6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdf20. Wierda W., O'Brien S., Wen S. et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - N. 18. - P. 4070-4078.
Медицинские книги
@medknigi
Глава 40. Волосатоклеточный лейкоз. В.П. Поп
Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) - это хроническое В-клеточное лимфопролиферативное клональное заболевание, сопровождающееся появлением циркулирующих в крови лимфоидных клеток с характерными цитоплазматическими выростами («волосатые» клетки) и проявляющееся индолентным, но неуклонно прогрессирующим течением с развитием панцитопении, спленомегалии и рецидивирующих инфекций.
Код по МКБ-10: С 91.4. Волосатоклеточный лейкоз.
Заболевание впервые описано под названием лейкемический ретикулоэндотелиоз В. Bouroncle и соавт. в 1958 г.
ВКЛ - редкий тип индолентных (вялотекущих) В-клеточных лейкозов, что составляет около 2% всех лимфоидных лейкозов. В США ежегодно диагностируют от 600 до 800 пациентов с ВКЛ, средний возраст больных составляет 55 лет, мужчины болеют значительно чаще (в 4-5 раз) женщин. В африканско-азиатской и, особенно, японской популяции встречаемость ВКЛ чрезвычайно низкая.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Выделяют классическую и вариантную формы ВКЛ. При классической (индолентной) форме ВКЛ начало заболевания незаметное, 20% больных не имеют клинических проявлений на момент постановки диагноза. Однако чаще всего выявляются спленомегалия (у 72-86% больных) и панцитопения. Анемию различной степени тяжести выявляют более чем у 70% пациентов. Тромбоцитопения ниже 100×109/л встречается у 53%, а у 32-39% пациентов выявляются агранулоцитоз и моноцитопения. В периферической крови у 85-90% больных обнаруживаются волосатые лимфоциты в различном количестве.
Почти у трети пациентов имеются выраженная слабость и симптомы оппортунистических инфекций. Отмечаются частые инфекции,
вызванные Mycobacterium kansasii, грибами рода Aspergillus, Cryptococcus, простейшими Pneumocysti scarinii, а также легионеллой,
токсоплазмой или листерией. У небольшой части больных возможны боли в левом подреберье в связи со спленомегалией и повышенная кровоточивость вследствие тромбоцитопении. Показана значительно более высокая частота возникновения вторичных злокачественных опухолей у больных ВКЛ. До 20% больных имеют сопутствующую
Медицинские книги
@medknigi
гепатомегалию, а некоторые - и периферическую лимфаденопатию (до 10%). Нейролейкемия и экстранодальные поражения нехарактерны для пациентов с ВКЛ, кроме поражения печени. ВКЛ часто ассоциируется с другими системными иммунологическими заболеваниями, включающими склеродермию, полимиозит, узелковый полиартериит, макулопапулезный эритематоз, гангренозную пиодермию, а также с парапротеинемией, системным мастоцитозом.
Вариантная форма ВКЛ (лейкемическая) выделена в 1980 г. J. Cawley и соавт., ее также упоминали другие авторы под названием «пролимфоцитарный вариант ВКЛ». Эта форма встречается у 10-20% больных, характеризуется наличием в крови лимфоцитоза до 50х109/л, без моноцитопении, отсутствием антигенов СD25 и СD103. В работе Л.С. АльРади и А.В. Пивника (2009) вариантная форма ВКЛ отмечена у 42 из 160 пациентов ВКЛ (26,3%). По морфологии клетки вариантного ВКЛ менее зрелые и напоминают пролимфоциты, а реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу чаще негативна, отмечаются резистентность к стандартной терапии и плохой прогноз. Вариантный ВКЛ ассоциируется с более агрессивным течением болезни и может не отвечать на стандартную терапию ВКЛ. В классификации ВОЗ 2008 г. вариантный ВКЛ представлен
отдельно от классического ВКЛ, что подчеркивает его биологическую индивидуальность.
Японский вариант ВКЛ характеризуется лейкоцитозом 10-15×109/л, нет моноцитопении, в крупных широкоплазменных с крупным ядром лейкемических клетках мало кислой фосфатазы.
Стадирование заболевания не разработано.
ДИАГНОСТИКА
При обследовании пациента с ВКЛ обращается особое внимание на пальпируемое увеличение селезенки, печени и лимфатических узлов (хотя лимфаденопатия не является обычным признаком ВКЛ). Назначается клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, уточняется уровень сывороточной ЛДГ, креатинина, наличие вируса гепатита В (увеличенный риск вирусной реактивации при использовании режимов иммунотерапии с ритуксимабом).
