараты.

Для молодых пациентов предполагается повторно провести ВДХТ и аутоТГСК в том случае, если

Медицинские книги

@medknigi

больной хорошо ответил на предыдущую ауто-ТГСК с ВБП после нее не менее 12 мес. Такой же подход рекомендован тем, кому ВДХТ и ауто-ТГСК не проводилась ранее, если они являются кандидатами на трансплантацию. Шанс на хороший ответ увеличивается для больных, имевших длительные интервалы, во время которых они не нуждались в лечении. При наличии выраженной цитопении как следствия терапии «спасения» проведение аутологичной трансплантации может служить терапией «спасения» как метод лечения, который будет способствовать восстановлению нормального гемопоэза даже при короткой длительности ремиссии от первой трансплантации. У пожилых пациентов возможно проведение терапии первой линии или предшествующего лечения (в случае проведения нескольких линий терапии), если ВБП длилась не менее 6 мес.

Изменение лечебного режима и класса препарата (если возможно) для второй или последующих линий терапии рекомендуется у больных с недостаточным ответом, быстрым рецидивом и плохой переносимостью. Для пациентов с более распространенным рецидивом или более агрессивными биологическими характеристиками заболевания более подходящим является применение новых препаратов, хотя еще нет окончательных данных, является ли их применение в комбинациях предпочтительней по сравнению с последовательной монотерапией из нескольких препаратов или их сочетаний с глюкокортикоидами.

Лечение должно продолжаться до лучшего возможного ответа при условии адекватной переносимости. В настоящее время неизвестно, нужно ли продолжать терапию «спасения» до следующего рецидива или непереносимости, а также улучшает ли поддерживающая терапия исходы лечения.

Первично-рефрактерные больные с ММ представляют значительную проблему для выбора дальнейшего лечения. При рефрактерности целесообразно отмечать препарат, к которому пациент рефрактерен (т.е. стероиды, мелфалан, бортезомиб и др.). Недавно появилось понятие «двойная рефрактерность», например к бортезомибу и леналидомиду. При двойной рефрактерности отмечается плохой прогноз с медианой ОВ и ВБП в 9 и 5 мес соответственно (Kumar S. et al., 2012). При прогрессировании заболевания и(или) развитии рецидива дальнейшая терапия может значительно изменяться.

Медицинские книги

@medknigi

В систематическом обзоре исследований II фазы (32 исследования, 1629 рецидивирующих пациентов с ММ) показано, что общая эффективность талидомида*9 в монотерапии составляет 29,4% с 1-годичной выживаемостью 60% и медианой ОВ 14 мес (Glasmacher A. et al., 2006).

Комбинированная терапия с бортезомибом, антрациклинами, глюкокортикоидами и новыми препаратами повышает общий ответ. В исследовании III фазы тройной комбинации VTD (бортезомиб, талидомид*9, дексаметазон) в сравнении с TD (талидомид*9, дексаметазон) у прогрессирующих или рецидивирующих больных(n=269) ММ после ВДХТ и ауто-ТГСК показано преимущество терапии VTD с увеличением медианы ВБП (19,5 против 13,8 мес), ПО и пПО (45 против 25%) и тенденции к увеличению 2-летней медианы ОВ (71 против 65%,

р=0,09). При этом на фоне терапии VTD также более часто встречалась периферическая нейропатия III степени (29 против 12%) и тромбоцитопения с инфекционными осложнениями III-IV степени.

Леналидомид имеет существенно лучшую переносимость по сравнению с талидомидом*9, а его эффективность при рецидивирующей ММ также значительно увеличивается в комбинации с другими препаратами, что подтверждено в двух крупных рандомизированных клинических исследованиях III фазы - североамериканском исследовании MM-

