Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2009. - Т. 2. - № 2. - С 111-120.
2.Bouroncle B.A., Wiseman B.K., Doan C.A. Leukemic reticuloendotheliosis // Blood. - 1958. - Vol. 13. - Р. 609.
3.Goodman G.R., Burian C., Koziol J.A., Saven A. Extended Follow-Up of Patients With Hairy Cell Leukemia After
Treatment With Cladribine // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 21. - P. 891-896.
4.Grever M.R. How I treat hairy cell leukemia // Blood. - 2010. 7;115. - N. 1. - P. 21-28.
5.Kreitman R.J., Stetler-Stevenson M., Margulies I. et al. Phase II trial of recombinant immunotoxin RFB4 (dsFv) -PE38 (BL22) in patients with hairy cell leukemia // J. Clin. Oncol. - 2009. - 20;27. - N. 18. - P. 2983-2990.
6.Kreitman R.J., Tallman M.S., Robak T. et al. Phase I trial of anti-CD22 recombinant immunotoxin moxetumomabpasudotox (CAT-8015 or HA22) in patients with hairy cell leukemia // J. Clin. Oncol. - 2012. - 20;30. - N. 15. - P. 1822-1828.
7.Peyrade F., Re D., Ginet C. et al. Low-dose vemurafenib induces complete remission in a case of hairy-cell leukemia with a V600E mutation // Haematologica. - 2013. - Vol. 98. - N. 2. - P. 20-22.
8.Gerrie A.S., Zypchen L.N., Connors J.M. Fludarabine and rituximab for relapsed or refractory hairy cell leukemia // Blood. - 2012. - 1;119. - N. 9. - P. 1988-1991.
9.Wang X., Spielberger R., Huang Q. Hairy cell leukemia variant, a new entity of the WHO 2008 // J. Clin. Oncol. - 2011. - 20;29. - N. 36. - P. 864-866.
Медицинские книги
@medknigi
Глава 41. Множественная миелома 1 О.А. Рукавицын, В.П. Поп
Множественная миелома (ММ) - злокачественное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание с клональной пролиферацией атипичных плазматических клеток в костном мозге, реже - в экстрамедуллярных очагах, синтезирующих моноклональные иммуноглобулины (IgG, IgA, IgD, IgE, IgM) и/или легкие цепи (κ, λ), характеризующееся значительной цитогенетической, молекулярной и пролиферативной гетерогенностью и сопровождающееся гематологическими, инфекционными, костными, почечными и нередко нейрологическими осложнениями.
Коды по МКБ-10:
•C90.0 Множественная миелома (болезнь Калера, миеломатоз);
•C90.1 Плазмоклеточный лейкоз;
•C90.2 Плазмоцитома экстрамедуллярная (злокачественная плазмоклеточная опухоль БДУ, плазмоцитома БДУ, солитарная миелома).
Заболевание впервые охарактеризовано в 1844 г. S. Solly как размягчение костей и инфильтрация костного мозга. H. Bence-Jones в 1847 г. впервые описал уникальные физические характеристики белка в моче больных
ММ(«оксид альбумина особого свойства»), который стал носить его имя. В 1883 г. О.А. Рустицкий, а в 1889 г. O. Kahler описали опухолевые плазматические клетки. В 1929 г. М.И. Аринкин предложил прижизненное исследование пунктата грудины костного мозга для диагностики миеломы, а в 1932 г. И.А. Кассирский разработал новую конструкцию иглы для аспирации костного мозга, которая с незначительными модификациями используется и в настоящее время. В 1956 г. L. Korngold и R. Lipari показали взаимоотношение протеина Бенс-Джонса с сывороточным протеином ММ; в честь авторов названы легкие цепи κ (каппа) и λ (лямбда) протеина Бенс-Джонса. В 1962 г. было продемонстрировано (G. Edelman, J. Gally), что у пациентов с ММ молекула легкой цепи сывороточного иммуноглобулина и белок БенсДжонса в моче имеют идентичную аминокислотную последовательность.