Лейкозные клетки колеблются в размерах от маленьких к средним, имеют округлое, овальное или зубчатое ядро с четкими границами.
Медицинские книги
@medknigi
Морфологически клетки ВКЛ в крови по структуре ядра напоминают моноциты и имеют характерные цитоплазматические выросты. Следует отметить, что «волосатые» лимфоциты встречаются и при других заболеваниях (например, лимфоме маргинальной зоны селезенки). В КМ клетки ВКЛ содержат широкую бледно-голубую цитоплазму. Это привело к появлению еще одного названия для «волосатой» клетки - «глазунья» («fried egg»). Цитохимически выявляется яркая диффузная реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая натрия тартратом*9. При изучении образцов биопсии костного мозга выявляют волосатоклеточные инфильтраты с увеличенным количеством ретикулиновых волокон и трудностью аспирации костного мозга, что часто приводит к «сухой пункции». У некоторых пациентов с ВКЛ может быть гипоцеллюлярный костный мозг; это важно распознать, чтобы избежать ошибочного диагноза апластической анемии. Выявление миелофиброза явилось основанием для появления одного из прежних названий заболевания - лимфоидный миелофиброз. При гистологическом исследовании ткани селезенки выявляются атрофия белой пульпы и опухолевая инфильтрация красной пульпы («кровяные озера»).
При иммунофенотипическом анализе циркулирующие «волосатые» клетки классического ВКЛ определяются как В-клетки, экспрессирующие антигены CD5-, CD10-, CD11c+ (ярко), CD20+ (ярко), CD22+ (ярко),
CD25+ (ярко), CD103+, CD123+ (ярко), циклин D1+, аннексин A1+, но не CD21 и CD5, выявление которых свойственно для других В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Иммунофенотип вариантного ВКЛ: CD25-, СD103-, аннексин А1-. В большинстве случаев ВКЛ (80-90%) определяются гены вариабельных тяжелых цепей
иммуноглобулина (IGHV) с соматической гипермутацией, при этом немутированный статус IGHV ассоциируется с первичной рефрактерностью к монотерапии аналогами пуриновых нуклеозидов и с более быстрой прогрессией.
У большинства пациентов с ВКЛ выявлена мутация V600E гена BRAF,которая отсутствует во всех осталь-
ных случаях В-клеточного лейкоза или лимфомы, а также в случаях вариантного ВКЛ и в небольшой группе случаев классического ВКЛ с реаранжировкой VH4-34 в гене IGHV. Мутация V600E гена BRAF может быть полезна при дифференциальной диагностике ВКЛ и других лимфопролиферативных заболеваний, а также служить потенциальной мишенью для терапии. Следует отметить, что мутации BRAFприсутствуют
Медицинские книги
@medknigi
также в 50% опухолей меланомы, 40% папиллярно-тиреоидных опухолей, 30% опухолей яичников, 10% колоректальных опухолей и 10% опухолей простаты.
ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Лучшим подходом для бессимптомных пациентов является тщательное наблюдение («наблюдай и жди») до появления показаний: выраженной симптоматики с истощающей утомляемостью, физическим дискомфортом из-за спленомегалии и/или цитопении. До 10% больных ВКЛ никогда не нуждаются в терапии. Лечение назначают больным с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов менее 1×109/л), анемией (уровень гемоглобина от 80 до 100 г/л), тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 50×109/л), рецидивирующими тяжелыми инфекциями, аутоиммунными проявлениями. Оптимальный подход в случае вариантного ВКЛ остается неуточненным.
Целью лечения ВКЛ является достижение полной ремиссии (ответа), которая определяется как нормализация клинического анализа крови (гемоглобин более 120 г/л, абсолютное число нейтрофилов >1500/мкл, тромбоциты >100000/мкл), отсутствие клеток ВКЛ при морфологической оценке биоптата костного мозга или мазка периферической крови, разрешение органомегалии при физикальном обследовании, отсутствие симптомов заболевания. При частичной ремиссии не выявляется цитопении и «волосатых» лимфоидных клеток в периферической крови, а также уменьшения органомегалии и степени инфильтрации костного мозга не менее чем на 50%. Полная эрадикация минимальной остаточной болезни не является целью лечения ВКЛ.
