6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

**Делеция 11q связана с более молодым возрастом, с более продвинутой стадией при диагностике, с выраженной лимфаденопатией периферических, абдоминальных и медиастинальных лимфатических узлов и интервалом до начала лечения 9 мес по сравнению с 43 мес у больных без делеции.

***Аберрации 17 хромосомы ассоциированы с мутацией гена р53, резистентностью к терапии флударабином и неуспешным лечением пациентов с синдромом Рихтера, атипичной морфологией ХЛЛ-клеток и пролимфоцитарным лейкозом.

****Трисомия 12, связанная с атипичными морфологией и иммунофенотипом лимфоцитов CD5-, FMC7+, сильной экспрессией иммуноглобулина.

***** Медиана выживаемости 24 мес, в то время как у больных с низкой экспрессией p27 она не достигнута за 5 лет наблюдения.

******Медиана выживаемости 98 мес против 151 мес у больных с полиморфизмом генотипа.

раст более 55 лет, мужской пол, черная раса, плохой общий соматический статус и клинически значимые сопутствующие заболевания. Очень важное значение придается мутационному статусу В-клеток (или наличию повышенной экспрессии протеина ZAP-70), которые разграничивают два типа течения ХЛЛ. В то же время экспрессия ZAP-70-протеина ограничена в клетках ХЛЛ с немутированными VH-генами. В различных лабораториях иммунофлюоресцентный метод для идентификации ZAP-70+ клеток у больных ХЛЛ не полностью стандартизированный, что требует уточнения значения ZAP-70 для рутинной клинической практики. При сравнении результатов исследования ZAP-70 и мутационного статуса в одном из проведенных в США сравнительных исследований выявлено расхождение результатов в 23%, что выше, чем в ранее проведенных двух европейских исследованиях. Расхождение может быть объяснено тем, что в американском исследовании количество больных было на 50% больше, чем в двух европейских исследованиях, а также более молодым возрастом пациентов, исследованных в США.

По результатам FISH-исследования хромосомных аберраций у больных ХЛЛ может быть определен прогноз (табл. 39.5).

Лабораторные прогностические факторы, которые могут предсказывать исход, включают время удвоения количества лимфоцитов менее чем за

Медицинские книги

@medknigi

12 мес, β2-микроглобулин, уровень общей ЛДГ и сывороточной тимидинкиназы.

В 2015 г. по результатам изучения прогностических параметров 3472 пациентов (медиана наблюдения - 80 мес.) из 5 стран (Франция, Германия, Великобритания, США и Польша) разработан международный прогностический индекс для пациентов с ХЛЛ: МПИ-ХЛЛ (CLL-IPI), (Kutsch N. et al., ASCO, EHA 2015) - табл. 39.6.

Вопрос о том, является ли выраженность инфильтрации КМ и степень лимфоидной инфильтрации (кровь, лимфатические узлы и внутренние органы и ткани) независимыми факторами, остается спорным.

Прогностическая ценность сведений об экспрессии генов bcl-2, fas и множественной лекарственной устойчивости остается неясной.

Наличие аберрантной экспрессии миеломоноцитарного антигена CD14 изучали V. Callea и соавт. (1999) в качестве прогностического фактора у больных ХЛЛ. При этом они показали, что медиана общей выживаемости пациентов с количеством клеток CD14+ более 5×109/л была 63 мес и 136 мес у больных с количеством CD14+ менее 5×109/л.

Помимо клинико-лабораторных данных и генетических особенностей (делеция 17p/мутация р53), по данным T. Zenz и соавт. (2012), факторами плохого прогноза ХЛЛ (группа очень высокого риска) считают рефрактерность к флударабину и ранний рецидив (в течение 24 мес) или прогрессию после проведенной терапии R-FC (или R-FC-like).

