6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

соматически сохранных пациентов в возрасте до 60 лет в качестве альтернативы проводят 6 циклов усиленного BEACOPP (±ЛТ) или 1 цикл Stanford V, или 6 циклов ABVDDD-DI (без ЛТ). В этой группе возможно также лечение по программе ВЕАСОРР-14 (6-8 циклов) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером более 2,5 см СОД 30 Гр. Рекомендуется выполнять промежуточный ПЭТ-контроль и биопсию при наличии признаков повышенной метаболической активности (5а и 5b по Deauville) с последующей коррекцией терапии при необходимости.

При ЛХНЛП в начальных стадиях возможно наблюдение или только ЛТ, однако также целесообразно применение ритуксимаба или химиотерапии ABVD. При распространенных стадиях показана терапия СНОР или CVP с или без ритуксимаба плюс ЛТВЗ.

Рефрактерное течение ЛХ или рецидив после комбинированной химиолучевой терапии при распространенных стадиях ЛХ является основанием для проведения химиотерапии второй линии, или терапии «спасения», с последующей ВДХТ с ауто-ТГСК. Показано применение комбинаций как новых препаратов (брентуксимаб ведотин*9), так и уже изученных (бендамустин, леналидомид, ритуксимаб, гемцитабин и др.) с ориентацией на результаты клинических исследований. У части пациентов, преимущественно после неудачи с ВДХТ с ауто-ТГСК, показана алло-ТГСК. Пациентам с локализованной ЛХ, у которых развился рецидив после ЛТ, ВДХТ с ауто-ТГСК не показана.

Рис. 38.3. Алгоритм лечения больных ЛХ

Медицинские книги

@medknigi

При НЛХЛП с рецидивирующим течением назначается ритуксимаб в комбинации с химиотерапией «спасения» (программы, как и при классической ЛХ), ВДХТ с ауто-ТГСК, а при трансформации НЛХЛП в В- клеточную лимфому - программы R-CHOP, R-ICE. Алгоритм для выбора терапии представлен на рис. 38.3.

НАБЛЮДЕНИЕ ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ ТЕРАПИИ

Анамнез и физикальное обследование должны проводиться каждые 3 мес в течение первого года, каждые 6 мес в течение последующих трех лет, затем один раз в год. Лабораторные анализы и рентгенологическое исследование органов грудной клетки на 6, 12 и 24-м месяце, затем при клинической необходимости - пациентам, которым возможно дальнейшее лечение. КТ и повторно радиографические исследования зон исходного поражения - один раз для подтверждения ремиссии. Дальнейшее регулярное компьютерное томографическое обследование не рекомендуется, за исключением случаев оценки резидуальной опухоли. ПЭТ-наблюдение при ЛХ имеет ограниченную ценность. S. Pingali и соавт. (2014) провели ретроспективный анализ после первой линии терапии с достижением ПО у 174 пациентов, которым проводили регулярные исследования КТ и/или ПЭТ, с группой из 67 больных, у которых в период наблюдения изучали только анамнез и проводили физикальное исследование. Примерно 50% участников в обеих группах имели распространенные стадии. После 5 лет наблюдения в первой группе частота рецидивов была 3,4%, а во второй - 7,4% (р=0,41), общий ответ также был одинаковым (97 и 96% соответственно). Таким образом, клиническое наблюдение не уступало по эффективности наблюдению визуализирующими методами.

Исследование функции щитовидной железы у больных с облучением шеи на первом, втором году и, по меньшей мере, раз в пять лет. После облучения органов грудной клетки в пременопаузе, особенно в возрасте до 25 лет, женщинам должен проводиться скрининг на вторичный рак молочной железы клинически, а после 40-50 лет - выполняться маммография.

ЛИТЕРАТУРА

1. Демина Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2006.

Медицинские книги

@medknigi

2.Демина Е.А., Тумян Г.С., Трофимова О.П. и др. Лимфома Ходжкина: лечение больных неблагоприятной прогностической группы // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8. - №2. - С. 82-89.

3.Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний/ Под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко. - М.: Медиа Медика, 2013. -

104с.

4.Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. / Под ред.

М.И. Давыдова, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22 - №3 (прил. 1).

5.Aleman B.M., Raemaekers J.M., Tirelli U. et al. InvolvedField Radiotherapy for Advanced Hodgkin's Lymphoma // N. Engl.J. Med. - 2003. - Vol. 348. - N. 24. - P. 23962406.

