6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Высокий риск при активной ММ отмечается у 25% больных. Делеция 13 хромосомы часто была связана с плохим прогнозом при выявлении ее методом кариотипирования, а не FISH-исследованием. При этом изолированная делеция 13 хромосомы без других аномалий не предполагает плохого прогноза. Гипердиплоидность ассоциировалась с благоприятным прогнозом, также как и t(6;14) и t(11;14), t(4;14) - с промежуточным прогнозом, агиподиплоидность и t(14;16), t(14;20) и del(17p) - с плохим прогнозом. Анализ генной экспрессии в настоящее время недостаточно разработан для прогнозирования при ММ. Также требуют уточнения прогностической роли для пациентов с ММ данные

позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, и анализ нарушения соотношения СЛЦ k/λ в сыворотке в дебюте заболевания, который может свидетельствовать о плохом прогнозе. Кроме того, для включения пациента в группу высокого риска имеют значение наличие почечной недостаточности, повышение ЛДГ, наличие плазмоклеточного лейкоза, а также сопутствующие заболевания, ограничивающие проведение терапии, III стадия по системе ISS. Иными словами, факторы прогноза могут быть связаны как с особенностями пациента, так и с объемом опухолевой массы и агрессивностью заболевания.

На 19-м конгрессе Европейской гематологической ассоциации (European Hematology Association) в Милане (2014 г.) S. Oliva и соавт. доложили о пересмотренной классификации ISS (R-ISS, revised ISS), которая была усовершенствована в 2015 г. На основе изучения данных 3060 первичных пациентов с ММ была разработана классификация, учитывающая прогностическую роль как системы ISS, так и хромосомных аномалий высокого риска (методом FISH): del(17p) и(или) t(4;14) и(или) t(14;16), а

также повышение уровня ЛДГ сыворотки. К I стадии ММ по системе R-ISS относили пациентов с I стадией ISS, без цитогенетических аномалий высокого риска и без повышенного уровня ЛДГ (n=871, 28,5%). III стадия R-ISS включала больных с III стадией ISS и цитогенетическими аномалиями высокого риска или повышенным уровнем ЛДГ (n=295, 9,6%). II стадия R-ISS включала всех остальных пациентов (n=1894, 61,9%). Риск смертности и прогрессирования отчетливо повышался при более высокой стадии R-ISS. Результаты выживаемости представлены в табл.

41.6.

Медицинские книги

@medknigi

В связи с появлением новых результатов молекулярных и генетических исследований Международная рабочая группа по миеломе разработала молекулярно-генетическую классификацию ММ (табл. 41.7).

Таблица 41.6. Стадия ММ по классификации R-ISS и выживаемость

(л=3060, медиана наблюдения - 46 мес.) (Palumbo A., Avet-Loiseau H., Oliva S. et al., 2015)

Несмотря на подробные данные по цитогенетике, для практических целей оценки риска активной ММ чаще используется классификация mSMART 2.0, предложенная клиникой Mayo, распределяющая пациентов на 3 группы риска в зависимости от цитогенетических нарушений (см. табл.

41.7).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Говоря о клинической картине ММ, необходимо отметить, что заподозрить это заболевание бывает не всегда просто в силу большого разнообразия симптомов и их малой специфичности. Действительно, в пожилом возрасте такие жалобы, как слабость, боли в спине, потеря потеря массы тела, встречаются достаточно часто.

Появлению клинически значимых проявлений обычно предшествует бессимптомная стадия заболевания различной длительности. В этот период единственными признаками заболевания бывают высокая скорость оседания эритроцитов, присутствие парапротеина в крови и(или) парапротеинурия. С течением времени заболевание неуклонно прогрессирует, что приводит к углублению иммунологических нарушений и учащению инфекционных эпизодов, увеличению слабости и потере массы тела, остеолизу и почечной недостаточности.

