6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

В уже упоминавшемся исследовании II фазы EVOLUTION сравнивалась эффективность нескольких комбинированных режимов у первичных пациентов с ММ (n=140): RVD (леналидомид 25 мг в дни 1-14-й, бортезомиб 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни, дексаметазон 40 мг в 1, 8 и 15-й

дни), VDC (VCD или CyBorD) (1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни, дексаметазон 40

мг в 1, 8 и 15 дни, циклофосфамид 500 мг/м2 в 1 и 8-й дни или в 1, 8 и 15-й дни - модифицированный VCD) и леналидомид 25 мг в дни 1-14-й плюс VDC (VDCR). Все пациенты получали четыре 6-недельных цикла поддерживающей терапии бортезомибом в 1, 8, 15, 22-й дни цикла, а подходившие для трансплантации - ВДХТ с ауто-ТГСК(n=59). В результате лечения ОХЧО или лучше достигнуты у 58, 51, 41 и 53% (ПО у 25, 24, 22 и 47%) пациентов, получавших терапию по программе VDCR, VDR, VCD и

VCD-

модифицированный соответственно; 1-годичная ВБП была 86, 83, 93 и 100% соответственно. При этом 4-компонентный курс лечения VDCR показал самый высокий уровень серьезных побочных эффектов.

Бендамустин, имеющий структурные сходства с алкилирующими препаратами и пуриновыми аналогами, при ММ применяется с 1969 г., однако широкие исследования этого препарата проведены относительно недавно. В механизме противоопухолевого действия этого препарата отмечаются ингибирование митоза, нарушение регуляции генов репарации ДНК, активация проапоптотических генов, повышенная активность в клеточных линиях с отсутствующим р53 и резистентных к стандартной терапии и по сравнению с другими часто используемыми алкилирующими агентами вызывает более выраженные двухцепочечные разрывы ДНК при назначении в эквитоксичных дозах, что приводит к отсутствию перекрестной резистентности с мелфаланом и другими цитотоксическими лекарствами. Оказалось, что терапия бендамустином не снижает возможность успешной коллекции стволовых клеток для последующей аутологичной трансплантации: результат ауто-ТГСК был успешным у 54 (96%) из 56 пациентов, ранее получавших бендамустин (Ponisch W. et al., 2010). Однако для кандидатов на трансплантацию бендамустин еще не утвержден в качестве одного из стандартных индукционных препаратов. В то же время, по предварительным данным, кондиционирование мелфаланом с бендамустином не повышает токсичность и может улучшить результаты ауто-ТГСК, продолжается исследование II фазы (Mark T. et al., 2013).

Медицинские книги

@medknigi

Таким образом, наиболее эффективными и безопасными для индукционной терапии первичных пациентов с ММ - кандидатов на аутотрансплантацию, являются следующие программы: модифицированный VCD, RVD и VTD. Достаточно эффективный курс PAD также может быть применен, особенно у больных высокого риска. 3- компонентные схемы химиотерапии наиболее подходят и для пациентов с первичным плазмоклеточным лейкозом, подходящих для ВДХТ и аутоТГСК. Последующий выбор терапии для этих пациентов состоит в выборе между возможностью аллогенной трансплантации СКК с редуцированной интенсивностью кондиционирования или консолидацией (2 цикла RVD

или VTD).

Поскольку ОВ пациентов с ММ коррелирует с достижением ПО, возникает вопрос о важности достижения негативной минимальной резидуальной болезни, которая наиболее полно контролируется после ВДХТ с ауто-ТГСК и консолидации. При этом в настоящее время имеется ограниченное количество данных, сравнивающих традиционную химиотерапию плюс новые препараты с ВДХТ с ауто-ТГСК. Итальянская группа GIMEMA провела рандомизированное исследование III фазы 402 пациентов с ММ в возрасте до 65 лет, которые после 4 циклов индукционной терапии Len/dex (Rd) были рандомизированы на 6 циклов MPR (мелфалан, преднизолон, леналидомид) или тандемную ауто-ТГСК (Palumbo A. et al., 2011). В этом исследовании показано улучшение 2- летней ВБП в группе получвших ауто-ТГСК, по сравнению с MPR (73 против 54%), однако резуль-

таты 2-летней ОВ не имели достоверных отличий (90 против 87%).