ММотносится к опухолям системы крови, составляющим группу парапротеинемических гемобластозов. Видообразующим признаком этих заболеваний является присутствие в крови и моче молекул
Медицинские книги
@medknigi
моноклональных иммуноглобулинов (или их фрагментов), синтезируемых клетками, составляющими морфологический субстрат опухоли. Подобные моноклональные белки называют также парапротеинами или М- градиентом. Международная Рабочая группа по изучению ММ
(International Myeloma Working Group) предлагает рассматривать следующие группы плазмоклеточных заболеваний (Rajkumar S. et al.,
2014):
1.Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS): a) Не-IgM MGUS;
b) IgM MGUS;
c) MGUS с вовлечением легких цепей иммуноглобулинов.
2.Солитарная плазмоцитома.
3.Солитарная плазмоцитома с минимальным вовлечением костного мозга.
4.Вялотекущая (асимптоматическая, тлеющая) ММ.
5.Активная ММ.
6.POEMS-синдром.
7.Системный AL-амилоидоз.
У части пациентов с гаммапатиями выявляется сразу два патологических клона, что позволяет говорить о биклональной гаммапатии неопределенного значения, а у некоторых - даже три клона (триклональная гаммапатия). Кроме того, в последнее время отдельно выделяется моноклональная гаммапатия почечного значения, которая приводит к повреждению почек М-компонентом.
1 Глава написана при участии Г.И. Сидоровича .
Для солитарной плазмоцитомы характерна локальная пролиферация клональных плазматических клеток без наличия критериев поражения конечных органов, как при ММ, хотя в части случаев в костном мозге выявляются клональные плазматические клетки (<10%).
Одним из основных свойств парапротеинемических гемобластозов является склонность к эволюционированию от менее агрессивных форм к более агрессивным формам. Промежуточной стадией между моноклональной гаммапатией неопределенного значения и активной
Медицинские книги
@medknigi
ММ является вялотекущая (асимптоматическая, тлеющая) ММ. При ММ наиболее часто секретируются IgG, IgA и IgM, редко - IgD, и крайне редко - IgE. Кроме того, примерно у 20% больных секретируется не полный иммуноглобулин, а только его легкие цепи (белок Бенс-Джонса), способные накапливаться в почках и вызывать их повреждение. Помимо моноклональной, встречается и биклональная ММ, представляющая собой потенциально менее курабельное заболевание.
Активная ММ может прогрессировать до более агрессивной формы болезни - плазмоклеточного лейкоза, хотя у части пациентов плазмоклеточный лейкоз развивается без клинически предшествовавшей активной ММ.
На фоне плазмоклеточной инфильтрации костного мозга у части больных развивается паранеопластический POEMS-синдром, сопровождающийся полинейропатией, сплено- и гепатомегалией, лимфаденопатией, эндокринопатиями, различными кожными изменениями (гиперпигментация, гипертрихоз, клубочковидная гемангиома и др.), а также тромбоцитозом и эритроцитозом.
Другой особенностью моноклонального плазмоклеточного пролиферативного заболевания у некоторых больных является системное нарушение белкового обмена, приводящее к отложению в различных органах аномального фибриллярного гликопротеина - амилоида, при этом фибриллы формируются из фрагментов иммуноглобулинов (как правило, легких цепей, чаще λ, реже - κ).
Макроглобулинемия Вальденстрема - лимфоплазмоцитарная лимфома - как плазмоклеточное по происхождению заболевание с синтезом моноклонального макроглобулина IgM также традиционно изучается в группе парапротеинемических гемобластозов и требует дифференциального диагноза с ММ, секретирующей IgM.
В группу парапротеинемических гемобластозов относят и болезни тяжелых цепей (БТЦ), для которых характерна гетерогенность патоморфологической картины, то есть необходимо учитывать возможность существования в организме одного больного очагов заболевания α-БТЦ с различной степенью опухолевой прогрессии.
Таким образом, несмотря на единую плазмоклеточную основу, эта группа болезней имеет очень разнообразные морфологические и клинические особенности, что необходимо учитывать в практике.
