6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

доксорубицин, бортезомиб, дексаметазон), PAD (бортезомиб, доксорубицин, дексаметазон), RVD (леналидомид, бортезомиб, дексаметазон), VD (бортезомиб, дексаметазон).

Аллогенную трансплантацию применяют при ММ уже более 20 лет, однако использование ее ограничено из-за высокой летальности в период проведения процедуры, варьирующей, по данным различных источников, от 10 до 60%. Аллотрансплантация рекомендована только для рецидивирующих и рефрактерных пациентов в рамках клинического исследования.

К стандартным методам первой линии для пациентов, не подлежащих ВДХТ с ауто-ТГСК, относят терапию мелфаланом или циклофосфамидом в сочетании с глюкокортикоидными гормонами, бортезомибом,

талидомидом*9, различные комбинации нескольких алкилирующих препаратов с преднизолоном и новыми препаратами.

До внедрения в клиническую практику цитостатических препаратов продолжительность жизни пациентов с ММ была очень короткой - медиана ОВ не превышала 1 года. Комбинация мелфалана и преднизолона (МР), предложенная в 1969 г., до настоящего времени все еще остается основой для «золотого стандарта» лечения этого заболевания в сочетании с современными препаратами (бортезомиб, леналидомид) у больных, не способных перенести ВДХТ с ауто-ТГСК. На фоне применения курса МР вероятность ЧО на терапию составляет около 50%. Средняя продолжительность ремиссии составляет 18 мес, а медиана ОВ - от 24 до 30 мес (Alexanian R. et al., 1969). Полные ремиссии встречаются крайне редко (менее 5%). Примерно у половины больных имеет место первичная рефрактерность к мелфалану. Через 5 лет около 80% пациентов погибают, а десятилетняя выживаемость составляет не более 3-5%. Другие ранее применявшиеся программы с алкилирующими препаратами (M2, СР, VMCP) обладают примерно такой же эффективностью.

Появление бортезомиба привело к полному пересмотру тактики лечения ММ, которая длительно была потенциально некурабельным заболеванием. Бортезомиб представляет собой производное бороновой кислоты с молекулярной массой 384,24 и формулой С19Н25ВН4О4. Основная функция бортезомиба - обратимо ингибировать протеасому 26S, регулируя тем самым внутриклеточный распад белков. В доклинических исследованиях показано, что бортезомиб селективно и обратимо

Медицинские книги

@medknigi

связывается с протеасомами и ингибирует деградацию внутриклеточных протеинов, в том числе и IkB, прерывая тем самым взаимодействие опухолевых клеток с клетками стромы у больных с ММ, что приводит к выраженному нарастанию апоптоза в патологических плазматических клетках. В 2003-2005 гг. были проведены широкомасштабные международные многоцентровые исследования бортезомиба в лечении больных с рецидивирующей и резистентной ММ: SUMMIT (n=193), CREST (n=54), APEX (n=657). Они продемонстрировали высокую эффективность (ОО - 38% в монотерапии, а с добавлением дексаметазона - до 62%) и приемлемую токсичность препарата, благодаря чему он стал новым стандартом терапии. С конца 1990-х гг. успешно применяется для лечения миеломы талидомид*9. Механизм его противоопухолевого действия связан с ингибированием ангиогенеза и противоопухолевой иммуномодуляцией (активирует T-, NK- и дендритические клетки). Кроме того, он модулирует цитокиновую секрецию и экспрессию адгезивных молекул, а также ингибирует фактор NFkB. В качестве терапии первой линии в комбинации с дексаметазоном он позволяет достичь частичного ответа у 68% пациентов. Леналидомид (СС5013), как аналог талидомида*9, имеет значительно меньшие нейротоксичность и тератогенные эффекты меньше вызывает сонливость и склонность к запорам и может служить его альтернативой в терапии ММ. Препарат оказывает антимиеломный эффект, вызывая продукцию ИЛ-2 и ИФНγ, которые приводят к активации цитотоксических Т- и NK-клеток и ингибированию выработки ИЛ-6 и TNFa, важных для выживания опухолевых клеток ММ. Кроме того, таргетной молекулой леналидомида является цереблон (входит в Е3 убиквитин-лигазный комплекс), блокада функции которого приводит к апоптозу миеломных плазматических клеток. При мутациях с отсутствием цереблона отмечается резистентность к иммуномодуляторам. Общая эффективность леналидомида составляет 60-80%.