009 (n=353) и европейско-израильско-австралийском исследовании MM010 (n=351) (Weber D. et al., 2007; Dimopoulos M. et al., 2007). Участники исследований были рандомизированы на получение дексаметазона с плацебо или леналидомидом. Комбинация леналидомида с дексаметазоном показала значительно лучший ответ по сравнению с плацебо как в MM-009 (61 против 19,9% соответственно), так и в MM-010 (60 против 24% соответственно). Медиана времени до прогрессирования как первичной конечной точки исследований была значительно длиннее как MM-009 (11,1 против 4,7 мес соответственно), так и в MM-010 (11,3 против 4,7 мес соответственно). Леналидомид в комбинации BRD (RVD) (с бортезомибом и дексаметазоном) продемонстрировал дополнительные возможности в улучшении ответа у рецидивирующих и рефрактерных больных (Richardson P. et al., 2008). Во II фазе этого исследования (n=64) общий ответ (ПО/пПО + ОХЧО + ЧО + МО) был 86%, включая 24% ПО/пПО и 67% ПО/пПО/ОХЧО/ЧО. Как оказалось, ответы на лечение были независимы от негативных цитогенетических факторов, стадии болезни при диагностике и предшествующей терапии.

Медицинские книги

@medknigi

Для улучшения ответа на леналидомид (и преодоление рефрактерности к нему и дексаметазону) назначается кларитромицин в комбинации BiRd (кларитромицин, леналидомид и дексаметазон), которая оказалась эффективной не только в индукционной терапии (см. выше), но и в рецидиве ММ - после прогрессирования на терапии Rd (Ghosh N. et al., 2013). В группе из 24 пациентов (медиана возраста 61 год, интервал: 41-80 лет) ответ (ПО + ОХЧО + ЧО + МО) отмечен у 45,8%, медиана ОВ была 25 мес при медиане наблюдения 27,5 мес.

Эффективность бортезомиба у больных с рецидивом ММ была доказана в III фазе клинического исследования API при оценке эффективности монотерапии бортезомиба 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни (n=315) с монотерапией высокими дозами (40 мг в 1-4, 9-12 и 17-20 дни) дексаметазона (n=312). После 8-го цикла терапии интенсивность лечения несколько уменьшали (в 9-11 циклах). ОО (ПО и ЧО) достигнут у 38% участников терапии бортезомибом и у 18% - дексаметазоном(р=0,001), медиана 1-годичной ОВ была 80 против 66% соответственно(р=0,003) (Richardson P. et al., 2005). При дальнейшем наблюдении ОО вырос до 43%. В комбинированной терапии с глюкокортикоидами и антрациклинами, а также многими новыми современными препаратами бортезомиб проявляет высокую эффективность и безопасность у рецидивирующих/рефрактерных пациентов с ММ, в том числе и с почечной недостаточностью. Так, при развитии

острой почечной недостаточности у больных ММ на фоне повышенной секреции легких цепей пролиферирующими опухолевыми плазмоцитами назначение терапии BDD (бортезомиб, доксорубицин, дексаметазон) из 68 пациентов ПО/пПО достигли 26 (38%), ОХЧО - 10 (15%), у 9 (13%)

отмечен ЧО и у 4 (6%) - МО (ОО составил 72%) (Ludwig H. et al., 2010).

При рецидивирующем/рефрактерном течении ММ применяются и стандартные методы химиотерапии «спасения» с различными комбинациями препаратов. Среди наиболее частых выделяют эффективный и переносимый курс химиотерапии, DCEP, подходящий в качестве альтернативы и для ВДХТ перед аутоТГСК в качестве терапии для мобилизации (Lazzarino M. et al., 2001), а также DT-PACE (дексаметазон,

талидомид*9, цисплатин, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид). В исследовании A. Corso и соавт. (2004) показана эффективность другого варианта терапии DCEP у первичных больных с ММ: 2 цикла VAD (винкристин, адриамицин и дексаметазон) в пульсовом режиме и 2 цикла DCEP. Для активной циторедукции миеломных клеток перед ТАСКК