Медицинские книги
@medknigi
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ММ входит в число наиболее часто встречающихся злокачественных заболеваний системы крови (10% всех гемобластозов) и 1% всех случаев рака. По данным различных дескриптивных эпидемиологических исследований,
среднегодовой показатель заболеваемости для этой патологии составляет примерно 3,0-4,0 на 100 000 населения в год. Обращают внимание существенные различия распространенности этого заболевания среди людей различных рас. Наиболее часто ММ встречается у представителей негроидной расы. С другой стороны, в Китае, Японии, Сингапуре и у гавайских японцев риск возникновения ММ значительно ниже - показатель заболеваемости около 1,5 на 100000.
По данным различных источников, риск развития ММ зависит от возраста. Лица до 40 лет среди общего количества больных составляют не более 2%, а доля пациентов моложе 30 лет варьирует от 0,18 до 1%. С течением времени вероятность возникновения ММ экспоненциально увеличивается. У лиц в возрасте старше 80 лет показатель заболеваемости достигает 64,5 на 100000.
В России заболеваемость ММ (данные ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) в 2009 г. составляла 1,9 на 100000 человек в год (вместе с макроглобулинемией Вальденстрема). Количество заболевших ММ было 2723 человек с медианой возраста 63,7 года; умерли от ММ (и плазмоклеточных новообразований) в 2009 г. 1991 больной (1,4 на 100000). Показатель заболеваемости в США (2007-2011) составил 6,1 на 100000 в год, а смертности (2006-2010) - 3,4 на 100000 в год. По данным регистра Национального института рака в США, оценочное количество новых случаев ММ в 2014 г. составляет 24 050, а оценочное число умерших пациентов с ММ - 11090 (Siegel R. et al., 2014). Среди представителей негроидной расы в США показатели заболеваемости/смертности в 2 раза выше, чем среди белых. 5-летняя ОВ больных ММ в США за период с 2004 по 2010 г. составила 44,9% (в 1975 г. ОВ равнялась 26,3%). При локализованной стадии ММ (5%) 5-летняя ОВ была 66,9%, а при распространенной (95%) - 43,7%.
ЭТИОЛОГИЯ, МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
Медицинские книги
@medknigi
Этиология ММ до настоящего времени остается неизвестной. Однако большинство эпидемиологических данных свидетельствуют о значительной роли наследственного фактора в развитии этой патологии.
Одной из основных предпосылок к развитию плазмоклеточных опухолей является вероятность возникновения ошибок в естественном процессе развития плазматической клетки, а именно при сложном процессе соматических гипермутаций и реаранжировки вариабельных участков генов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах. Возникновение хромосомных аберраций нарушает естественное развитие В-лимфоцитов и приводит к появлению злокачественного клона плазматических клеток. Транслокация в гене тяжелых цепей иммуноглобулинов является одним из основных ранних онкогенных событий, приводящих к началу развития ММ.
Развитие клинически определяемой ММ как клональной В-клеточной неоплазии у каждого пациента является не всегда различимым многоступенчатым
процессом, который характеризуется появлением генетических изменений, приводящих к накоплению злокачественных плазматических клеток, нарушением адекватного функционирования костномозгового микроокружения в направлении поддержки опухолевого роста, а также потерей иммунного контроля над заболеванием с неуклонным прогрессированием от менее злокачественных форм до агрессивных.
В норме антигенная стимуляция зрелых В-клеток приводит к их пролиферации и дифференциации в В-клетки памяти и плазмобласты. Плазмобласты в конечном счете дифференцируются в короткоживущие плазматические клетки, которые остаются в локальных областях и умирают в течение трех дней. Иммуноглобулин, секретируемый короткоживущими плазматическими клетками, не связан с соматическими гипермутациями и часто является IgM, хотя может происходить и переключение секреции на другие изотипы иммуноглобулинов (G, A, D, E). Активированные В-клетки (с антигеном, связанным рецептором поверхностного иммуноглобулина) входят в зародышевые центры, где происходят процессы гипермутаций и реаранжировки вариабельных участков, антигенная селекция и программированная клеточная смерть (апоптоз). В результате плазмобласты, подвергшиеся переключению изотипа иммуноглобулинов, обычно мигрируют в костный мозг, где они взаимодействуют со стромальными клетками и дифференцируются в длительно живущие
Медицинские книги
@medknigi
плазматические клетки, продолжительность жизни которых составляет около 30 дней (рис. 41.1).