Конечной целью терапии для пациентов, не способных перенести трансплантацию, является продление ВБП и ОВ, но достижение длительных интервалов без лечения и хорошего качества жизни также имеет важное значение, особенно для пожилых пациентов. Основные схемы терапии, относящиеся к стандартным: MP (мелфалан, преднизолон) BMP (VMP, бортезомиб, мелфалан, преднизолон), VCP (бортезомиб, циклофосфамид, преднизолон), а также представляющие преимущественно исторический интерес VВMCP (M2), VMCP, VAD, VADlike режимы.

Медицинские книги

@medknigi

В нашем исследовании (2003) показано, что продолжительность жизни больных, отнесенных при диагностике заболевания к группе высокого риска, оказалась очень короткой после стандартной терапии, что свидетельствует о неадекватности такого лечения для этой категории пациентов (см. рис. 41.3).

Локальная дистанционная лучевая терапия - исторически самый «старый» метод противоопухолевого лечения миеломы. Применяется для радикального лечения солитарных плазмоцитом, как костных, в том числе и при компрессии спинного мозга, так и внекостных. Кроме того, этот вид терапии применяется в качестве паллиативного лечения для снижения интенсивности болевого синдрома и профилактики патологических переломов. У кандидатов на ВДХТ с ауто-ТГСК до мобилизации и заготовки аутологичных стволовых кроветворных клеток ЛТ как потенциально мутагенный вид терапии должна применяться с осторожностью.

Поддерживающая терапия применяется после успешного окончания индукционного лечения (с или без последующей ВДХТ с ауто-ТГСК и консолидирующей терапии) с противорецидивной целью для максимально длительного сохранения достигнутого результата с хорошим качеством жизни и с конечной целью улучшения выживаемости пациентов с ММ. Наиболее часто для поддерживающей терапии применяются бортезомиб, талидомид*9 и леналидомид.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Оценка ответа на проводимое лечение постоянно модифицируется с учетом новых требований клинических исследований при изучении эффективности новых препаратов. Так, при использовании более чувствительных параметров, таких как соотношение СЛЦ и многопараметрическая проточная цитометрия для определения глубины ответа, проспективный анализ испанской группы пожилых пациен-

тов с ММ, получающих новые препараты, показал, что достижение полного иммунофенотипического ответа транслируется в лучшую ВБП по сравнению с обычным полным ответом (ПО) или строгим ПО (Paiva B. et al., 2011). В то же время качество жизни больных пока не

Медицинские книги

@medknigi

охвачено критериями ответа. В случае химиочувствительности к терапии выделяют следующие варианты противоопухолевых ответов (см. табл. 41.8).

РЕЦИДИВ И РЕФРАКТЕРНОСТЬ

Под рецидивом ММ понимают появление признаков прогрессирования заболевания после максимального ответа. Рефрактерность наиболее часто определяется как отсутствие ответа на текущую терапию или прогрессирование в течение 60 дней от последнего цикла лечения. Рефрактерность при прогрессировании в ходе терапии различается от рефрактерности при прогрессированиипосле остановки лечения в течение 60 дней. Для констатации прогрессирования/рецидива используются следующие критерии (табл. 41.9).

ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ПАЦИЕНТОВКАНДИДАТОВ НА ВЫСОКОДОЗНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ АУТОЛОГИЧНЫХ СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ КЛЕТОК

Недостаточная эффективность «стандартной терапии» на основе МР послужила толчком к поиску более эффективных методов лечения. Для преодоления химиорезистентности широко использовалась предложенная B. Barlogie в 1984 г. химиотерапия по схеме VAD (винкристин 0,4 мг в сутки, доксорубицин 9 мг/м2 в сутки, которые назначаются постоянной внутривенной инфузией в 1-4-й дни, и дексаметазон 40 мг/день внутрь в 1-4, 9-12 и 17-20-й дни, каждые 4 нед) при отсутствии ответа на программы химиотерапии первой линии, а также при агрессивном и прогностически неблагоприятном течении заболевания, включая острый плазмоклеточный/плазмобластный лейкоз. При применении VAD сокращалось время, необходимое для получения терапевтического ответа. В дальнейшем высокоин-