В связи с риском, ассоциированным с гемотрансфузиями, и возможностью современных химиотерапевтических препаратов индуцировать длительную ремиссию, считается показанным начинать лечение в таких случаях как можно раньше. Спленэктомия как исторически самое первое лечение, активно применявшееся до начала 80-х гг. ХХ века, увеличивает содержание всех клеток крови, но у половины пациентов возникает потребность продолжать системную терапию в срок до 8 мес (медиана) после спленэктомии в связи с прогрессированием цитопений. При вариантном ВКЛ спленэктомия сохраняет свое значение в первой линии терапии, а также при неэффективности и непереносимости химиотерапии, выраженной спленомегалии (более 10 см ниже края реберной дуги) с инфарктом или
Медицинские книги
@medknigi
разрывом селезенки [III, C]; у пожилых больных с высоким хирургическим риском возможна лучевая терапия на селезенку. По данным Л.С. АльРади и А.В. Пивник (2009), при ретроспективном анализе результатов спленэкто-
мии у 30 больных обнаружено, что только у 6 (20%) из них после спленэктомии сохранялась многолетняя стойкая ремиссия длительностью от 10 до 24 лет (медиана 14 лет).
Терапия интерфероном альфа стала первым эффективным методом лечения ВКЛ и существенно улучшила качество жизни и выживаемость больных. Применение интерферона альфа в дозе 2 млн ЕД/м2 трижды в неделю в течение 12 мес приводит к частичной ремиссии у 30-70% пациентов, но полную ремиссию вызывает только у немногих - от 5 до 10%, в некоторых случаях - до 20% [III, C].
Способность двух новых пуриновых аналогов, 2'- деоксикоформицина*9 (пентостатин*9) и 2-хлородеоксиаденозина (кладрибин) вызывать длительную полную ремиссию у большинства пациентов с ВКЛ после единственного курса терапии революционизировала лечение этого заболевания [II, В]. В настоящее время пентостатин*9 в России еще не зарегистрирован. Применение пентостатина*9 и кладрибина эффективно более чем у 90% больных, при этом полная ремиссия возникает у 41-90% пациентов, а частичная - у 5- 25%. В исследовании G. Goodman и соавт. (2003) у 100% больных(n=207) получен эффект после единственного курса лечения кладрибином: 196 (95%) пациентов достигли полной ремиссии и 11 (5%) - частичной.
Медиана длительности ответа была 98 мес (8-172 мес). Рецидив случился у 37% случаев после первоначального ответа, среднее время до начала рецидива - 42 мес (8-118 мес). Среди пациентов с рецидивом, которые получали повторное лечение кладрибином (n=59), частота полного ответа составила 75%; медиана длительности второго ответа 35 мес. В дальнейшем в 20 случаях второго ответа (33%) развился второй рецидив, 10 пациентов опять подвергались лечению кладрибином (частота полного ответа составила 60%, медиана длительности ответа была 20 мес). Курс лечения состоит в непрерывной внутривенной инфузии кладрибина в течение 7 сут в дозе 0,09 мг/кг в сутки. Кладрибин в качестве монотерапии вызывает полный ответ у 80-98% пациентов; при этом медиана безрецидивной выживаемости или длительность ремиссии составляла 8 лет, 12-летняя общая выживаемость составляла 80-90%. 2- часовая внутривенная инфузия кладрибина в дозе 0,14 мг/кг в сутки в 1-5-
Медицинские книги
@medknigi
й дни (или в 1-7-й дни) или подкожная болюсная инъекция в дозе 0,14 мг/кг в сутки в 1-5-й дни (или в 1-7-й дни) также эффективны, как и постоянная 7-дневная инфузия, и имеют сходный профиль токсичности. В российском исследовании (Аль-Ради Л.С., Пивник А.В., 2009) представлены данные наблюдения за 160 больными ВКЛ (1995-2007) со средней длительностью заболевания 5,8 года (от 1 года до 30 лет), перенесших спленэктомию и получивших лечение интерфероном альфа и кладрибином. Показано преимущество последовательного применения короткого (3-4 мес) курса интерфероном альфа и 1-недельного курса кладрибина, сочетающего высокую эффективность (88% полных ремиссий) и безопасность (отсутствие агранулоцитоза) у всех больных ВКЛ. При анализе результатов долгосрочного наблюдения (12 лет) выявлена большая частота рецидивов
при ВКЛ у пациентов моложе 45 лет (34%) по сравнению с группой больных старше 45 лет (12%).