6.Colpo A., Hochberg E., Chen Y.B. Current status of autologous stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma // Oncologist. - 2012. - Vol. 17. - N. 1. - P. 80-90.

7.Diefenbach C., Steidl C. New strategies in Hodgkin lymphoma: better risk profiling and novel treatments // Clin. Cancer. Res. - 2013. - Vol. 19. - N. 11. - P. 2797-2803.

8.Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al. Standard and Increased-Dose BEACOPP Chemotherapy Compared With COPP-ABVD for Advanced Hodgkin's Disease //

N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 2386-2395.

9.Eichenauer D.A., Engert A. Antibodies and antibodydrug conjugates in the treatment of Hodgkin lymphoma // Eur.J. Haematol. - 2014 Apr 21. doi: 10. 1111/ejh. 12347. [Epub ahead of print].

10.Engert A., Eichenauer D.A., Dreyling M. ESMO Guidelines Working Group. Hodgkin's lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 21. - Suppl. 6. - P. 55-58.

11.Engert A., Haverkamp H., Kobe C. et al. Reducedintensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - N. 9828. - P. 1791-1799.

Медицинские книги

@medknigi

12.Gordon L.I., Hong F., Fisher R.I. et al. Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496) // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - N. 6. - P. 684-91.

13.Hasenclever D., Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339. - N. 21. - P. 1506-1514.

14.Hoppe R.T., Advani R.H., Ai W.Z. et al. Hodgkin lymphoma, version 2. 2014 // NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®).

15.Meyer R.M., Gospodarowicz M.K., Connors J.M. et al. ABVD alone versus radiation-based therapy in limitedstage Hodgkin's lymphoma // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366. - N. 5. - P. 399-408.

16.Pingali S.R., Jewell S.W., Havlat L. et al. Limited utility of routine surveillance imaging for classical Hodgkin lymphoma patients in first complete remission // Cancer. - 2014 Apr 7. doi: 10. 1002/cncr. 28698. [Epub ahead of print]

17.Prosnitz L.R. Consolidation radiotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease: is it dead? // Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2003. - Vol.

56.- P. 605-608.

18.Russo F., Corazzelli G., Frigeri F. et al. A phase II study of dose-dense and dose-intense ABVD (ABVDDD-DI) without consolidation radiotherapy in patients with advanced Hodgkin lymphoma // Br. J. Haematol. 2014 Mar 27. doi: 10.

1111/bjh. 12862. [Epub ahead of print].

19.Van Den Neste E., Casasnovas O., Andre M. et al. Classical Hodgkin's lymphoma: the Lymphoma Study Association guidelines for relapsed and refractory adult patients eligible for transplant // Haematologica. - 2013. - Vol.

98.- N. 8. - P. 1185-1195.

20.Younes A., Gopal A.K., Smith S.E. et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - N. 18. - P. 2183-2189.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 39. Хронический лимфолейкоз. В.П. Поп

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов - заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся клональной пролиферацией за счет постоянной активации В-клеточного рецептора с автономной и лиганд-зависимой стимуляцией неопластических коммитированных лимфоцитов (преимущественно CD5+ «обученных» антигеном В-клеток с различным уровнем генных мутаций вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулина), что приводит к неуклонному накоплению длительно живущих опухолевых клеток в периферической крови, костном мозге (КМ), лимфатических узлах, селезенке, печени, а в последующем - и в других органах и тканях (сердце, легкие, почки, желудок, кишечник и др.).

Код по МКБ-10: С91.1. Хронический лимфацитарный лейкоз.

История изучения ХЛЛ начинается с 1856 г., когда Р. Вирхов впервые связал увеличение лимфатических узлов и селезенки с лимфоцитозом периферической крови, а в последующем, в 1903 г., W. Turk дал детальное описание клинической картины ХЛЛ. В 60-х гг. ХХ века D.A. Galton и W. Dameshek предложили современную концепцию о патологической основе ХЛЛ, базирующейся на предположении о том, что ХЛЛ является гомогенной болезнью, возникающей из длительно живущих, иммунологически некомпетентных лимфоцитов, которые со временем накапливаются в организме. Впоследствии на этой основе были разработаны системы клинического стадирования ХЛЛ по K. Rai и J. Binet. Однако непрерывный ряд исследований, начавшихся в 1990-х гг., закономерно привел к вопросам, связанным с гетерогенностью течения ХЛЛ, и вскоре было предложено объяснение некоторых биологических загадок этого заболевания.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ХЛЛ - наиболее частый вид лейкоза, которым болеют представители белой расы в Западном полушарии, насчитывает 25-30% всех лейкозов, в то время как в Восточном полушарии им болеют менее 5%, при этом медиана возраста ХЛЛ на момент диагностики составляет около 70 лет, однако у 10-15% больных заболевание возникает до 50 лет. По данным статистического регистра распространенности онкологических заболеваний Национального института рака США, за период с 2006 по