Одним из способов повышения эффективности терапии Rd (без обязательной последующей ВДХТ с ауто-ТГСК) для первичных пациентов с ММ является его комбинация с кларитромицином в схеме терапии BiRd (каждые 28 дней): кларитромицин 500 мг дважды в день, леналидомид 25 мг в 1-21-й дни и дексаметазон 40 мг 1 раз в неделю. Первые результаты, опубликованные в 2008 г., показали 90% ОО у 72 больных за 2 года наблюдения (Niesvizky R. et al., 2008). После медианы наблюдения 6,6 лет ОО составил 93% (ОХЧО 68%), медиана ВБП 49 мес. По завершении индукционного лечения пациенты могли выбрать после консультации с врачом продолжение терапии BiRd или ВДХТ с ауто-ТГСК. 36 пациентов продолжили лечение по программе BiRd, медиана ОВ не достигнута, 5- летняя медиана ОВ составила 75,0%; ВДХТ с ауто-ТГСК выполнена 33

Медицинские книги

@medknigi

пациентам, медиана ОВ не достигнута, 5-летняя медиана ОВ составила 75,2%. Не отмечено роста числа вторичных опухолей (Rossi A. et al., 2013). Разработан также эффективный вариант этой терапии с увеличенными дозами дексаметазона (40 мг в 1, 8, 15 и 22-й дни) и талидомидом* по 100 мг/день (50 мг/день в 1-7-й дни 1-го цикла) в 1-28-й дни - T-BiRD. У 26 больных ОО ответ составил 80 и 100% в группе 11 пациентов, у которых T-BiRD был индукционным лечением перед последующей ВДХТ и аутоТГСК (Mark T. et al., 2014). 4-летняя ОВ равнялась 74,9%, а медиана ВБП -

35,6 мес.

ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ПАЦИЕНТОВ, НЕ ЯВЛЯЮЩИХСЯ КАНДИДАТАМИ ДЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

В категорию не являющихся кандидатами для трансплантации относят больных старше и моложе 65 лет, имеющих значительные сопутствующие заболевания, которые не позволяют выполнить высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных СКК (ВДХТ с ауто-ТГСК). В то же время часть физически сохранных пациентов без выраженных сопутствующих заболеваний в возрасте 65-75 лет может перенести аутоТГСК с редуцированной интенсивностью ВДХТ, когда доза мелфалана уменьшена до 100 мг/м2. По данным рандомизированного исследования 194 пациентов (51-70 лет), ВДХТ мелфаланом в дозе 100 мг/м2 (2 цикла) с последующей ауто-ТГСК превосходила стандартную терапию МР (6 циклов) с улучшением как бессобытийной выживаемости в подгруппе больных в возрасте 65-70 лет (28 против 16,4 мес), так и ОВ (58 против 37,2 мес) (Palumbo A. et al., 2004). В рандомизированном исследовании III фазы (Facon T. et al., 2007) 447 первичных больных с ММ в возрасте 65-75 лет получали терапию по программе МР (мелфалан, преднизолон), талидомид* в комбинации с МР (МРТ) или 2 цикла VAD с последующей ауто-ТГСК с уменьшением дозы мелфалана до 100 мг/м2. Не менее чем ЧО достигнут у 35% больных, получавших МР, 76%, леченных МРТ, и 65%, получивших VAD с ауто-ТГСК. При этом ПО был у 2, 13 и 18% после МР, МРТ и VAD с ауто-ТГСК

соответственно. После медианы наблюдения 51,5 мес оказалось, тем не менее, что именно терапия МРТ, по сравнению с VAD с ауто-ТГСК, способствовала значительному улучшению как ВБП (27,5 против 19,4 мес), так и ОВ (51,6 против 38,3 мес). Добавление талидомида*9 к стандартной терапии МР значительно улучшает результаты лечения. Это продемонстрировано в 6 крупных рандомизированных сравнительных исследованиях МРТ против МР, результаты которых проанализированы в

