6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Традиционное лечение аутоиммунного гемолиза глюкокортикоидами в больших дозах оказывает небольшую эффективность, особенно у резистентных к стероидам больных. При такой терапии сохраняется высокий риск побочных эффектов гормонотерапии (в первую очередь, развитие тяжелых инфекций у иммуноскомпрометированных пациентов). При этом аутоиммунный гемолиз может развиваться при уменьшении дозы стероидов. Значительно более эффективным может быть назначение внутривенного иммуноглобулина. Однако, учитывая опухолевый генез гемолиза, весьма перспективным представляется назначение противоопухолевых препаратов направленного действия, не угнетающих эритроидный росток кроветворения. Аутоиммунный гемолиз (как с холодовыми, так и тепловыми агглютининами, а также их сочетанием) у больных ХЛЛ может быть купирован с помощью ритуксимаба, применяемого в стандартных дозировках (375 мг/м2 1 раз в неделю в течение 4-8 нед), в том числе и в 3-недельном цикле RCD - ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, циклофосфамид 750-1000 мг/м2 в день

2-й и дексаметазон 12 мг/день в 1-7-й дни (Zent C., Shanafelt Т., 2009).

Ритуксимаб также эффективен для лечения рефрактерной флударабинассоциированной иммунной тромбоцитопении у больных ХЛЛ. У таких пациентов положительный эффект ритуксимаба может развиваться даже после первого введения и стойко сохраняться с минимальным количеством побочных эффектов при введении препарата. При иммунной тромбоцитопении, ассоциированной с ХЛЛ, также может быть эффективен элтромбопаг - агонист тромбопоэтинового рецептора (Koehrer S. et al., 2010). У части больных с прогрессирующим ХЛЛ с рефрактерной спленомегалией и панцитопенией эффективны выполнение спленэктомии или лучевая терапия на селезенку.

ТЕРАПИЯ СИНДРОМА РИХТЕРА

К настоящему времени не проведено ни одного рандомизированного исследования по лечению пациентов с синдромом Рихтера, а большинство предлагаемых методов изучены в исследованиях II фазы (с одним вариантом терапии). Обычно применяются терапевтические подходы, разработанные для агрессивных лимфом и лимфобластных лейкозов, к которым относятся как цитостатическая терапия, так и высокодозная терапия с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. Ответ на такое лечение колеблется в пределах от 5 до 43%, а медиана выживаемости составляет 5-8 мес. При этом иммунохимиотерапия (R-Hyper-CVAD, R-HyperCVXD, FCR,

Медицинские книги

@medknigi

R-CHOP, R-ICE, R-DHAP) с последующей немиелоаблятивной аллогенной трансплантацией дает лучшие результаты. Аллогенную трансплантацию следует предлагать в качестве постремиссионой терапии больным, имеющим донора. Еще одним из эффективных режимов химиотерапии при синдроме Рихтера является платиносодержащий курс OFAR (оксалиплатин, флударабин, цитарабин и ритуксимаб) с двумя различными режимами доз. Одним из новых подходов является комбинация ибрутиниба*9 с R-CHOP, поскольку ибрутиниб*9продемонстрировал высокую активность у рецидивирующих и рефрактерных пациентов с ДБККЛ. Кроме этого, изучаются комбинации R-CHOP с иделалисибом*9, ABT-199 и ингибиторами NOTCH1. Учитывая роль вирусов (в частности, вируса Эпштейна-Барр), которые могут содействовать трансформации ХЛЛ, проводится изучение эффективности дополнительной противовирусной терапии при синдроме Рихтера.