ПОКАЗАНИЯ К НАЧАЛУ ЛЕЧЕНИЯ, КРИТЕРИИ ОТВЕТА И ЦЕЛЬ ЛЕЧЕНИЯ

ХЛЛ в настоящее время остается все еще неизлечимым заболеванием, хотя очень много исследователей дискутируют о потенциальной излечимости этого заболевания в свете полученных новых знаний о биологии ХЛЛ и бурного развития фарминдустрии.

В связи с тем что диагностика больных ХЛЛ на ранних стадиях улучшается, для практикующих врачей особенно важно знать, какие из больных нуждаются в лечении. Так как ни один из существующих подходов к настоящему времени не оказывает значительного влияния на исход терапии

Таблица 39.5. Прогноз в зависимости от хромосомных аберраций

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 39.6. Международный прогностический индекс для пациентов с ХЛЛ: МПИ-ХЛЛ (CLL-IPI) (Kutsch N. et al., 2015)

пациентов на ранних стадиях ХЛЛ, остается важным вопрос, когда начинать лечение. Факторы, которые способствуют немедленному началу лечения, свидетельствуют об активной фазе ХЛЛ. Терапия должна начинаться при наличии следующих показаний [I, A]: связанные с болезнью конституциональные симптомы (Б-симптомы) - слабость, повышенная ночная потливость, снижение массы тела более 10% за 6 мес, признаки недостаточности КМ, связанные с лимфоидной инфильтрацией (гемоглобин менее 110 г/л, тромбоциты менее 100×109/л), прогрессирующий лимфоцитоз в виде увеличения на >50% за 2 мес или время удвоения лимфоцитов менее 6 мес, массивная и/или прогрессирующая лимфаденопатия (более 10 см в диаметре), особенно создающая компрессионные проблемы, или гепатоспленомегалия (селезенка выступает более 6 см ниже края реберной дуги), рекуррентные инфекции, аутоиммунные осложнения, не отвечающие на глюкокортикоиды, продвинутые стадии болезни (стадия III-IV по K. Rai или C по J. Binet). Время удвоения лимфоцитов следует рассматривать в рамках целостной клинической картины, а не использовать как критерий для немедленного начала лечения.

Медицинские книги

@medknigi

Тем не менее около 30% пациентов имеют индолентное или вялотекущее течение ХЛЛ, у которых

продолжительность жизни не отличается от популяционной. Из них только около 15% имеют вероятность прогрессирования ХЛЛ и нуждаются в наблюдении и стандартном лечении.

Таким образом, наличие диагноза ХЛЛ не должно побуждать врача сразу начинать лечение. Несколько проведенных рандомизированных клинических исследований среди ранее не леченных больных с индолентным течением ХЛЛ показали, что увеличения выживаемости среди этих пациентов в случае раннего начала лечения (стадия 0-I по K. Rai или А по J. Binet) не наблюдается, несмотря на некоторое замедление прогрессирования заболевания. Кроме того, имеются наблюдения серии случаев спонтанной ремиссии у больных ХЛЛ в течение 10 лет в стадии А по J. Binet.

Критерии ответа на терапию ХЛЛ, рекомендуемые рабочей группой NCIWG (Hallek M. et al., 2008), приведены в табл. 39.7.

Открытие новых лекарственных препаратов и их комбинаций привело к достижению полной ремиссии и улучшению ВБП у значительного числа больных ХЛЛ. Тем не менее создание четкого алгоритма для лечения ХЛЛ является трудной задачей из-за гетерогенности заболевания и нередко выраженной коморбидности пожилых

Таблица 39.7. Критерии ответа на терапию хронического лимфолейкоза

(NCI-WG, 2008)

Нормоклеточный костный мозг соответственно возрасту, лимфоидные клетки <30%, лимфоидных узелков нет

Частичный ответ (ЧО)* Лимфоциты: снижение на >50% или более по сравнению с (продолжительность не менее 2 уровнем до начала терапии.