Медицинские книги

@medknigi

2010 г. 30% всех случаев ХЛЛ, выявленных в США, были диагностированы у пациентов в возрастном промежутке 45-64 года.

Чаще заболевают мужчины, чем женщины, - заболеваемость составляет 5,8 и 3,0 на 100000 мужчин и женщин соответственно.

Количество вновь заболевших ХЛЛ в США в 2014 г. R. Siegel и соавт. (2014) оценили в 15720 больных, а количество умерших от ХЛЛ - 4600 человек. Продолжительность жизни больных различная: несмотря на то что у некоторых пациентов она не отличается от популяционной, часть больных погибают достаточно быстро. К началу XXI в. были достигнуты успехи в понимании биологии, естественного течения и лечения ХЛЛ. Выживаемость пациентов с ХЛЛ значительно варьирует в зависимости от стадии заболевания: пациенты с ХЛЛ низкой степени риска (стадия 0 по Rai) имели среднюю продолжительность жизни 14,5 лет, в сравнении с 2,5 годами у пациентов с ХЛЛ высокой степени риска (Rozman С., Montserrat

Е., 1995).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Причина ХЛЛ до настоящего времени остается неизвестной. ХЛЛ превалирует у родственников первой степени родства (фактор риска), возникает

в более молодом возрасте и нарастает по тяжести в каждом следующем поколении - феномен антиципации, а также связан с большей частотой аутоиммунных расстройств у родственников пациентов ХЛЛ. У родственников пациентов ХЛЛ первой степени родства в 13-18% случаев встречается «моноклональный лимфоцитоз неопределенного значения», или моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. Термин «моноклональный В-клеточный лимфоцитоз» был предложен в 2005 г. и предполагает выявление в крови моноклональной В-клеточной популяции менее 5×109/л без каких-либо других признаков лимфопролиферативного заболевания. В-клеточный лимфоцитоз выявляется также у 3% взрослых старше 40 лет и 6% - старше 60 лет. Скорость прогрессирования В-клеточного лимфоцитоза в ХЛЛ, который требует лечения, составляет 1-4% в год (Rawstron A., 2009; Mowery Y., Lanasa M., 2012).

Факторы внешней среды, такие как ионизирующая радиация, химические агенты (бензол и растворители в индустрии резиновых изделий), а также лекарственные препараты, не играют явной этиологической роли при ХЛЛ.

Медицинские книги

@medknigi

Природу ХЛЛ наиболее точно отражают биологические концепции, которые объяснили нарушение биологических процессов в В-клетках на основе знаний о механизмах апоптоза, клеточном цикле В-лимфоцитов, генетических различиях опухолевых В-клеток и хромосомных аномалиях, гиперэкспрессии CD38, ZAP-70 и других сигнальных молекул, а также данных о нарушениях процессов функциональной активности В-клеток и их микроокружения в лимфатических узлах и КМ.

ХЛЛ является моделью заболевания нарушенного апоптоза (программируемой клеточной смерти). Медленно растущие клетки ХЛЛ накапливаются в организме, преимущественно в G0-фaзе клеточного цикла. Дисбаланс в соотношении основных прои антиапоптотических белков семейства гена bcl-2, таких как BAX и BAK (индуцирующих апоптоз), BCL-2 (антиапоптотических), BAD, BIK и HRK (антиапоптотических ингибиторов), играет важную роль в течении и в ответе на лечение ХЛЛ. Несмотря на частую гиперэкспрессию BCL-2 протеина, генетических транслокаций, обусловленных гиперэкспрессией гена BCL-2, таких как t(14;18), у пациентов ХЛЛ не выявлено. Повышение гиперэкспрессии BCL-2 связывают с делецией регуляторных микроРНК miRNA15a и miRNA16-1, которая выявляется у 70% больных ХЛЛ.