Программа обследования пациентов включает: определение массы и длины тела с вычислением площади поверхности тела, клинический анализ крови

с подсчетом количества тромбоцитов, исследование уровня общего белка и белковых фракций в сыворотке крови, выявление М-градиента на электрофореграммах, исследование биохимических показателей - билирубина, АЛТ, активности сывороточной лактатдегидрогеназы, уровня

Медицинские книги

@medknigi

креатинина, белковоосадочных проб (тимоловая, формоловая, сулемовая), сахара и мочевины крови, мочевой кислоты, электролитов крови - кальция (предпочтительно ионизированного), фосфора, калия, натрия, исследование системы гемостаза (коагулограмма), определение концентрации иммуноглобулинов в крови (G, А, М, при необходимости - D, Е), определение типа легких цепей (κ, λ), определение уровня сывороточного β2-микроглобулина, общий анализ мочи и определение содержания кальция и фосфора в суточном количестве мочи, определение белка Бенс-Джонса в суточной моче, проведение пробы Зимницкого и Реберга. Кроме того, обязательно проводятся пункция грудины с подсчетом миелограммы, гистологическое исследование костного мозга (при необходимости), рентгенография плоских костей, а при наличии показаний - трубчатых костей, биопсия опухолевых образований в мягких тканях, если таковые обнаруживаются, а также ряд других исследований: ЭКГ, эхокардиография (при использовании антрациклиновых антибиотиков), ультразвуковое исследование органов брюшной полости (по показаниям).

ММ отличается большим многообразием клинических проявлений. Условно все проявления заболевания можно разделить на две основные группы. Первая группа симптомов обусловлена инфильтрацией тканей опухолевыми плазмоцитами. Вторая - биологическими эффектами моноклонального парапротеина.

Вначале рассмотрим последствия пролиферации малигнизированных плазмоцитов.

• Боли в костях, сопровождающие остеодеструкции, являются наиболее частым симптомом миеломы, в момент диагностики на них жалуются от 50 до 90% больных. Обычно болевые ощущения локализуются в позвоночнике, реже

Таблица 41.7. Молекулярно-генетическая классификация множественной миеломы (Международная рабочая группа по миеломе, 2014)

Медицинские книги

@medknigi

в грудной клетке и в конечностях. Характерно усиление при перемене положения тела. Вначале боли напоминают «ревматические», блуждающие и непостоянные. Они могут быть опоясывающими и иррадиировать в конечности. Постоянные боли могут указывать на патологические переломы, сдавление нервных корешков или быть следствием локального опухолевого роста. Причиной костных болей является пролиферация опухолевых плазмоцитов, синтезирующих остеокластактивизирующий фактор, в состав которого входят ИЛ-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухолей. Этот патофизиологический механизм приводит к повышению активности остеокластов, резорбции костного вещества, к появлению остеопороза, а затем и литических очагов. На рентгенограммах остеолитические очаги представляют собой участки просветлений округлой формы, как будто сделанные пробойником. Периостальная реакция и признаки вновь формирующейся костной ткани обычно отсутствуют.

•Около двух третей больных в момент диагностики ММ страдают от анемического синдрома различной тяжести. В момент диагностики заболевания жалобы на слабость предъявляют от 40 до 50% больных. Выраженность этих негативных проявлений демонстрирует отчетливую зависимость от глубины анемии. К основным причинами анемического синдрома при ММ относят сужение плацдарма нормального кроветворения и снижение содержания ЭПО в крови.

•Инфекционные осложнения являются серьезной проблемой для больных миеломой. В целом они являются непосредственной причиной летального исхода у 70% больных. Основным фактором, предрасполагающим к развитию указанной патологии, являются функциональные дефекты иммунной системы.

•Установлено, что в момент диагностики примерно 20 или 30% больных имеют повышенный уровень кальция в сыворотке крови. Причиной

Медицинские книги

@medknigi

возникновения этого нарушения является усиленная резорбция костной ткани. Клиническими признаками гиперкальциемии являются слабость, полиурия, полидипсия, никтурия, потеря аппетита, сухость во рту, тошнота и рвота, запоры. Большое значение имеют симптомы нарушения функции центральной нервной системы - сонливость, загруженность, дезориентировка и кома.

Изотип секретируемых миеломными клетками иммуноглобулинов определяет иммунохимический вариант заболевания. Наиболее часто встречаются продукция IgG, IgA, изолированная секреция легких цепей (миелома Бенс-Джонса), а также несекретирующая миелома. Редко отмечается моноклональная секреция IgM, IgD и IgE. Основные симптомы, обусловленные воздействием миеломного парапротеина, следующие.