мес)

Лимфаденопатия: уменьшение на >50% или более размеров по сравнению с уровнем до начала терапии суммы произведений наибольших диаметров до 6

Медицинские книги

@medknigi

Окончание табл. 39.7

Рефрактерность Определяется как неудача в лечении или прогрессирование заболевания в течение 6 мес от последнего противолейкозного лечения

*При наличии персистирующих лимфоидных узелков в костном мозге ответ классифицируется как нодулярный (узловой) ЧО. ПО, соответствующий критериям, но с персистирующей анемией или тромбоцитопенией из-за токсичности препарата, классифицируется как ПО с неполным восстановлением костного мозга. Исследование костного мозга для стадирования ответа выполняется на усмотрение врача.

пациентов. Хотя ПО и служит желаемой конечной точкой лечения, в некоторых случаях он не может быть подходящей целью терапии, так как определение ответа на традиционную терапию может отличаться от исходов, наблюдаемых при назначении новых препаратов. В частности, у некоторых пациентов в ходе применения иммуномодуляторов и новых таргетных препаратов (что отчасти имеет место при терапии глюкокортикоидами) отмечается транзиторная реакция (в виде лимфоцитоза и синдрома высвобождения цитокинов), связанная с перераспределением лимфоцитов, - сдвиг тканевого опухолевого компартмента в начале терапии (tumor flare) - «вспышка опухолевых проявлений» или синдром «пламенеющей» опухоли, что можно ошибочно расценить как прогрессирование заболевания с последующим преждевременным прекращением лечения этим средством. В связи с особенностями механизма действия новых препаратов критерии ответа на лечение требуют пересмотра для более полного учета клинической пользы от применения современных средств.

ОСНОВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Лечение больных ХЛЛ в начальных стадиях заболевания (бессимптомные А или В стадии по J. Binet и 0, I и II стадии по K. Rai), как правило, состоит в наблюдательно-выжидательной стратегии («watch and wait») под контролем анализа крови и осмотра пациента каждые 3-12 мес. Это было

Медицинские книги

@medknigi

продемонстрировано в крупных французских исследованиях и метаанализе нескольких исследований, показавших отсутствие преимущества в выживаемости при раннем начале терапии хлорамбуцилом в сравнении с отсрочкой лечения до клинической необходимости (Dighiero G. et al., 1998; CLL Trialists' Collaborative Group,

1999) [I, A].

Лекарственная терапия начинается при появлении признаков прогрессирования болезни. Исторически терапия ХЛЛ, как и других хронических лейкозов, начиналась с применения мышьяка, уретана и симптоматических средств. С начала и до середины ХХ в. активно применяли рентгеновское облучение отдельных групп увеличенных лимфатических узлов, селезенки (или реже - облучение всего тела). Однако такое лечение способствовало только местному

эффекту и в современной терапии ХЛЛ самостоятельного значения не имеет, а служит паллиативным, иногда дополняющим химиотерапию методом, если имеется значительное и плохо поддающееся коррекции увеличение лимфатических узлов.

В середине ХХ в. лечение ХЛЛ претерпело принципиальные изменения. Сначала были применены стероиды с положительным, но кратковременным эффектом, однако они имели много побочных действий, включая предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, а также способность усиливать гиперлейкоцитоз (преимущественно за счет эффекта перераспределения лимфоцитов из лимфатических узлов). С 1955 г. стали применять важнейший в терапии ХЛЛ цитостатический препарат алкилирующего действия в таблетированной форме хлорамбуцил, показавший высокую эффективность, минимальную токсичность и удобство в применении. Использование хлорамбуцила способствовало увеличению медианы выживаемости больных до 55-60 мес по сравнению с лучевой рентгенотерапией (40-42 мес). В настоящее время терапия хлорамбуцилом в первой линии остается стандартом лечения только у соматически отягощенных пациентов. Из препаратов алкилирующего действия после хлорамбуцила стал применяться циклофосфамид у пациентов, которые не ответили на лечение хлорамбуцилом или являются к нему нечувствительными, а также в схемах полихимиотерапии (ПХТ), с успехом использующихся в лечении лимфом (СОР, СНОР, САР и др.). В целом частота общего ответа на основе режимов алкилирующих

Медицинские книги

@medknigi

препаратов находится в пределах 40-60%, а из них полный ответ наблюдается менее чем у 20% больных.