Медицинские книги

@medknigi

2011 г. В первом метаанализе пяти опубликованных исследований больных ММ, не способных перенести ВДХТ с ауто-ТГСК (n=1571), показано улучшение частоты ответа и ВБП с тенденцией к повышению ОВ после добавления талидомида*9 к МР (Kapoor P. et al., 2011). Результаты всех 6 исследований (n=1685) четко показали, что добавление талидомида*9 к MP связано как с улучшением медианы ВБП [на 5,4 мес преимущества - от 14,9 мес (МР) до 20,3 мес (МРТ), р<0,0001)], так и с улучшением ОВ [на 6,6 мес преимущества - от 32,7 мес (МР) до 39,3 мес (МРТ), р=0,004]. Не менее чем ЧО был у 59% при лечении MPT по сравнению с 37% у участников терапии MP (Fayers P. et al., 2011). Однако при этом МРТ способствовал вдвое большей частоте периферической нейропатии 3-4-й степени и глубоких венозных тромбозов (13 против 6%), что требует антитромботической профилактики при использовании режима MPT

Химиотерапия МР сравнивалась с TD у пожилых пациентов с ММ(n=289). Несмотря на лучший ответ с TD по сравнению с МР (ПО и ОХЧО составили 26% против 13%, а ОО был 68% против 50%), ВБП была сходной (16,7 против 20,7 мес), а ОВ была значительно короче в группе TD (41,5 против 49,4 мес; р=0,024). При этом токсичность терапии TD была выше, особенно у участников старше 75 лет с плохим соматическим статусом (Ludwig H. et al., 2009). У пожилых пациентов с ММ также не отмечено улучшения ОВ в другом, более интенсивном, чем МР (n=423), курсе - CTD (циклофосфамид, талидомид*9 и дексаметазон в сниженной дозе, n=426) в сравнительном исследовании; несмотря на 2-кратное увеличение частоты ответа, по сравнению с МР, на терапии CTD отмечалось значительное увеличение частоты тромбоэмболических осложнений, запоров, инфекций и нейропатии (Morgan G. et al., 2011). В настоящее время этой же группой проводится исследование III фазы по сравнению МР с похожей комбинацией, в которой талидомид*9 заменен леналидомидом.

Другой препарат из группы иммуномодуляторов, леналидомид, в сочетании с MP (n=152) и в качестве последующей поддерживающей терапии (MPRR) в девяти четырехнедельных циклах сравнивался с MPR (n=153) или MP (n=154) без поддерживающей терапии в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы (ММ-015) у первичных пожилых пациентов с ММ, не подходящих для ВДХТ с ауто-ТГСК (Palumbo A. et al., 2012). При медиане наблюдения 30 мес медиана ВБП была значительно длиннее на терапии MPR-R (31 мес), чем MPR (14 мес) или MP (13 мес), т.е. преимущество комбинации MPR-R,

Медицинские книги

@medknigi

в основном получено от поддерживающей терапии. При этом наибольшее преимущество

ВБП после MPR-R отмечено у больных в возрасте от 65 до 75 лет, но не старше. Частота ответов была значительно выше с MPR-R и MPR - 77 и 68% соответственно против 50% с MP. В течение индукционной терапии MPR-R, MPR и MP наиболее частыми нежелательными явлениями были гематологические: нейтропения IV степени - у 35, 32 и 8% в группе больных соответственно; тромбоцитопения IV степени - у 11, 12 и 4% соответственно. Глубокие венозные тромбозы (III-IV степени) отмечены у 3%, принимавших леналидомид, и у 1% с МР.

Висследовании E4A03 (Rajkumar S. et al., 2010) оценивалась комбинация леналидомида с высокими - по 40 мг в дни 1-4, 9-12 и 17-20-й (n=223) или низкими - по 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22-й (n=222) дозами дексаметазона. Показано, что в первой группе ПО и ЧО имели 79% больных, а среди получавших низкие дозы дексаметазона - 68%. В то же время 1-годичная ОВ была 96% у пациентов, получавших низкие дозы, в отличие от 87% для участников с большими дозами дексаметазона (n=0,0002).