Для некоторой стандартизации лечения S. Parikh и соавт. (2014) предлагают пациентам с синдромом Рихтера, у которых не выявляется клональная связь ДБККЛ с предшествующим ХЛЛ (20%), проводить терапию как у больных с de novo ДБККЛ (после достижения полной ремиссии - наблюдение). Больным, не достигшим полной ремиссии, назначается химиотерапия второй линии R-ICE, R-DHAP с последующей аутологичной или аллогенной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток (для кандидатов на трансплантацию). Для 80% ДБККЛ, клонально связанных с предшествующим ХЛЛ, при наличии ответа на R-CHOP (или химиотерапию второй линии) и для кандидатов на трансплантацию при наличии донора предпочтительна аллогенная трансплантация. В других случаях предлагается клиническое исследование с новыми препаратами. У пациентов с ХЛЛ с трансформацией в лимфому Ходжкина эффективным подходом является назначение стандартной терапии ABVD.

ВЫБОР ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЛЕЙКОЗЕ

Среди всех лейкозов ХЛЛ имеет наибольшую вариабельность в клинических проявлениях как в дебюте заболевания, так и в ходе его течения - от агрессивных угрожающих жизни форм до индолентного состояния, не требующего вмешательства десятилетиями. В то же время значительный прогресс в понимании патогенеза этого заболевания привел к разработке как многих новых прогностических маркеров, так и высокоэффективных препаратов для лечения. Учитывая, что ХЛЛ -

Медицинские книги

@medknigi

болезнь пожилых людей, необходимо принимать в расчет возраст, физическое состояние, наличие сопутствующих заболеваний, ожидаемую продолжительность жизни без учета диагноза ХЛЛ. При необходимости начать лечение больных ХЛЛ рациональный выбор препаратов должен быть основан также на представлении об эффективности и потенциальной токсичности предлагаемой терапии, данных рандомизированных клинических исследований, предлеченности больных и сведениях о резистентности к лечению. Немецкими учеными

(Hallek М.

et al., 2009-2013) предлагается выделять три группы пациентов в зависимости от физического состояния, объема сопутствующих заболеваний и ожидаемой продолжительности жизни (без учета диагноза ХЛЛ), что способствует определению целей лечения. К первой группе относятся ослабленные больные с заведомо сниженной выживаемостью за счет множественных и/или тяжелых сопутствующих заболеваний; таким пациентам показана наилучшая поддерживающая терапия с низкой токсичностью (паллиативный подход). Пациентам с ожидаемой промежуточной продолжительностью жизни (за счет коморбидности) следует предлагать терапию с редуцированными дозами препаратов для достижения хорошего контроля симптомов и удовлетворительной переносимости терапии. В третью группу выделены находящиеся в хорошей физической форме больные с наличием или отсутствием нетяжелых сопутствующих заболеваний, нормальным уровнем креатинина и нормальной, связанной с возрастом, ожидаемой продолжительностью жизни. Такие пациенты должны получать стандартную терапию для достижения продолжительного ПО без МОБ и увеличения выживаемости, т.е. для контроля болезни, так как достижение ПО в группе больных ХЛЛ ассоциировано с достоверным повышением медианы ОВ по сравнению с теми, у которых не удалось достичь ПО (исследование CLL8). Эти три группы пациентов с соответствующими целями лечения авторы обозначили мнемонически, отразив их физическое состояние и активность: «no go», «slow go» и «go go». Остается непростой вопрос оценки коморбидности пациента, поскольку в настоящее время нет удобной и общепринятой шкалы, а существует много различных вариантов: наиболее часто упоминается система CIRS (Cumulative Illness Rating Scale, 1968), в том числе и в модификации для пожилых больных - CIRS-G (Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics,

1991), а также индекс Kaplan-Feinstein (1974), индекс Charlson (1987),

Медицинские книги

@medknigi

индекс сосуществующих болезней ICED (Index of Co-Existent Disease),

индекс GIC (Geriatric Index of Comorbidity, 2002), индекс FCI (Functional Comorbidity Index, 2005) и TIBI (Total Illness Burden Index, 2009).

Для уточнения возможных факторов риска, связанных с наличием хромосомных аномалий, всем пациентам перед началом терапии (кроме тех, кому планируется проводить наблюдение) целесообразно выполнение исследования FISH: t(11;14), t(11q;v), +12, del(11q), del(13q), del(17p).