Схемы ПХТ эффективны в лечении ХЛЛ и могут применяться в случае слабой эффективности монотерапии хлорамбуцилом или циклофосфамидом, при значительной опухолевой массе (преобладают увеличенные лимфатические узлы, гепатоспленомегалия). Однако длительность ремиссии и ОВ больных существенно не улучшилась в сравнении с монотерапией хлорамбуцилом.

Применение глюкокортикоидов в качестве монотерапии у больных ХЛЛ рекомендуется только при наличии аутоиммунных проявлений, так как в других случаях велик риск оппортунистических инфекций и остеопороза.

За последние несколько десятилетий большого успеха в увеличении продолжительности жизни

больных ХЛЛ не достигнуто и заболевание остается неизлечимым, но в то же время проводятся многочисленные исследования по разработке новых подходов к терапии, изучаются данные контролируемых клинических исследований и метаанализов.

ПУРИНОВЫЕ АНАЛОГИ

Препараты из группы аналогов пуриновых нуклеозидов флударабин, кладрибин и необратимый ингибитор аденозиндезаминазы пентостатин*9 значительно изменили подходы к лечению ХЛЛ. Наиболее изученным оказался флударабин, но при этом следует отметить, что многие клинические исследования включали молодых пациентов ХЛЛ, способных перенести агрессивную терапию.

Для изучения эффективности флударабина по сравнению с хлорамбуцилом было проведено несколько рандомизированных исследований, которые включали 544 ранее не леченных больных - CALGB, SWOG, CTG/NCI-C и ECOG, результаты которых обобщили K. Rai и соавт. (1996). Согласно этим данным, 167 больных из группы, получавших флударабин, имели общий ответ (ОО) 70% (у 27% - ПО и у 43% - ЧО), что было достоверно больше, чем у 173 больных, получавших хлорамбуцил, у которых ОО составил 43% (у 3% - ПО и у 40% - ЧО). Длительность ответа для пациентов, достигших ПО и ЧО, была также значительно лучше среди получавших флударабин - 32 мес по сравнению с 18 мес у больных, леченных хлорамбуцилом [I, А]. Анализ выживаемости 385 пациентов показал, что выживаемость, свободная от прогрессирования, была

Медицинские книги

@medknigi

достоверно выше у больных, получавших флударабин (медиана - 27 мес), чем у больных, получавших хлорамбуцил (медиана - 17 мес), однако ОВ в обеих группах больных оказалась равной 30 мес. Французская кооперативная группа по изучению ХЛЛ также показала преимущества флударабина по эффективности над другими химиотерапевтическими режимами (САР, СНОР). Появление флударабина в пероральной форме еще более упростило возможности монотерапии пациентов с ХЛЛ. Среди побочных эффектов, связанных с применением флударабина, отмечаются лимфопения, нейтропения, повышенный риск бактериальных, вирусных и оппортунистических инфекций. Следует отметить, что ни в одном из проводимых исследований к настоящему времени не удалось выявить преимущества терапии флударабином над терапией с алкилирующими препаратами в увеличении ОВ пациентов с ХЛЛ. Изучение кладрибина и пентостатина*9 показало, что они менее эффективны и более токсичны по сравнению с флударабином у больных ХЛЛ, а при развитии рефрактерности к терапии флударабином назначение других пуриновых аналогов не преодолевает ее. В то же время применение кладрибина в сочетании с преднизолоном показало высокую эффективность по сравнению с режимом хлорамбуцил + преднизолон - ПО и ОО в первом случае составили 47 и 87% соответственно, а у больных второй группы -

12 и 57% (Robak T. et al., 2000).

СОВРЕМЕННЫЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ КОМБИНАЦИИ

Для начальной терапии соматически сохранных пациентов с ХЛЛ в настоящее время применяется лечение по различным комбинированным программам. Одной из наиболее эффективных и распространенных стала терапия по программе R-FC [I, A]: ритуксимаб, флударабин и циклофосфамид, после того как в 2005 г. W. Wierda и соавт. показали, что лечение по этой программе у 177 ранее леченных больных ХЛЛ позволило достичь общего ответа в 73% случаев. При этом полная ремиссия отмечена у 25% пациентов, нодулярная частичная ремиссия - у 16% и частичная ремиссия - у 32% больных. У трети больных, достигших полной ремиссии, подтверждено наличие молекулярной ремиссии в костном мозге. C. Tam и соавт. (2008) продемонстрировали высокую эффективность терапии R-FC у первичных нелеченых больных (n=300): ОО был у 95%, включая ПО - у 72%. M. Hallek и соавт. (2010) в ключевом исследовании CLL8 показали, что иммунохимиотерапия R-FC существенно влияет на улучшение показателей бессобытийной и общей выживаемости у ранее не леченных больных ХЛЛ в сравнении с химиотерапией по

Медицинские книги

@medknigi

программе FC и изменяет естественное течение ХЛЛ. Через 3 года после рандомизации у 65% из 408 исследуемых, получавших химиоиммунотерапию, сохранялась ремиссия, по сравнению с 45% из 409 пациентов в группе химиотерапии FC (p <0,0001). ОВ также была лучше в группе иммунохимиотерапии и составила 87 против 83% соответственно (р=0,01).

В III фазе клинического исследования у первичных больных ХЛЛ изучена также сравнительная эффективность терапии R-FC и R-PC (с пентостатином*9), при этом, по данным C. Reynolds и соавт. (2012), схема с флударабином оказалась эффективнее (14% ПО против 7%), а токсичность - сопоставимой. Сравнение в III фазе клинического исследования в 2010 г. (Robak Т. et al.) комбинации кладрибина с ритуксимабом и циклофосфамидом с программой R-FC показало сходную эффективность и безопасность.

Комбинированное лечение соматически сохранных пациентов ХЛЛ по программе R-FC является весьма распространенным еще и потому, что этот режим химиотерапии оказался способным преодолевать опухолевую резистентность. В исследовании M. Keating и соавт. (2005) 224 ранее не леченных пациента с прогрессирующим течением ХЛЛ (из них - 33% имели III и IV стадии по K. Rai), получавших лечение по программе R-FC, имели ОО в 95% случаев, при этом ПО получен у 70%, нодулярный ЧО - у 10%, ЧО - у 15%. У большинства пациентов не определялось цитофлоуметрических признаков болезни по окончании терапии. Для соматически скомпрометированных и части пожилых больных может быть предложен режим R-FC-Lite (или FCR-Lite) - с уменьшением доз флударабина и циклофосфамида и повышением дозы ритуксимаба с последующим назначением его в поддерживающем режиме до прогрессирования [III, C]. Из 50 ранее не получавших лечение больных ОО отмечен у 100%, ПО - у 50%, нейтропения 3-4-й

степени - у 13%, что ниже, чем при стандартном режиме R-FC (Foon К. et al., 2009).

Одним из простых способов улучшить результаты лечения R-FC стало назначение нестероидного противовоспалительного препарата ацетилсалициловой кислоты, который не только воздействует на циклооксигеназу, но и активирует апоптоз в лейкемических клетках за счет способствования фрагментации ДНК, активации каспаз и протеолитическому расщеплению ферментов PARP, участвующих в

Медицинские книги

@medknigi