Воткрытом рандомизированном исследовании FIRST (1623 больных, не подходящих для ВДХТ и ауто-ТГСК) показано, что комбинированная терапия первой линии с леналидомидом и низкими дозами дексаметазона (Rd) ассоциирована со значительным улучшением ВБП и ОВ, а также сниженной частотой вторых онкогематологических заболеваний по сравнению со стандартной терапией MPT (мелфалан, преднизолон, талидомид*9). 3 группы пациентов получали Rd в 28дневном цикле до прогрессирования (группа А), Rd в 28-дневном цикле 72 нед (18 циклов, группа В) и МРТ в 42-дневном цикле 72 нед (12 циклов, группа С). При этом основное сравнение проводилось для выявления различий группы А против С. Медиана возраста была 73 (40-92) года; 35% больных были ≥75 лет, а у 41% была III стадия заболевания по ISS. После медианы наблюдения в 37 мес показано снижение риска прогрессирования или смерти в группе А (Rd до прогрессирования) на

28% по сравнению с группой С (MPT), р=0,00006 (Facon T. et al., 2013). По частоте ОО (ЧО или лучше) также отмечалось преимущество в группе А по сравнению с С (75 против 62%, р<0,00001). Отмечена также тенденция к улучшению 4-летней ОВ в группе Rd до прогрессирования по сравнению со стандартной терапией МРТ: 59,4 против 51,4% соответственно. Профиль безопасности этих лечебных режимов был сходным, но в группе А частота вторых онкогематологических

Медицинские книги

@medknigi

заболеваний по сравнению с группой С была ниже (0,4 против 2,2% соответственно); частота солидных опухолей была идентичной (2,8%). Таким образом, постоянная терапия Rd становится новым стандартом лечения пожилых пациентов.

Добавление бортезомиба к стандартному МР (VMP) значительно увеличило частоту ПО (с 4 до 30%), ОО (с 35 до 71%), а также время до прогрессирования (с 16,6 до 24,0 мес), что было продемонстрировано в исследовании VISTA у 682 пациентов с ММ после девяти 6-недельных циклов МР с (n=344) или без (n=338) бортезомиба (San Miguel J. et al., 2008). Согласно обновленным данным этого исследования, после медианы наблюдения 60,1 мес риск смерти был

снижен на 31% с VMP по сравнению с МР, с медианой ОВ 56,4 против 43,1 мес (San Miguel J. et al., 2013). На основе этих данных VMP был признан в качестве нового стандарта лечения для первичных нелеченых пожилых больных ММ. В то же время добавление бортезомиба к режиму MP увеличило частоту связанных с лечением побочных эффектов III-IV степени, в частности периферической нейропатии (14%) и желудочнокишечных осложнений (19%). Так как бортезомиб может способствовать реактивации вируса герпеса, при назначении VMP требуется антивирусная профилактика. В исследовании III фазы (Bringhen S. et al., 2010) при изменении режима назначения бортезомиба с

двукратного (n=139) в неделю на однократный (n=372) частота периферической нейропатии III-IV степени снизилась с 28 до 8%, без снижения эффективности терапии. Сходный результат отмечен и другими авторами. Так, испанская группа (Mateos M. et al., 2010) исследовала режим VMP с еженедельным назначением бортезомиба (пациенты получали первый цикл в обычном режиме два раза в неделю, а остальные 5 циклов - в еженедельном режиме). После 6 циклов лечения частота периферической нейропатии III-IV степени составляла 7%, при ОО 80% (ПО 20%). На фоне поддерживающей терапии VT или VP ВБП была 39 и 32 мес соответственно, а 5-летняя ОВ - 69 и 50% соответственно (Mateos

M. et al., 2012).

Итальянская группа (GIMEMA MM0305) получила аналогичные результаты в рандомизированном исследовании III фазы 511 пациентов, сравнивавшем VMP (9 циклов) с VMPT, а затем поддерживающей терапии VT. График первоначально предусматривал стандартное назначение бортезомиба два раза в неделю, но впоследствии после включения первых 139 больных была внесена поправка на еженедельное введение.