Традиционно для пациентов в начальных стадиях (0-II стадии по K. Rai или A-B стадии по J. Binet) без признаков активности заболевания специфическая терапия не предлагается, рекомендовано наблюдение. При активной фазе болезни и продвинутых стадиях (III-IV стадии по K. Rai или С стадия по J. Binet) в зависимости от физического состояния пациента и наличия del(17p) или мутации р53, показаны различные подходы к терапии (Hallek М. et al., 2009-2013). Для группы «go go» без генетических изменений наиболее адекватной является терапия R-FC, но при их наличии рекомендуется обсудить возможность аллогенной трансплантации. Пациентам «slow go» без del(17p) или

мутации р53целесообразно

назначать хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом или другим антиCD20 препаратом. Генетически трансформированный ХЛЛ у этой группы больных наиболее адекватно отвечает на терапию алемтузумабом, высокие дозы ритуксимаба или офатумумаба. Лечение рецидива ХЛЛ зависит от времени его возникновения после ответа на предшествующую терапию. При позднем рецидиве после 2 лет рекомендовано повторить терапию первой линии. Если рецидив развился ранее чем через 2 года, то для пациентов «go go» предлагаются комбинации с алемтузумабом (дексаметазон, флударабин), терапия R-FC с последующей аллогенной трансплантацией. Среди альтернативных подходов для этой группы эффективны леналидомид, бендамустин с ритуксимабом и комбинации с ингибиторами киназ. Больным ХЛЛ с ограниченными физическими возможностями («slow go») показано интенсифицировать терапию за счет алемтузумаба [при наличии del(17p)], выбор терапии R-FC-Lite, бендамустин с ритуксимабом или монотерапии бендамустином, леналидомидом, офатумумабом, высокими дозами ритуксимаба или монотерапии ингибиторами киназ. Высокий риск для всех категорий больных предполагает участие в клиническом исследовании.

Медицинские книги

@medknigi

В стратегическом подходе для достижения долгосрочного контроля над ХЛЛ М. Hallek (2013) выделяет 3 стадии новой концепции лечения, которая преследует адаптированный подход (в зависимости от риска ХЛЛ, опухолевой массы и физического состояния пациента), должна содержать таргетные препараты (новые нехимиотерапевтические средства с механизмами действия, таргетно воздействующими на патогенетические сигнальные пути опухолевых клеток ХЛЛ и их микроокружение) и преследовать цель тотальной эрадикации лейкемического клона. Первая стадия лечения направлена на быстрое уменьшение опухолевых клеток ХЛЛ в крови менее 30×109/л (debulking). Для этого проводятся 1-2 цикла нетяжелой химиотерапии бендамустином или флударабином. Вторая стадия (индукция) состоит из нехимиотерапевтической комбинации моноклональных антител (например, обинутузумаб*9), ингибиторов киназ и/или Bcl-2-ингибиторов с целью достижения ПО и МОБ-негативности. На третьей стадии предполагается поддерживающая терапия, направленная на поддержание статуса МОБ-негативности. Этому способствует назначение монотерапии пероральными препаратами (например, ингибиторы киназ, Bcl-2-ингибиторы, леналидомид) или повторяющихся инфузий антител (например, обинутузумаб*9) с интервалом 2-6 мес на период до двух лет с мониторированием МОБ-негативности каждые 3 мес.

После того как принято решение о начале лечения, для выбора соответствующей терапии можно ориентироваться на рекомендации NCCN, разработанные в США, в модификации (табл. 39.8).

При выборе препаратов у рецидивирующих и рефрактерных больных ХЛЛ также можно ориентироваться на модифицированные рекомендации NCCN (табл. 39.9).

Возможный алгоритм лечения пациентов ХЛЛ представлен на рис. 39.1.

Таким образом, ХЛЛ как наиболее частый лейкоз взрослых в России, странах Западной Европы Таблица 39.8. Терапия первой линии хронического лимфолейкоза

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 39.9. Терапия рецидивирующего и рефрактерного хронического лимфолейкоза

Медицинские книги

@medknigi

R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

OFAR (оксалиплатин, флударабин, цитарабин, ритуксимаб).