Медицинские книги

@medknigi

применяется также и комбинация DCEP с бортезомибом - V-DCEP (Valla K. et al., 2014). Одним из противоопухолевых достоинств этих вариантов терапии является круглосуточная инфузия большинства препаратов (циклофосфамид, этопозид, цисплатин, доксорубицин) с пролонгированным действием и более высокой вероятностью преодоления рефрактерности. Кроме того, часть препаратов допускает совместное смешивание в одном растворе (циклофосфамид, этопозид, цисплатин), что повышает их удобство в применении. В то же время терапия на основе DCEP достаточно высокой токсичности и в настоящее время в связи с появлением новых препаратов применяется нечасто. Помимо методов высокодозной терапии «спасения», при ММ разработаны схемы метрономной терапии (как поздней терапии «спасения») с постоянной доставкой определенных противоопухолевых препаратов в низких дозах. Одним из эффективных вариантов лечения с приемлемой и управляемой токсичностью является комбинация бортезомиба (1,0 или 1,3 мг/м2 в 1, 4, 7, 10, 13, 16-й дни),

талидомида*9 (200 мг/день в 1-16й дни), дексаметазона (12, 20 или 40 мг в 1, 4, 7, 10, 13, 16-й дни), доксорубицина (1-3 мг/м2 постоянной 24-ч внутривенной инфузией в 1-16-й дни) и цисплатина (1-3 мг/м2 постоянной 24-часовой внутривенной инфузией в 1-16-й дни) с или без ингибитора m-TOR рапамицина*9 (3 мг в 1-й день, далее в 2-16-й дни по 1 мг). При исследовании 186 больных, которые получили от 1 до 5 циклов метрономной терапии (Papanikolaou X. et al., 2013), ОО был достигнут у 63% (ПО - у 6%, ОХЧО - у 7%, ЧО - у 36% и МО - у 16%). Медиана ОВ и ВБП были 11,2 и 3,6 мес соответственно (при медиане наблюдения 24,2 мес).

НОВЫЕ ПОДХОДЫ И ПРЕПАРАТЫ В ТЕРАПИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

В нескольких исследованиях оценивали эффективность бендамустина как в монотерапии, так и в комби-

нациях с другими препаратами при рецидивирующей/ рефрактерной ММ

(Knop S. et al., 2005; Hrusovsky I., Heidtmann H., 2007; Lentzsch S. et al., 2012;

Ponisch W. et al., 2013; Ludwig H. et al., 2014). Общий ответ у пациентов (n=31) с рецидивом после однократной или тандемной

аутологичной трансплантации была 55% (Knop S. et al., 2005). Бендамустин в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном приводил к ОО в 5075%, с талидомидом*9 ОО был 26-86%, а с леналидомидом ОО 52-76% (при этом ОХЧО - 24-33%). Так, у 79 больных с

Медицинские книги

@medknigi

рецидивирующей/рефрактерной ММ после преимущественно неоднократного лечения (1-6 линий терапии) комбинация BBD - бендамустина (70 мг/м2 в 1 и 4-й дни) с бортезомибом (1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни) и дексаметазоном (20 мг в 1, 4, 8 и 11-й дни) - после 8 циклов (каждые 28 дней) оказалась высокоэффективной. ОО достигнут в 60,8%, а

при включении МО - 75,8% (Ludwig H. et al., 2014). ВБП была 9,7 мес, а ОВ

- 25,6 мес. Бендамустин с терапией Len/Dex (бендамустин 75 мг/м2 в 1-й и 2-й дни, леналидомид 10 мг в 1-21-й дни, дексаметазон - 40 мг 1 раз в неделю, интервал - 28 дней) у 29 рецидивирующих или рефрактерных к лечению пациентов с ММ (I и II фазы исследования) показал хорошую эффективность: 76% OО с 24% ОХЧО (Lentzsch S. et al., 2012). Медиана ВБП составила 6,1 мес, а у 20% пациентов - 1 год. 1-годичная ОВ (при медиане наблюдения 13 мес) составила 93%. Похожий ответ отметили у 72 аналогичных больных (Kumar S. et al., 2012), где леналидомид был в дозе 25 мг (57% в I фазе имели ЧО или лучше, а во II фазе - 40%, из них 21% - ОХЧО и 19% - ЧО). Эффективность бендамустина при почечной недостаточности оценивалась в комбинации «бендамустин, бортезомиб и преднизолон» у 18 первичных пациентов с ММ и почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <35 мл/мин). У большинства пациентов - 15 (83%) - достигнут ответ на лечение ММ в конце 1-го цикла химиотерапии: стойкий ПО - у 3 пациентов, пПО - у 5, ОХЧО - у 5, ЧО - у 2. БРВ составила 18 мес у 57% больных, а ОВ - 61% (медиана наблюдения - 17 мес). У 13 пациентов (72%) отмечали улучшение функции почек после лечения (Ponisch W. et al., 2012). Из новых вариантов в клиническом исследовании изучается комбинация бендамустина с Len/Dex и бортезомибом (NCT01484626).