Цитокины, вырабатываемые и выделяемые ХЛЛклетками, такие как фактор некроза опухолей TNFальфа, ИЛ-8, а также ИЛ-2, который вырабатывается Т-лимфоцитами и поглощается ХЛЛ-клетками с помощью специальных рецепторов, принимают участие в аутокринной и паракринной регуляции и заставляют ХЛЛ-клетки выживать и пролиферировать. Повышенному уровню ИЛ-8 придается большое значение как фактору, связанному с плохим прогнозом и высоким риском смерти у больных ХЛЛ.

Экспрессия CD38 является важным прогностическим фактором ХЛЛ и должна учитываться, чтобы определить пациентов с наиболее вероятным прогрес-

сированием ХЛЛ. При повышенной экспрессии CD38, выявленной методом количественной проточной цитометрии, общая выживаемость (ОВ) больных составила 34% за пять лет, в противоположность группе без повышения экспрессии СD38 (70%). Низкий уровень экспрессии СD38 как хороший прогностический фактор также был подтвержден и при исследовании совместной экспрессии СD38 и СD31 на СD19-клеткaх ХЛЛ.

Медицинские книги

@medknigi

Специфических хромосомных аномалий при ХЛЛ не выявлено. В то же время развитие новых технологий, таких как флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), увеличило обнаружение множественных структурных хромосомных нарушений почти у 50% больных ХЛЛ. Наиболее часто (51%) находят делецию 13q14 (там расположены геныmiRNA15a и miRNA16-1); носители этой аномалии имеют относительно индолентное течение заболевания, которое обычно манифестирует как стабильный или медленно нарастающий изолированный лимфоцитоз. Делеция 11q22 - q23 (в 17-20%) связана с выраженным вовлечением лимфатических узлов, агрессивным течением заболевания и сокращенной ОВ. Трисомия 12 встречается в 15% случаев и связана с атипичной морфологией и прогрессированием заболевания. Делеция 17p13 также ассоциирована с быстрой прогрессией, короткой ремиссией и снижением ОВ в связи с потерей супрессорной функции антионкогена p53. У 8,5% больных встречается мутация p53 без делеции 17p и также приводит к плохому прогнозу. Несмотря на то что многие мутации считаются надежными прогностическими маркерами ХЛЛ, немаловажным направлением современных исследований является разграничение между мутациями, которые действительно вызывают развитие ХЛЛ (driver mutations), и теми, которые являются вторичными и не влияют на фенотип и биологию ХЛЛ (passenger mutations).

В конце 1990-х гг. было выявлено существование двух генетических вариантов ХЛЛ в зависимости от происхождения от одного из двух типов В-клеток, отличающихся по мутационному статусу генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (VH-генов) в герминальном (герминативном) центре - центре размножения во вторичном В- клеточном фолликуле в кортикальной зоне лимфатического узла. Выделяют вариант ХЛЛ, происходящий из наивных В-клеток, не прошедших этап мутаций VH-генов в герминальном центре (гомология VH- генов составляет ≥98% зародышевой последовательности), и вариант ХЛЛ, возникающий из В-клеток памяти, которые подверглись соматическим гипермутациям VH-генов иммуноглобулинов в герминальном центре (гомология VH-генов составляет <98% зародышевой последовательности). Первый вариант определяет значительно более плохой прогноз, особенно с экспрессией CD38 и характерными цитогенетическими аномалиями. Так, медиана выживаемости у пациентов с вариантом ХЛЛ без мутаций VH-генов и с экспрессией CD38 составила 8 лет, в то время как наличие соматических

Медицинские книги

@medknigi

мутаций VH-генов без экспрессии CD38 определяло медиану выживаемости 25 лет (Hamblin T. et al., 1998-2002). При этом большинство больных находились в стадии А (по J. Binet). Другие публикации также свидетельствуют, что наличие мутаций VH-генов В-клеток

часто связано с отсутствием экспрессии CD38 в группе пациентов с хорошим клиническим исходом и лучшей выживаемостью. В работе Е. Никитина и соавт. (2000) установлено, что 5-летняя ОВ в группе больных ХЛЛ без мутаций в VH-генах иммуноглобулинов составила 35%, а в группе с мутациями - 80% (р=0,07). При этом маркер CD38 экспрессировался более чем на 50% клеток у 7 из 14 пациентов ХЛЛ без мутации в VH-генах иммуноглобулинов и ни у одного из 10 больных ХЛЛ с мутациями

(р=0,007).