Офатумумаб.

Леналидомид ± ритуксимаб.

Алемтузумаб ± ритуксимаб.

Высокие дозы метилпреднизолона + ритуксимаб

Больные с del(17p)В порядке перечисления.

Алемтузумаб ± ритуксимаб.

R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

CFAR (циклофосфамид, флударабин, алемтузумаб, ритуксимаб).

Высокие дозы метилпреднизолона + ритуксимаб.

Ибрутиниб*9.

Леналидомид ± ритуксимаб.

Офатумумаб.

OFAR (оксалиплатин, флударабин, цитарабин, ритуксимаб)

Рис. 39.1. Алгоритм лечения хронического лимфолейкоза

Медицинские книги

@medknigi

и Северной Америки имеет преимущественно индолентное течение с очерченными клинико-лабораторными, иммунофенотипическими и молекулярно-генетическими проявлениями, нередко связанными с плохим прогнозом. Разработаны и про-

ходят клинические испытания новые многообещающие высокоэффективные лечебные программы и новые подходы для ведения больных ХЛЛ, однако их вклад в увеличение общей выживаемости пока не определен. Перед началом терапии целесообразно

определять стратегию на основе риск-адаптированного подхода с учетом эффективности и потенциальной токсичности лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1.Гематология / Под ред. О.А. Рукавицына. - СПб.: ООО «Д. П.», 2007. - 912

с.

2.Никитин Е.А., Пивник А.В., Судариков А.Б. и др. Сравнение форм хронического лимфолейкоза в зависимости от мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов // Терапевтический архив. - 2000. - № 7. - С. 52-56.

3.Рукавицын О.А., Поп В.П. Хронические лейкозы. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. - 240 с.

4.Руководство по гематологии: в 2 т. Т. 1 / Под ред. А.И. Воробьева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1985. - 448 с.

5.Руководство по гематологии: в 3 т. Т. 2/ Под ред. А.И. Воробьева. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Ньюдиамед, 2003. - 280 с.

6.Binet J.L., Auquier A., Dighiero G. et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis // Cancer. - 1981. - Vol. 48. - P. 198-206.

7.Byrd J.C., Furman R.R., Coutre S.E. et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369. - N. 1. - P. 32-42.

8.Catovsky D., Murphy R.L.W. Key issues in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) // Eur. J. Cancer. - 1995. - Vol. 31A. - N. 13/14. - P. 2146-2154.

Медицинские книги

@medknigi

9.Furman R.R., Sharman J.P., Coutre S.E. et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia // N. Engl.J. Med. - 2014. - Vol. 370. - N. 11. - P. 9971007.

10.Goede V., Fischer K., Busch R. et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol.

370.- N. 12. - P. 1101-1110.

11.Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines // Blood. - 2008. - Vol. 111. - N. 12. - P. 5446-5456.

12.Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G. et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase III trial // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 1164-1174.

13.Hallek M. Signaling the end of chronic lymphocytic leukemia: new frontline treatment strategies // Blood. - 2013. - Vol. 23. - P. 3723-3734.

14.Hamblin T.J., Davis Z., Gardiner A. et al. Unmutated immunoglobulin VH genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 1999. - Vol. 94. - P. 1848-1854.

15.Keating M.J., O'Brien S., Albitar M. et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - N. 18. - P. 4079-4088.

16.Knauf W.U., Lissichkov T., Aldaoud A. et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - N. 26. - P. 4378-4384.

17.Rai K.R., Savitsky A., Cronkite E.P. et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 1975. - Vol. 46. - P. 219-234.

18.Rozman C., Montserrat E. Chronic lymphocytic leukemia // N. Engl.J. Med. - 1995. - Vol. 333. - N. 16. - P. 1052-1057.

19.Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer Statistics, 2014 // CA Cancer. J. Clin. - 2014. - Vol. 64. - P. 9-29.

Медицинские книги

@medknigi