А. Palumbo и соавт. в 2010 г. во II фазе исследования изучили у 44 пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной ММ эффективность комбинации классического режима МР с двумя иммуномодуляторами: леналидомидом и талидомидом*9. Ранее талидомид*9 получали 23%, бортезомиб - 20%, леналидомид - 0%. Схема лечения RMPT: леналидомид внутрь по 10 мг/сут в 1-21-й дни, мелфалан внутрь по 0,18 мг/кг и преднизолон внутрь по 2 мг/кг в 1-4-й дни каждого 28-дневного цикла. Талидомид*9 назначался по 50 мг или 100 мг ежедневно в 1-28-й дни. После 6 циклов лечения проводилась поддерживающая терапия - леналидомид 10 мг/сут в 1-21-й дни до неприемлемой токсичности или прогрессирования ММ. Улучшенный эффект классического алкилатора

Медицинские книги

@medknigi

мелфалана в программе RMPT составил: ≥ЧО - 75%, ОХЧО - 32%, ПО - 2%. 1-летняя ВБП: 52%, 1-летняя ОВ: 72%.

Таким образом, надо отметить, что возможности алкилирующих препаратов еще не полностью исчерпаны при ММ, особенно в сочетании с новыми препаратами, а также при назначении новых алкилирующих средств. Из новых алкилаторов с хорошей доклинической активностью изучен мелфалан-флуфенамид (мелфлуфен*9). Мелфалан-флуфенамид - новое дипептидное пролекарство мелфалана. Он состоит из мелфалана, соединенного с аминокислотой фенилаланином, что создает дипептид с более высокой антимиеломной активностью, чем родительский препарат на основе предпочтительной доставки в опухолевые клетки благодаря внутриклеточному расщеплению мелфалан-флуфенамида некоторыми пептидазами, которые имеют гиперэкспрессию в злокачественных клетках (мелфалан «таргетного» действия). В исследованиях in vitroпоказано, что комбинация низких доз мелфлуфена*9 с леналидомидом, бортезомибом или дексаметазоном запускает синергетическую антимиеломную активность (Chauhan D. et al., 2013). Разработан и протестирован также другой препарат алкилирующего действия, TH-302. Особенностью его механизма действия является то, что он активируется в условиях гипоксии (в гипоксической нише). В группе тяжело предлеченных пациентов общий ответ составил 22%, а

минимальный - 44% (Chobrial et al., 2013).

При двойной рефрактерности (например, к бортезомибу и леналидомиду) продемонстрирована эффективность нового иммуномодулятора - помалидомида*9 (CC-4047). В исследовании III фазы MM-003, в котором больные ММ, рефрактерные к бортезомибу и леналидомиду (в течение 60 дней до начала терапии), были рандомизированы 2:1 на группу POM + LoDEX, получавшую помалидомид*9 4 мг в 1-21-й дни с малыми дозами дексаметазона - 40 мг (20 мг для больных старше 75 лет)

еженедельно (n=301) и пациентов, которым назначали только дексаметазон в высоких дозах (HiDEX): 40 мг (20 мг для больных старше 75 лет) в 1-4, 9-12 и 17-20-й дни (n=153). Отмечено значительное преимущество для группы с помалидомидом*9группы POM + LoDEX по сравнению с участниками лечения дексаметазоном в высоких дозах: ОО был 31 против 10%, ВБП - 4 против 1,9 мес и ОВ - не достигнута против 7,8 мес (San-Miguel J. et al., 2013). Поскольку ранее сообщалось, что добавление кларитромицина увеличивает противомиеломную

Медицинские книги

@medknigi