Таблица 41.9. Критерии прогрессирования и рецидива (Durie В. et al.,

2006; Kyle R., Rajkumar S., 2008; Palumbo А., 2014)

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

тенсивная, так называемая тотальная терапия на основе высокодозной терапии VAD с тандемной трансплантацией аутологичных стволовых клеток (с последующей высокодозной консолидацией и поддерживающей терапией в течение 1-3 лет) становится методом выбора для лечения больных с ММ моложе 70 лет. При подведении в 2014 г. итогов трех исследований по тотальной терапии с длительной медианой наблюдения - 21 год (исследование ТТ1, n=231), 12 лет в ТТ2(n=668) и 9 лет в ТТ3а (n=303), оказалось, что 10-летняя ВБП увеличилась с 9% в исследовании ТТ1 до 33% в исследовании ТТ3а, а длительность ПО возросла с 18 до 49% (Barlogie B. et al., 2014). При этом время до прогрессирования из ПО уменьшилось из 59% в ТТ1 до 22% в ТТ3а.

Менее токсичным и более простым в исполнении для высокодозной терапии перед заготовкой СКК является VAD-like режим по программе Cy-Dex (циклофосфамид 1000 мг/м2 в день 1 и дексаметазон 40 мг/день в 1-4 и 9-12-й дни, каждые 3 нед.). В рандомизированном исследовании при сравнении 3 циклов VAD или 2 циклов Cy-Dex с последующей мобилизацией и коллекцией СКК и ВДХТ с ТАСКК показана одинаковая эффективность этих режимов: не менее чем ЧО отмечен 80% после терапии VAD и у 81% после лечения Cy-Dex; в обеих группах 3-летняя медиана ОВ была 75% (Mellqvist U. et al., 2008). В то же время показано, что достоверного положительного ответа (с увеличением медианы выживаемости) на высокодозную терапию чаще удается достичь у химиочувствительных пациентов, это предполагает поиск новых излечивающих методов терапии с улучшенным качеством жизни и ограничение применения агрессивного лечения по схеме VAD (например, лечение бортезомибом, талидомидом*9 с дексаметазоном, аналогами

Медицинские книги

@medknigi

талидомида*9). Стандартная терапия (MP, CP, M2, VMCP, VAD, VAD-like) закончилась с появлением бортезомиба. В 2005 г. S. Rajkumar написал: «...пришло время окончательно сказать "до свидания" программе VAD, применяемой для начальной терапии ММ», после того как тогда же было показано, что бортезомиб в качестве монотерапии превышает эффективность высокодозного дексаметазона в лечении предлеченных больных с рецидивом ММ (после 1-3 циклов химиотерапии).

На основе опубликованных результатов исследований оптимальным подходом индукционного этапа является лечение до лучшего ответа. При отсутствии ответа после 1-2 циклов индукции стандартным подходом считается изменение лечения на другой режим для достижения ОХЧО или ПО, что позволяет лучше контролировать заболевания, так как ВДХТ с аутоТГСК без контроля над заболеванием, как правило, приводит к краткосрочным ответам. После ВДХТ с ауто-ТГСК (в том числе и тандемной трансплантации) в некоторых случаях используется консолидация для интенсификации и углубления ответа на начальную терапию, преимущественно у пациентов, которые достигли менее чем ПО после однократной аутоТГСК. Для этой цели чаще всего применяются те же варианты терапии, которые были использованы в индукционном режиме. Однако в настоящее время преимущества ОВ у пациентов, получавших консолидацию, по данным

исследований III фазы, не было. После консолидации следующим этапом терапии больных, способных перенести ВДХТ с ауто-ТГСК, является поддерживающая терапия.

Для достижения желаемых результатов (полный или частичный ответ) перед ВДХТ с ауто-ТГСК пациентам, способным перенести трансплантацию, проводят 3-6 циклов терапии, состоящей из комбинации нескольких препаратов. Индукционные режимы для больных ММ, способных перенести трансплантацию, были усовершенствованы с момента внедрения высоких доз дексаметазона в комбинации с доксорубицином и винкристином (VAD). Наиболее эффективными являются трехкомпонентные схемы на основе ингибиторов протеасом или иммуномодулирующих препаратов (талидомид*9, леналидомид) вместе с дексаметазоном, в то время как двухкомпонентные схемы могут приводить к субоптимальному ответу. Попытки увеличения режимов индукции до 4 или более препаратов еще не привели к улучшению ответов в связи с увеличением токсичности, например, клиническое

Медицинские книги

@medknigi

исследование EVOLUTION, комбинация VDCR - бортезомиб, дексаметазон, циклофосфамид и леналидомид (Kumar S. et al., 2012).