Пентостатин*9 применяется в дозе 4 мг/м2 внутривенно болюсно или капельно каждые 2 нед, до достижения полной ремиссии, обычно 3-6 мес, но не более 12 мес.
В III фазе рандомизированного межгруппового исследования оценки эффективности пентостатина* в сравнении с интерфероном альфа у первичных пациентов с ВКЛ (n=313) показана значительно более высокая частота полного ответа при применении пентостатина*9 (76 против 11%) и безрецидивной выживаемости (не достигнута против 20 мес) после среднего периода наблюдения (57 мес) по сравнению с интерфероном альфа; 10-летняя безрецидивная выживаемость при лечении пентостатином*9 составляла 65-70%; 10-летняя общая выживаемость - 8090%; медиана безрецидивной выживаемости составила 16 лет. Эти благоприятные исходы наблюдались также и в тех исследованиях, где включались предлеченные пациенты или переход на пентостатин*9 был разрешен после неудачного первичного лечения интерфероном альфа.
Токсичность обоих препаратов, как и исходы, сопоставимы, хотя нейтропения 3-4-й степени чаще встречается при лечении кладрибином (наблюдалась у 65-85% пациентов), чем пентостатином*9 (до 20%). Оба агента вызывают вторичный или последующий полный ответ в случае повторного лечения тем же препаратом пациентов с рецидивом после первичной терапии. Эти повторные ответы, как правило, длительные, хотя и становятся короче с каждым последующим лечением. Более того,
Медицинские книги
@medknigi
терапия альтернативным аналогом пуринов вызывает сходную частоту второй ремиссии у пациентов с рецидивом после первичной терапии. Среди других пуриновых аналогов для лечения пациентов с ВКЛ может быть эффективным флударабин в комбинации с циклофосфамидом, учитывая низкую токсичность этой программы.
Несмотря на высокую эффективность кладрибина, до 20% пациентов, преимущественно с вариантной формой заболевания с большим количеством циркулирующих «волосатых» клеток, а также больные с массивной абдоминальной лимфаденопатией, являются рефрактерными к лечению этим препаратом, а многие могут умереть вследствие ятрогенно усиленной панцитопении. Этим пациентам показано лечение на основе моноклональных антител.
Так как молекула CD20 обычно весьма ярко экспрессируется у пациентов с ВКЛ, она стала потенциальной целью для терапии. В нескольких исследованиях проводилась оценка монотерапии ритуксимабом у пациентов с рецидивом ВКЛ после предыдущего лечения аналогами пуринов. Установлено, что ритуксимаб в качестве моноагента (в стандартной дозировке 375 мг/м2 еженедельно, 4 раза) имеет, в лучшем случае, умеренную активность в лечении рецидива ВКЛ, поэтому дальнейшие исследования сконцентрированы на комбинированной терапии. В ретроспективном исследовании 18 предлеченных больных с рецидивом после монотерапии аналогами пуринов (1-6 линий лечения, в среднем 2) выявлено, что ритуксимаб в комбинации с пентоста-
тином*9 или кладрибином показал частоту полного ответа 89%. Полный ответ поддерживался у всех пациентов после медианы наблюдения в 36 мес. Расчетная частота 3-летнего рецидива при комбинированной терапии составила 7%. В II фазе исследования терапии кладрибином с последующим назначением ритуксимаба (8 еженедельных доз) у первичных пациентов с ВКЛ (n=36; из них у 5 - вариантный ВКЛ) все пациенты достигли полного ответа [III, C]. После среднего периода наблюдения 25 мес длительность полного ответа не была достигнута; рецидив у 1 пациента с вариантным ВКЛ. Среди пациентов с классическим ВКЛ, которые оценивались на предмет минимальной остаточной болезни (МОБ), негативный статус МОБ был продемонстрирован у 79% пациентов на основании проточной цитометрии и у 70% - на основании ПЦР. Инфекции 3-4-й степени случились у 33% пациентов. В остальном режим переносился хорошо, не сообщалось о других негематологических проявлениях токсичности 3-4-й
Медицинские книги
@medknigi
степени. Комбинация другого аналога пуринов (флударабина) с ритуксимабом у пациентов с рецидивом/ рефрактерным ВКЛ (n=15): ответ достигнут у всех пациентов (без уточнения полного и частичного ответа). Выживаемость без прогрессии достигнута у 14 пациентов (93%) после медианы наблюдения 35 мес; 1 пациент умер вследствие прогрессирования болезни. 5-летняя выживаемость без прогрессии и ОВ составляли 89 и 83% соответственно. Имеются сообщения, что для лечения вариантного ВКЛ с учетом выявления на опухолевых клетках СD52 применяется антитело к СD52 - алемтузумаб в сочетании с ритуксимабом, хотя следует учитывать высокую токсичность алемтузумаба [V, D].