Моноклональная гаммапатия неясного значения (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS) и MM характеризуются накоплением трансформированных плазмобластов/плазматических клеток во многих участках костного мозга. Выделяют два типа MGUS: лимфоидная (или лимфоплазмоцитоидная) MGUS и плазмоклеточная MGUS. 15-20% случаев MGUS секретируют IgM, и большинство имеют лимфоидный или лимфоплазмоцитоидный фенотип. Большинство больных MGUS, не секретирующих IgM (IgG >IgA >Ig только легкая цепь >IgD >IgE), имеют плазмоклеточный фенотип. Как правило, пациенты с плазмоклеточной MGUS имеют риск прогрессирования в ММ или другие заболевания, связанные с плазматическими клетками, в то время как лимфоидная MGUS может прогрессировать до макроглобулинемии Вальденстрема, лимфомы или других злокачественных лимфопролиферативных заболеваний.
При этом важно то, что, хотя трансформированные клетки при ММ являются более активно пролиферирующими, чем при MGUS, обе опухоли имеют чрезвычайно низкую скорость пролиферации: обычно менее 1% клеток синтезируют ДНК на последних стадиях ММ. Сочетание сложности кариотипа, невозможности эффективно выполнять традиционные цитогенетические исследования при низкопролиферирующих плазмоклеточных опухолях, а также теломерная локализация некоторых транслокаций замедляют идентификацию трансформации в MGUS и MM. При изучении роли геномной нестабильности показано, что гиподиплоидность ассоциирована
Медицинские книги
@medknigi
Рис. 41.1. Развитие плазматических клеток в норме (по Hallek M. et al.)
с более плохим прогнозом, чем гипердиплоидность. Различают первичные хромосомными транслокации, связанные с начальным событием в онкогенезе, и вторичные (c-myc и др.), возникающие в поздний период развития заболевания и ассоциированные с опухолевой прогрессией при ММ.
В нескольких исследованиях показано, что в большинстве случаев ММ имеется транслокация генов тяжелых цепей IgH. Преобладание транслокаций генов IgH варьирует в зависимости от стадии болезни: 4648% при MGUS или вялотекущей ММ, 55-73% при костномозговой ММ, 85% при первичном плазмоклеточном лейкозе и более чем 90% в клеточных линиях ММ. Транслокации легких цепей встречаются значительно реже: выявляются примерно в 10% случаев при MGUS и 20% - при прогрессирующей ММ и в клеточных линиях ММ, тогда как IgKтранслокации являются еще более редкими.
Различают 5 онкогенов, которые вовлечены в транслокацию генов IgH
при MGUS и MM: 11q13 (циклин D1), 6p21 (циклин D3), 4p16 (FGFR3/
MMSET - рецептор фактора роста фибробластов 3 FGFR3 и MMSET - предположительно гистоновая метилтрансфераза, вовлекаемая в ремоделирование хроматина), 16q23 (C-MAF) и 20q11 (MAFB). Большинство транслокаций, вовлекающих вышеуказанные онкогены,
Медицинские книги
@medknigi
являются первичными и связаны с ошибками в рекомбинации в switchрегионе (участок, с помощью которого осуществляется переключение изотипа иммуноглобулинов) генов тяжелых цепей иммуноглобулинов при развитии В-клетки в зародышевых центрах. Сочетанное распространение этих транслокаций генов IgH составляет около 40%, при этом 15%
составляет 11q13, 3% - 6p21, 15% - 4p16, 5% - 16q23 и 2% - 20q11.
Транслокация t(4;14) необычна тем, что она нарушает регуляцию 2 потенциальных онкогенов: MMSET на der (4) и FGFR3 на der (14), хотя FGFR3 на der (14) утрачивается или не экспрессируется в 20%
больных ММ, которые имеют транслокацию t(4;14). Явно более низкая частота транслокаций 4p16 и/или 16q23 у больных MGUS/вялотекущей MM по сравнению с активной ММ может быть вследствие того, что эти транслокации возникают при ММ без предшествующей MGUS или с более быстрой прогрессией MGUS в MM; это подтверждает тот факт, что пациенты с транслокациями, вовлекающими 4p16 или 16q23, имеют чрезвычайно плохой прогноз. MAFB-транслокация, локализованная на 20q11, имеет структурные особенности, которые более характерны для вторичных, а не первичных транслокаций, что свидетельствует об участии ее в прогрессировании ММ.