Исследования с использованием методики ДНКчипов показали, что клетки ХЛЛ обладают характерным профилем экспрессии генов, продуктом одного из которых является сигнальная молекула ZAP-70, сильно коррелирующая с мутационным статусом VH-генов. Она обнаружена в подгруппе больных ХЛЛ без мутаций VH-генов В-клеток и связана с плохим прогнозом. При этом показана возможность с высокой степенью чувствительности и специфичности (91 и 100% соответственно) использовать относительно простое обнаружение ZAP-70+ клеток (с помощью полимеразной цепной реакции, иммунофлюоресценции, проточной цитометрии) в качестве заменителя сложного и дорогостоящего метода обнаружения мутаций VH-генов. A. Wiestner и соавт. (2003) в группе из 107 больных ХЛЛ показали важную роль

гена ZAP-70 для определения мутационного статуса ХЛЛ: у пациентов без мутаций VH-генов ZAP-70 экспрессировался в 5,54 раза больше, чем у больных с мутацией VH-генов. В этом исследовании экспрессия ZAP-

70 правильно предсказывала мутационный статус у 93% больных.

Выявлено также, что мутация VH-генов В-клеток положительно связана с длиной теломеры: она была значительно короче у больных ХЛЛ без мутации этого гена. При этом укорочение теломеры было связано с худшей выживаемостью (медиана 59 мес) по сравнению с группой больных с длинной теломерой (медиана ОВ составила 159 мес).

У пациентов с ХЛЛ с мутантными VH-генами В-клеток полиморфизм рецепторного гена P2X7 (участвующего в процессе апоптоза гемопоэтических клеток и клеток ХЛЛ) способствует достоверно лучшей

Медицинские книги

@medknigi

выживаемости этих больных (медиана - 151 мес против 98 мес у пациентов без полиморфизма P2X7).

Кроме того, немецкая группа исследователей предложила разделять больных ХЛЛ по уровню сывороточной тимидинкиназы, который значительно повышен у пациентов ХЛЛ с ранним прогрессированием заболевания, а при исследовании способности предсказывать мутационный статус молекулы s-CD23 и сывороточной тимидинкиназы выяснилось, что они достоверно чаще (р=0,03) определяются у больных без мутаций VH-генов и определяют плохой прогноз.

Еще одним предиктором плохого прогноза у больных ХЛЛ является мутационная активация гена NOTCH-1 (или NOTCH1). Она выявляется у 8,3% пациентов ХЛЛ при диагностике, значительно возрастает у химиорезистентных больных - до 20,8%, а также при прогрессировании заболевания с трансформацией в синдром Рихтера - у 31% (Fabbri G. et al., 2011). У 5-10% больных ХЛЛ при диагностике выявляются мутации еще одной группы генов, способствующих ухудшению выживаемости, -SF3B1

и BIRC3, - с повышением до 20-25% в группе флударабин-резистентных пациентов.

В последнее время снова получают подтверждение гипотезы о значительной роли микроокружения в патогенезе ХЛЛ как минимум в начальных стадиях, когда лейкемические клетки получают сигналы на выживание от локального окружения с помощью антигенов, цитокинов и хемокинов. Показано, что клетки ХЛЛ без активирующих сигналов подвергаются быстрому апоптозу in vitro, в то время как in vivo выявлены различные способы взаимодействия опухолевого микроокружения (стромальные клетки костного мозга, дендритические фолликулярные клетки, моноцитарные клетки-няньки, или клетки-кормилицы, макрофаги и Т-клетки) с лейкемической клеткой с помощью передачи сигнала через В-клеточный рецептор (ВКР) или активации киназного пути. Опухолевая клетка рециркулирует между периферической кровью и тканями (костным мозгом и лимфатическими органами), в которых находятся пролиферативные центры или псевдофолликулы, где происходит пролиферация опухолевого клона, как показано, со скоростью 1-2% в сутки (от всего клона). Ключевую роль в опухолевой пролиферации в лимфатической ткани играет механизм передачи сигнала через ВКР. ВКР состоит из антигенспецифического иммуноглобулина на поверхностной мембране (smIg) и гетеродимеров иммуноглобулинов - Ig-a/ Ig-β (CD79A,

Медицинские книги

@medknigi