• Гипервискозный синдром. Чаще всего повышенная вязкость крови проявляется в виде геморрагичекого синдрома - характерны кровоточивость десен, экхимозы, кровотечения со слизистых оболочек. Отмечаются нарушения со стороны

органа зрения, включая диплопию и изменения сосудов сетчатки. Неврологические нарушения включают головную боль, головокружение, сонливость, кому и судороги.

•Полинейропатия. В момент диагностики клинически значимая полинейропатия встречается достаточно редко - менее чем в 5% случаев заболевания. В то же время использование электрофизиологических тестов позволяет выявить ее у 50-60% больных. Исследования нервной проводимости демонстрируют преимущественно признаки дегенерации аксонов. Характерны парестезии, дистальная симметричная потеря чувствительности, выпадение ахиллова рефлекса и слабость в мышцах. Точный механизм этого процесса неизвестен. Установлено, что удаление парапротеина из крови не приводит к регрессии ее симптомов.

•Симптомы, обусловленные почечной недостаточностью, такие как повышенная жажда (полидипсия), полиурия и отеки, при ММ встречаются нечасто, примерно у 5-10% больных. Тем не менее поражение почек играет важную роль в патогенезе ММ и часто определяет неблагоприятный прогноз. В момент диагностики почечная недостаточность встречается примерно у 25% пациентов. Наиболее частой картиной поражения почек, которую обнаруживают на аутопсии у 80% больных, является цилиндровая нефропатия или «миеломная почка».

Медицинские книги

@medknigi

Развитие почечной недостаточности при ММ возникает в результате взаимодействия различных факторов, важнейшим из которых является фильтрация легких цепей иммуноглобулинов через гломерулярный фильтр. Накапливаясь в эндолизосомальной системе, легкие цепи приводят к образованию гиалиновых включений и дегенерации клеток, а впоследствии и к нарушению функции проксимальных канальцев. Этот процесс сопровождается повышенной потерей жидкости и солей, дегидратацией и повышением концентрации легких цепей иммуноглобулинов в дистальных канальцах нефронов. Это, в свою очередь, приводит к формированию гиалиновых цилиндров, состоящих из легких цепей иммуноглобулинов и других сывороточных белков. Болезнь отложения легких цепей встречается у 5-10%, амилоидоз - у 10% пациентов. Кроме того, встречается синдром Фанкони, обусловленный дисфункцией проксимальных канальцев.

•Криоглобулинемия. Криоглобулины - это сывороточные белки или белковые комплексы, способные к обратимой преципитации при низких температурах. Моноклональные иммуноглобулины, обладающие криосвойствами, относят к так называемым криоглобулинам I типа. Значительно реже при ММ встречаются криоглобулины II типа, представляющие собой иммунные комплексы моноклональных и поликлональных иммуноглобулинов. При ММ это явление встречается у 5-10% больных. Чаще всего оно проявляется симптомами нарушения микроциркуляции в капиллярах кожи: феноменом Рейно, некрозами кончиков носа, ушей, пальцев рук и ног,

акроцианозом, волдырями, язвами и мраморностью кожи. Кроме этого, криоглобулинемия может способствовать дегрануляции тучных клеток и приводить к развитию нефрита. Также отмечаются геморрагический синдром, поражения суставов, тромбозы и васкулиты.

•Амилоидоз. Подозрение на наличие у больного амилоидоза должно возникать при появлении хотя бы одного из четырех нижеперечисленных признаков: альбуминурия, симптомы сердечной недостаточности вследствие рестриктивной кардиомиопатии, гепатомегалия, полинейропатия, обусловленная демиелинизацией аксонов.

В большинстве случаев у пациентов ММ выявляют стандартную триаду симптомов, включающую признаки поражения органов-мишеней [CRAB Calcium (повышенный), Renal failure (почечная недостаточность), Anemia (анемия), Bone lesions (костные повреждения)], моноклональный протеин

Медицинские книги

@medknigi

(М-протеин) в сыворотке крови и плазмоклеточную инфильтрацию костного мозга (≥10%).