Одним из первых интенсивных режимов, сменивших VAD и успешно применяющихся для индукционной терапии пациентов, подходящих для аутотрансплантации, стал PAD, в котором винкристин заменен бортезомибом (PS-341 или бортезомиб, доксорубицин и дексаметазон)

(Oakervee H. et al., 2005; Lee J.-H. et al., 2012). В рандомизированном исследовании III фазы HOVON-65/GMMG-HD4 сравнивалась эффективность программы VAD (n=414) против PAD (n=413) в качестве индукционных режимов (перед ВДХТ с ауто-ТГСК) с последующей поддерживающей терапией талидомидом*9 (50 мг/день) или бортезомибом (1,3 мг/м2 каждые 2 нед в течение двух лет) соответственно. Лечение по схеме VAD по сравнению с PAD продемонстрировало значительно более низкие результаты после индукционной терапии (≥ЧО отмечен у 54% больных, в то время как в группе PAD - 78%). Такая же тенденция сохранялась и после ВДХТ с аутоТГСК (≥ЧО был у 75%, получавших VAD, и 88% - для участников PAD). В целом во всем исследовании ПО составил 24% для пациентов, рандомизированных на терапию VAD, и 36% - на PAD (р=0,001). ПО и пПО достигнуты у 34 и 49% больных соответственно (р=0,001). Медиана ВБП была 28 и 35 мес соответственно. Отмечена тенденция к улучшению 5- летней ОВ для лечившихся по программе PAD с поддерживающей терапией бортезомибом: 61 против 55%. Среди подгруппы пациентов с почечной недостаточностью бортезомиб показал значительное улучшение ВБП (30 мес против 13 мес, р=0,004) и ОВ (54 мес против 21 мес, р=0,001) по сравнению с группой лечения VAD/T. Сходное значительное преимущество терапии PAD/В отмечено и в подгруппах больных с цитогенетическими факторами высокого риска del(13q) и del(17p) по сравнению с имеющими стандартный риск. Для del(13q) медиана ОВ была 49 мес против 59 мес (р=0,007), а у имевших del(17p) лечение по протоколу PAD/В показало преимущество над VAD/T как в улучшении медианы ВБП (12 мес против 22 мес, р=0,01), так и ОВ (24 мес против >54 мес, р=0,003). Это

исследование показало беспрецедентное преимущество при использовании бортезомиба как в индукционной терапии, так и с поддерживающей целью, особенно у пациентов с высоким риском (Sonneveld P. et al., 2012). В настоящее время используются различные варианты комбинации PAD, включая пегилированный липосомальный

Медицинские книги

@medknigi

доксорубицин в 1-й или 4-й день цикла (DVD), доксорубицин 9 мг/м2болюсно в 1-4-й дни и с уменьшенной дозой дексаметазона (40 мг в

1, 4, 8 и 11-й дни).

В исследовании (Harousseau J. et al., 2010) 480 первичных пациентов с ММ были рандомизированы на 4 цикла индукционной терапии VAD (винкристин, доксорубицин, дексаметазон) или VD (бортезомиб, дексаметазон). Перед аутологичной трансплантацией участники исследования снова рандомизировались либо на консолидацию 2 циклами DCEP (дексаметазон, циклофосфамид, этопозид и цисплатин), либо ауто-ТГСК без консолидации. Терапия VD достоверно превосходила VАD по частоте ОХЧО или лучшего ответа (37,7 против 15,1% соответственно) и ПО или почти ПО (пПО) (14,8 против 6,4% соответственно), даже среди пациентов с распространенной стадией по ISS и del(13). Клиническое преимущество в ответе на лечение ассоциировалось с терапией VD и в посттрансплантационном периоде. Частота ответов не улучшилась ни в одной из групп, получавших консолидацию DCEP.