Медицинские книги

@medknigi

Частота периферической нейропатии IIIIV степени в еженедельных режимах VMP и VMPТ была 5 и 8% соответственно. Добавление 4-го препарата к VMP (VMPT и поддержка VT привели к повышению частоты OО и ПО в сравнении с VMP (ОО 89% против 81% и ПО 38% против 24% соответственно). После медианы наблюдения 47,2 мес медиана ОВ не была достигнута в терапевтическом режиме VMPT-VT и составляла 58,2 мес в группе VMP. 5-летняя частота ОВ составляла 59,3 и 45,9% соответственно (n=0,04), при этом отмечено снижение риска смерти на

26% у пациентов, получавших VMPT-VT (Palumbo A. et al., 2010). Это преимущество оказалось еще более доказательным у пациентов моложе 75 лет (5-летняя ОВ была 67,8% с VMPT-VT против 49,9% с VMP), а также у больных с ПО после индукции (5-летняя ОВ - 81,4% против 48,2%). Показано, что у пациентов 67-75 лет VMPT-VT снижает риск смерти на 37%, и он должен рассматриваться как новый стандарт лечения (Palumbo

A. et al., 2012).

В IIIb фазе исследования UPFRONT (Niesvizky R. et al., 2010) сравнивали восемь 21-дневных циклов VTD, VD и 4 цикла VMP с поддерживающей терапией бортезомибом (пять 35-дневных циклов с еженедельной дозой 1,6 мг/м2) у пациентов с ММ, не подходящих для ауто-ТГСК. Лучшие результаты отмечены в группе VTD (n=133): ОО составил 80% (ПО и пПО - 40%,

ОХЧО - 11%, ЧО - 29%). При этом отмечено и более частое количество побочных эффектов. ОО среди лечившихся с VD был 73%, а с VMP - 69%. Однако ВБП и ОВ после 26 мес наблюдения не отличались в зависимости от выбора терапии.

Для пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию, новым эффективным подходом является терапия бендамустином. В III фазе клинического исследования режим ВР (бендамустин 150 мг/м2 в 1-2-й дни + преднизолон в 1-4-й дни) оказался лучше стандартного режима MP у первичных нелеченых больных с ММ: 32% ПО против 13% ПО,р=0,007), с преимуществом по времени до прогрессирования (14 мес для ВР против

10 мес для MP, р=0,02), но без преимущества в ОВ (Ponisch W. et al., 2006).

Токсичность монотерапии бендамустином и в комбинации со стероидами, как правило, гематологическая, низкой степени. Сопроводительной терапии, кроме антиэметиков, не требуется. Бендамустин одобрен для лечения впервые выявленных больных ММ, которые не способны перенести трансплантацию, а также для тех, кто не

Медицинские книги

@medknigi

может получать талидомид*9 или бортезомиб из-за периферической нейропатии.

Основное лечение первичного плазмоклеточного лейкоза у больных, не являющихся кандидатами на трансплантацию, включает индукцию 3- компонентными бортезомиб-содержащими схемами (например, VMP, RVD, VTD, CVD) с последующей консолидацией (2 цикла той же терапии).

На 57-м ежегодном конгрессе Американской гематологической ассоциации (ASH) представлены результаты рандомизированного исследования III фазы (SWOG S0777) у ранее нелеченных пациентов с ММ (без намерения на немедленное выполнение аутотрансплантации). Проведено сравнение комбинации восьми 21-дневных циклов VRd (бортезомиб 1,3 мг/м2 в/в в 1, 4, 8 и 11-й дни, леналидомид 25 мг внутрь в 1-14-й дни, дексаметазон 20 мг/день в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12) у 242 пациентов и шести 28-дневных циклов Rd (леналидомид 25 мг внутрь в 1- 21-й дни, дексаметазон 40 мг/день в дни 1, 8, 15 и 22)(n=232) с последующей поддерживающей терапией Rd для всех больных до прогрессирования, неприемлемой токсичности или отзыва согласия на лечение (Durie B. et al., 2015). Терапия VRd по сравнению с Rd продемонстрировала значительное улучшение медианы как ВБП (43 мес против 31 мес, р=0,0066), так и ОВ (медиана не достигнута против 64

мес, р=0,01). Несмотря на повышенную нейротоксичность, VRd показал приемлемую безопасность и переносимость, что может позволит ему стать новым стандартом помощи.