Также существует необходимость определения понятия плазмоклеточного лейкоза, характеризующегося менее благоприятным прогнозом по сравнению с классической формой ММ. Плазмоклеточный лейкоз встречается у 1-4% больных с ММ, диагностируется при первичном выявлении в периферической крови клональных плазматических клеток >2×109/л или плазмоцитоза >20% лейкоцитов, которые не связаны с предшествующей ММ. Впервые первичный плазмоклеточный лейкоз был описан в 1906 г. (A. Gluzinski, M. Reichenstein). По сравнению с ММ первичный плазмоклеточный лейкоз более часто проявляется экстрамедуллярным поражением, анемией, тромбоцитопенией, гиперкальциемией, повышением в сыворотке уровней β2-микроглобулина и ЛДГ, а также нарушением функции почек. Характерны цитогенетические аномалии, встречающиеся при ММ высокого риска. Вторичный плазмоклеточный лейкоз связан с лейкемической трансформацией в конечной стадии развития ММ. Реактивный поликлональный плазмоцитоз встречается при бактериальных или вирусных инфекциях, аутоиммунных расстройствах. ММ, как и многие другие злокачественные гемобластозы, в процессе своей эволюции проходит клональную эволюцию. При этом геном опухолевых клеток пациентов стандартного риска претерпевает

незначительные изменения со временем, т.е. имеет место линейная эволюция заболевания. У пациентов с ММ высокого риска уже на момент диагноза могут присутствовать множество опухолевых клонов. Борьба субклонов в геноме опухолевых клеток приводит к выраженным изменениям и появлению новых доминантных клонов. Преобладающий клон может меняться со временем, особенно на фоне терапии. Эффективная терапия не только элиминирует доминантный клон, но и способствует клональной селекции существующих неактивных минорных клонов. Рецидив развивается при вытеснении ранее доминантного клона новым клоном, который мог приобрести дополнительные мутации и получить преимущества в росте и выживании. Динамика опухолевых клонов у пациента с ММ высокого риска продемонстрирована в исследовании, где показано, как один из 5 клонов, будучи минорным в дебюте заболевания, и резистентным к нескольким линиям проводимой терапии, с течением времени вытесняет остальные клоны и стает летальным с развитием плазмоклеточного лейкоза (J. Keats et al., 2012).

Медицинские книги

@medknigi

С учетом данных изучения молекулярно-биологических и клинических особенностей стает все более очевидным то, что ММ и другие плазмоклеточные неоплазии являются неоднородным множеством биологических сущностей. Кроме того, их природа подвержена естественной эволюции и трансформации как в сторону более злокачественных проявлений, в том числе и под влиянием терапии, так и регрессу (существенно реже) в индолентные состояния. Поэтому для лучшего понимания и прогнозирования течения этой группы заболеваний их целесообразно сгруппировать в три категории: индолентные, агрессивные и высокоагрессивные (табл. 41.8).

Таким образом, по нашему мнению, новое понимание плазмоклеточных неоплазий на основе современных непрерывно совершенствующихся знаний о биологической основе патологического процесса позволяет провести более точную классификацию, диагностику и прогнозирование, что будет способствовать улучшению лечебной тактики.

ОБЩИЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Для больных MGUS и асимптоматической (тлеющей) ММ на ранней стадии предполагается наблюде-

Таблица 41.8. Клинико-биологические сущности плазмоклеточных заболеваний

ние с повторными лабораторными исследованиями через каждые 2-3 мес в течение первого года и, если они стабильные, далее каждые 4-6 мес. При асимптоматической (тлеющей) ММ возможна сопроводительная терапия бисфосфонатами, особенно у пациентов с небольшими костными изменениями или снижением плотности кости. Также предлагается

Медицинские книги

@medknigi

включение этой категории больных в клиническое исследование. В последнее время для подгруппы пациентов с асимптоматической ММ высокого риска (по критериям, описанным в табл. 41.3) предполагается изменение выжидательного подхода на активное лечение, что показано в рандомизированном исследовании III фазы испанской группы PETHEMA-

GEM (Mateos M. et al., 2013). После медианы наблюдения 40 мес выявлено, что раннее начало лечения (по программе леналидомид 25 мг/день в 1-21-й дни с дексаметазоном 20 мг/день в 1-4 и 12-15-й дни, с 4-недельными интервалами 9 циклов) этой когорты (n=57) больных задерживает прогрессирование в активную ММ и увеличивает их выживаемость по сравнению с группой наблюдения (n=62). 3-летняя ВБП в симптоматическую ММ была 77% против 30% (р <0,001), а 3-летняя ОВ - 94% против 80% (р=0,03). У 79%, получавших лечение, достигнут не менее чем ЧО в индукционной фазе, а в поддерживающей фазе (леналидомид по 10 мг/день в 1-21-й дни каждого 28-дневного цикла в течение 2 лет) - отмечен уже у 90% больных. Токсические эффекты были II степени или ниже.