Кроме моноклональных антител, для лечения рецидивирующего/рефрактерного ВКЛ может быть назначен бендамустин как в монотерапии (90 мг/м2 в 1-2-й дни цикла, 6-8 циклов с интервалом в 28 дней), так и в комбинации с ритуксимабом (ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, бендамустин 70 мг/м2 во 2-3-й дни цикла, 6 циклов с интервалом в 28 дней) [IV, C]. Основные схемы лечения представлены в приложении.
Из новых препаратов применяют рекомбинантный иммунотоксин LMB-2 (anti-CD25) или BL22 (antiCD22) - соединение вариабельного домена соответствующего антитела с экзотоксином псевдомонады, вызывающим клеточную смерть. Эти препараты высокоэффективны как для индукции ремиссии, так и при рецидиве заболевания после лечения иммунотоксинами. Так, в исследовании (Kreitman R. et al., 2001, 2009; II фаза) продемонстрирована 70-85% частота общего ответа; у 45% полный ответ получавших иммунотоксин BL22 после рецидива на фоне первичного лечения кладрибином. В связи с нередким (до 12%) развитием ГУС на фоне терапии иммунотоксином BL22 авторы усовершенствовали сродство иммунотоксина к CD22, новый препарат называется HA22 или моксетумомаб пасудотокс*9. В I фазе исследования (2012) на 28 рефрактерных/рецидивировавших пациентах после как минимум 2 линий терапии общий ответ на HA22 составил 86% (полный - 46%). Токсичность была не выражена и управляема.
Возможность применения исследовательского для ВКЛ препарата вемурафениба - перорального ингибитора мутированных
форм BRAFкиназы, включая V600E-мутированную BRAF киназу, - показали недавние описания случаев лечения вемурафенибом 2 пациентов с рефрактерным ВКЛ или рецидивом после традиционной терапии, при
Медицинские книги
@medknigi
которых достигнут полный ответ. В настоящее время проводится II фаза исследования, оценивающего эффективность и безопасность вемурафениба у пациентов с рецидивом или рефрактерным ВКЛ. Лечение ВКЛ агрессивной высокодозной химиотерапией и аллогенной ТКМ мало практикуется в связи с высокой смертностью, сопряженной с лечением, а также из-за наличия в терапевтическом арсенале высокоэффективных препаратов пуриновых аналогов.
Таким образом, для первой линии терапии наиболее доказанным является назначение любого из пуриновых аналогов - кладрибина или пентостатина*9 (препараты не сравнивались друг с другом в клинических исследованиях). При этом следует избегать кладрибина у пациентов с активной инфекцией, угрожающей жизни, или с рекуррентной (хронической) инфекцией и предпочитать назначение пентостатина*9. При вариантном ВКЛ в первой линии терапии обсуждается спленэктомия, комбинированная терапия пуриновыми аналогами (или антителом к СD52 алемтузумабом) с ритуксимабом.
При достижении полного ответа проводится наблюдение до рецидива ВКЛ. При отсутствии полного ответа или рецидиве заболевания в течение первого года необходимо продолжить лечение альтернативным аналогом пуринов с или без ритуксимаба, монотерапию ритуксимабом или интерфероном альфа, а также использование в клинических исследованиях новых препаратов. В случае позднего рецидива заболевания (через год после достижения полной ремиссии) показана терапия тем же препаратом, на котором достигнута первичная ремиссия (в сочетании или без ритуксимаба).
Возможности современного лечения ВКЛ позволяют предполагать потенциальную излечимость ВКЛ, тогда как без химиотерапии медиана выживаемости большинства больных ВКЛ составляет 53 мес. Применение новых препаратов позволило также значительно улучшить качество жизни больных. В то же время новые пуриновые аналоги могут приводить к увеличению количества вторых опухолей. Продолжение клинических исследований моноклональных антител, по-видимому, будет способствовать улучшению результатов лечения рецидивных и рефрактерных форм ВКЛ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аль-Ради Л.С., Пивник А.В. Особенности течения и современная тактика терапии волосатоклеточного лейкоза // Клиническая онкогематология.
Медицинские книги
@medknigi