Для пожилых пациентов важным является переносимость лечения, так как они представляют собой гетерогенную группу и многие из них, независимо от их биологического возраста, физически ослаблены с множественными сопутствующими заболеваниями и осложнениями (например, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность). Метаанализ 4 европейских исследований III фазы 1435 пациентов пожилого возраста, получающих изначально бортезомиб и/или талидомид*9 (GISMM-2001: MP против MPT; HOVON 49: MP про-

тив MPT; GEM05MAS: VMP против VTP и GIMEMA MM0305:VMP против

VMPT-VT), показал, что возраст ≥75 лет или изначальная почечная недостаточность, появление инфекционных осложнений, а также осложнений со стороны сердца или желудочнокишечного тракта негативно влияет на выживаемость (Bringhen S. et al., 2013). После

Медицинские книги

@medknigi

медианы наблюдения 33 мес умерли 513 из 1435 больных (36%); медиана ОВ была 50 мес. Повышенный риск смерти был связан с более агрессивным лечением и развивался в первые шесть месяцев после появления осложнений или прекращения приема препарата из-за осложнений. Поэтому все врачи, лечащие пожилых пациентов ММ, должны провести 3 действия перед назначением лечения:

1)оценить биологический возраст пациента, сопутствующие заболевания, физическую хрупкость и неспособность к самообслуживанию (желательно иметь простые гериатрические опросники, чтобы оценить, насколько пациент ослаблен);

2)оценить степень функциональных нарушений, чтобы выбрать наиболее подходящий лекарственный режим, адаптировать дозу при необходимости (табл. 41.10);

3)оптимизировать сопроводительное лечение (бисфосфонатами, антибиотиками, противовирусными препаратами, антикоагулянтами, факторами роста и препаратами для контроля боли).

У пациентов старше 75 лет или в более молодом возрасте при наличии выраженных сопутствующих заболеваний с необходимостью медикаментозной коррекции более низкие дозы препаратов в стандартных режимах могут предотвратить развитие токсических эффектов, требующих прекращения лечения ММ. Разработан алгоритм снижения доз в зависимости от выявления трех групп факторов риска

(Palumbo A., Anderson K., 2011; Palumbo А. et al., 2011):

•возраст старше 75 лет;

•физическая слабость различной степени, требующая помощи по уходу за хозяйством и личной помощи;

•сопутствующие заболевания (со стороны органов сердечно-сосудистой системы, дыхания, печени и почек).

В зависимости от этого выделяют следующие группы больных: «go go» (нет факторов риска - уровень дозы: 0), «moderate go» (как минимум, 1 фактор риска - уровень дозы: -1), «slow go» (как минимум, 1 фактор риска и негематологический побочный эффект III-IV степени - уровень дозы: -2). Рекомендации по снижению доз см. в табл. 41.10.

Для пожилых пациентов, корректировка дозы является ключом к улучшению переносимости. Бортезомиб всегда должен назначаться в

Медицинские книги

@medknigi

виде подкожных инъекций в большинстве случаев по еженедельной схеме в сочетании с низкими дозами стероидов (при этом преднизолон может быть лучше переносим, чем дексаметазон). Рассматриваются низкие дозы мелфалана или циклофосфамид как возможная лучшая альтернатива. Пероральные препараты могут быть более удобными для ослабленных пожилых пациентов. Леналидомид может назначаться в стандартной дозе с низкими дозами дексаметазона, в то время как талидомид*9 не следует давать в дозах, превышающих 50-100 мг в день, в сочетании с пероральным циклофосфамидом и преднизолоном через день.

В ретроспективном исследовании нами проведен анализ общей выживаемости больных (n=163), лечившихся в Главном военном клиническом госпитале им. акад. Н.Н. Бурденко с 1990 по 1999 г.

стандартными методами химиотерапии без ВДХТ и ауто-ТГСК (Сидорович Г. и др., 2003). Медиана ОВ оказалась равной 35,6 мес (95% ДИ 27,7-44,3). На рис. 41.3 представлена кривая ОВ этой группы пациентов. В то же время с помощью ОВ невозможно определить критические периоды течения заболевания, в течение которых жизнь больного подвергается наибольшей угрозе. По этой причине для оценки прогноза ММ мы, кроме функции выживаемости, применили функцию риска. Вероятность наступления летального исхода в течение месяца у больных ММ в нашем исследова-

Таблица 41.10. Рекомендации по снижению дозы препаратов при лечении пожилых пациентов с множественной миеломой в зависимости от факторов риска

Медицинские книги

@medknigi