Лечение активной ММ включает в себя два основных направления: собственно противоопухолевую терапию и симптоматическое лечение разнообразных осложнений этого заболевания. В свою очередь, противоопухолевое лечение разделяется на 3 фазы: индукция, консолидация и поддерживающая терапия. Среди лечебных подходов выделяют стандартную химиотерапию, высокодозную терапию с трансплантацией стволовых аутологичных кроветворных клеток (ВДХТ с ТАСКК), локальную лучевую терапию и сопроводительное лечение (бисфосфонатами, антибиотиками, противовирусными препаратами, антикоагулянтами, факторами роста и препаратами для контроля боли).

При симптоматической активной ММ начальная терапия пациентов ММ зависит от способности перенести ВДХТ с ауто-ТГСК как метода для наиболее полной эрадикации опухоли, который приводит к улучшению или углублению ответа, а также увеличению ВБП. Способность пациента перенести трансплантацию - решающее правило для улучшения результата лечения. ВДХТ с ТАСКК показана при условии возраста пациента до 65-70 лет, а также таких детерминант для начала лечения, как низкая коморбидность, хорошее физическое состояние (соматический статус) и клинико-биологические характеристики плазмоклеточной неоплазии. Аутологичная трансплантация позволяет уменьшить влияние факторов плохого прогноза на исходы лечения. Основным

Медицинские книги

@medknigi

противопоказанием является общая ослабленность пациента (выраженные сопутствующие заболевания). Возраст, соматический статус

инарушение функции почек не исключают безопасность трансплантации.

По данным P. McCarthy Jr.

исоавт. (2013) в США и Канаде высокодозная терапия c трансплантацией при ММ используется все чаще: с 1994 г. по 2005 г. количество больных с первым полным или частичным ответом, которым выполнена аутотрансплантация периферических гемопоэтических стволовых клеток, выросло с 276 в год до 3192 в год, а ОВ - с 83% до 92% в течение первого года наблюдения (р<0,001). В Европе при анализе исходов 53675 больных после 1-й аутотрансплантации (возраст: 20-80 лет) за 20 лет (19912010 гг.) выявлено, что частота аутотрансплантаций увеличилась, а исходы у пожилых с ММ - улучшились (Auner H. et al., 2015). Наибольший прирост трансплантаций был в группе от 65 лет - от 3% (n=77) в 1991-1995 гг. до 18,8% в 2006-2010 гг. (n=4600, из них 740 пациентов были в возрасте от 70 лет). 2- и 5-летняя выживаемость у больных 70 лет и старше были 80,2 и 49,7%, а у исследуемых моложе 40 лет - 85,9 и 61,5%, соответственно. В то же время ауто-ТГСК не увеличивает общую выживаемость (ОВ) при ММ, как показано в систематическом обзоре и метаанализе девяти рандомизированных клинических исследований, сравнивавших проведение ВДХТ с одной ауто-ТГСК в первой линии терапии у 2411 больных (Koreth J. et al., 2007). Ауто-ТГСК может быть выполнена немедленно после мобилизации стволовых клеток или отсрочена до рецидива. При этом остается предметом дебатов тема, являются ли ответы лучше при ранней или отсроченной ауто-ТГСК (Bensinger W., 2009; Rotta M. et al., 2009). Наиболее распространенным подготовительным режимом ВДХТ является мелфалан в дозе 200 мг/м2.

ВДХТ с ауто-ТГСК показана при условии возраста пациента до 65-70 лет, а также таких детерминант для начала лечения, как низкая коморбидность, хорошее физическое состояние (соматический статус) и клиникобиологические характеристики плазмоклеточной неоплазии. Кандидатам на ВДХТ с аутоТГСК индукционное лечение проводят без мелфалана. Индукционные режимы направлены на снижение опухолевой массы и увеличение глубины ответа, которая коррелирует с длительностью контроля над болезнью до того, как после прогрессирования возникает необходимость в терапии «спасения». Наиболее часто применяются следующие схемы индукционной терапии: VCD (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон), DVD (пегилированный липосомальный

Медицинские книги

@medknigi