Эффективным режимом для первичных нелеченых пациентов с ММ, кандидатов для ВДХТ с ауто-ТГСК, является VTD (бортезомиб, талидомид*9 и дексаметазон). В III фазе исследования итальянской группы GIMEMA (Cavo M. et al., 2010) показано преимущество в достижении ПО (пПО) и 3-летней ВБП в результате лечения VTD по сравнению с TD (талидомид*9 и дексаметазон) как в индукционной терапии (31 против 11%), так и консолидации после ВДХТ с двойной ауто-ТГСК. Преимущество VTD над TD в сохранении ответа отмечалось и в посттрансплантационном периоде (55 против 41%). В обновленных результатах исследования (Cavo M. et al., 2012) показано, что консолидация VTD (бортезомиб, талидомид*9 и дексаметазон) по сравнению с TD (талидомид*9 и дексаметазон) значительно повышает частоту ПО (60,6 против 46,6%) и ПО/пПО (73,1 против 60,9%). При этом выраженность периферической нейропатии II-IV степени была значительно более частой у пациентов на трехкомпонентной терапии. Кроме того, 3-летняя ОВ не отличалась в двух группах (87 против 84%). Подтверждение превосходства VTD над TD или комбинацией VBMCP/VBAD/B (винкристин, BCNU, мелфалан, циклофосфамид, преднизолон/винкристин, BCNU, доксорубицин, дексаметазон/бортезомиб) продемонстрировано испанскими исследователями из группы PETHEMA (Rosinol L. et al., 2012): ПО составил

Медицинские книги

@medknigi

35% при лечении больных (n=130) по программе VTD, 14% после терапии

TD (n=127) и 21% - после VBMCP/VBAD/B (n=129). Также отмечено увеличение медианы ВБП на терапии VTD (56,2 мес против 28,2 против 35,5 мес,р=0,01). В то же время VTD не смог преодолеть факторы плохого прогноза у пациентов с цитогенетическими

признаками высокого риска. VTD плохо переносится из-за нейропатии. Было показано, что замена внутривенного введения бортезомиба на подкожное в рамках индукционной терапии уменьшает нейропатию без всякого влияния на результаты (Moreau P. et al., 2011).

В 2007 г. (Lacy M. et al., 2007) было показано успешное лечение первичных пациентов с ММ (n=34) - кандидатов на аутотрансплантацию - комбинацией леналидомида с дексаметазоном (4 цикла Rev-Dex). Общий ответ (ОО) составил 91%, ЧО - 35%, ОХЧО - 38%, ПО - 18%. В большом исследовании III фазы (n=445), проведенном в 2010 г. (ECOG E4A03), изучалась эффективность и безопасность леналидомида в сочетании с высокими дозами дексаметазона (RD, 40 мг/день в дни 1-4, 9-12 и 17-20-

й) или низкими дозами (Rd, 40 мг/день в дни 1, 8, 15 и 22-й) (Rajkumar S. et al., 2010). После завершения 4 циклов терапии пациенты либо подвергались ВДХТ с ауто-ТГСК, либо продолжали прежнее лечение. RD по сравнению с Rd приводил к лучшему ОО (79 против 69%), но оказалось, что 1-годичная ОВ была лучше после терапии Rd по сравнению с RD: 96 против 87%. Лечение по программе Rd способствовало и меньшей токсичности III степени, что частично объясняет ухудшение исходов после высокодозного дексаметазона.

Трехкомпонентная схема RVD [леналидомид 25 мг в дни 1-14-й, бортезомиб 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11-й дни, дексаметазон 40 мг (I фаза) или 20 мг (II фаза) в 1-2, 3-4, 8-9 и 11-12-й дни], назначавшаяся каждые 3 нед в качестве терапии первой линии для первичных больных (n=66), изучена в I/II фазе проспективного исследования (Richardson P. et al., 2010). Ответившим проводили ВДХТ с аутоТГСК или поддерживающую терапию. ОО отмечен у всех пациентов, 74% во II фазе достигли ОХЧО или лучше. При медиане наблюдения в 21 мес оценочная 18-месячная ВБП и ОВ составили 75 и 97% соответственно. ПО или пПО достигнут у 57% во II фазе исследования. Эти результаты привели к началу в 2010 г. большого (планируется 1000 пациентов) рандомизированного исследования III фазы RVD с или без трансплантации и высокодозной терапии как терапии первой линии при ММ с последующей поддерживающей терапией леналидомидом для всех пациентов (Clinical Trials. gov: NCT01208662).

Медицинские книги

@medknigi