Клетки MGUS и MM ближе к нормальным непролиферирующим плазматическим клеткам, чем к нормальным, но высокопролиферирующим плазматическим клеткам, из которых 30% или более может быть в S-фазе.
При изучении профиля генной экспрессии показано, что уровни экспрессии мРНК циклинов D1, D2 или D3 у больных MM и MGUS определенно выше, чем в нормальных плазматических клетках, но сравнимы с уровнями экспрессии мРНК циклина D2 в нормальных пролиферирующих плазматических клетках. Нормальные
гемопоэтические клетки, включающие нормальные В-лимфоциты, плазматические клетки и плазмобласты, экспрессируют циклины D2 и/или D3, но незначительно экспрессируют или не экспрессируют вовсе циклин D1. Отсутствие экспрессии циклина D1 в нормальных лимфоцитах, наличие транслокаций генов иммуноглобулинов, которые дисрегулируют работу циклина D1 или циклина D3 примерно у 20% больных ММ, экспрессия циклина D1 почти у 40% случаев ММ без транслокации t(11;14) и увеличенные уровни экспрессии циклина D2 почти во всех оставшихся случаях ММ отчетливо свидетельствуют о дисрегуляции практически у всех пациентов с ММ как минимум одного из генов
Медицинские книги
@medknigi
циклинов D, что может играть роль объединяющего онкогенного события при ММ.
На основе этих результатов W. Kuehl и P. Bergsagel (2002) предложили модель молекулярного патогенеза ММ, которая была дополнена в 2004 г. Выделены 2 различных, частично дублирующихся пути патогенеза. Первый связан с негипердиплоидными опухолями с очень высокой частотой транслокаций IgH, вовлекающих 5 онкогенов, и относительно высокой частотой потери части хромосомы 13/13q14. Второй механизм патогенеза характерен для гипердиплоидных опухолей и связан с множественными трисомиями, вовлекающими хромосомы 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 и 21, но реже встречающейся потерей части хромосомы 13/13q14 и транслокации IgH, вовлекающих 5 онкогенов. Почти у половины опухолевых клеток первичная хромосомная транслокация приводит к прямой или непрямой дисрегуляции экспрессии циклинов D. В оставшихся опухолях, являющихся преимущественно гипердиплоидными, также может происходить дисрегуляция циклина D1 (или реже D2) по неизученным механизмам. Дисрегуляция генов циклина D1, D2 или D3 может наделять клетки бóльшей восприимчивостью к пролиферативным стимулам, приводящим к селективной экспансии как результату взаимодействия с костномозговыми стромальными клетками, которые вырабатывают ИЛ-6 и другие цитокины. Нарушения кариотипа, в особенности транслокации тяжелых цепей иммуноглобулинов, а также трисомии 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 и 21 хромосом и моносомии 13 хромосомы или делеция 13q14 часто присутствуют в предопухолевых клетках при MGUS как наиболее ранней определяемой стадии онкогенеза. Хотя дисрегуляция генов циклина D и кажется почти универсальным событием в раннем патогенезе ММ, имеются данные, что сигнальный путь, опосредованный нарушением функции онкогена
ретинобластомы (Rb)вследствие метилирования и инактивации p16INK4a, встречается у значительной части больных MGUS и MM.
Опухолевая прогрессия связана с вторичными хромосомными транслокациями, основной из которых является c-myc. Взаимно исключающие мутации K- или N-Ras [или FGFR3 при наличии транслокации t(4;14)] являются редкими или отсутствуют при MGUS, тогда как Ras-мутации присутствуют в 30-40% в ранних стадиях ММ, а
мутация FGFR3 встречается более часто в продвинутых стадиях ММ. Мутации K- и N-Ras выявлены в 45% клеточных линий ММ.
Медицинские книги
@medknigi
