6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

костях), более низкая доза радиации и укороченное время исследования (2 ч для ПЭТ и 3 дня для сцинтиграфии с галлием-67). Критерии для оценки метаболической активности при ЛХ, основанные на различном уровне накопления фтордеоксиглюкозы в пораженных областях по сравнению с накоплением в средостении и печени, предложены в 2009 г. на конференции в Deauville (Франция), табл. 38.2.

Таблица 38.2. ПЭТ-критерии (по Deauville)

ХНовые области накопления маловероятно связаны с лимфомой

Результат ПЭТ при значении Deauville 1-2 считается негативным, 4-5 - позитивным; результат

с Deauville 3 может быть негативным, но при промежуточном анализе, как правило, считается позитивным.

Комбинированные визуализирующие аппараты ПЭТ/КТ сочетают достоинства обоих методов, что позволяет наиболее точно оценить объем опухолевой массы в любой анатомической области.

Современные данные литературы предполагают, что промежуточное ПЭТ-сканирование (или ПЭТ/ КТ) может иметь прогностическую информацию, но еще нет результатов рандомизированных исследований, которые бы показывали, что лечение следует изменить на основании ПЭТ-сканирования. ПЭТ чаще всего рекомендуется выполнять, по крайней мере, через 6-8 нед после окончания терапии. Некоторые экспертные общества рекомендовали ждать 8-12 нед из-за высокого уровня ложноположительных результатов (Levine J. et al., 2006). Тем не менее J. Cerci и соавт. (2010) продемонстрировали высокую прогностическую ценность промежуточного ПЭТсканирования. В проспективном исследовании пациенты получали терапию ABVD и консолидирующую ЛТ в случае большой опухолевой массы. После 2-го цикла ABVD всем выполнялась ПЭТ (ПЭТ-2). Из 104 оцененных пациентов после первой линии терапии ПО достигли 93. При медиане наблюдения

Медицинские книги

@medknigi

36 мес рецидив или прогрессирование заболевания отмечено у 22 больных. Неудача в лечении наблюдалась у 16 из 30 ПЭТ-2-позитивных и только у 6 из 74 ПЭТ2-негативных пациентов. 3-летняя бессобытийная выживаемость была 53,4% для ПЭТ-2-позитивных больных и 90,5% для ПЭТ-2-негативных (р <0,001). При категоризации пациентов в группы с низким (0-2) и высоким (3-7) IPS или ранние и распространенные стадии ЛХ положительный результат ПЭТ-2 также был значительно ассоциирован с худшим исходом лечения. В этом исследовании результаты ПЭТ оказались единственным прогностическим фактором. Эти и другие данные послужили основанием для предложения NCCN выполнять промежуточный анализ ПЭТ.

Если выполняется ПЭТ-сканирование, любые положительные результаты должны вести к проведению биопсии, чтобы подтвердить остаточную болезнь до изменения терапии (Koeck J. et al., 2012).

Несмотря на важность и высокую информативность ПЭТ, обычная КТ с обязательным контрастированием у абсолютного большинства пациентов с ЛХ дает адекватную и вполне достаточную информацию об объеме и локализации опухолевого процесса.

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

Современные подходы к лечению строятся с учетом таких факторов, как выживаемость больных, качество жизни и стоимость лечения. Более часто в клинической практике оценивают такие параметры, как контроль заболевания и связанная с лечением токсичность, которые могут предсказывать общую выживаемость или качество жизни.

ЛХ стала прототипом заболевания для отработки лечебных стратегий у больных с опухолевыми заболеваниями. Это стало возможным в связи с успеха-

ми, достигнутыми в лечении ЛХ: она стала первым среди злокачественных онкологических заболеваний, оказавшимся потенциально излечимым у первичных больных. Поэтому в настоящее время целью терапии на любой стадии ЛХ является излечение. Современное лечение ЛХ стремится максимально увеличить соотношение риск-«польза лечения». Таким образом, терапия фокусируется на индивидуальном подходе, учитывая возраст, риск долго- и краткосрочной токсичности и риск рецидива.

Медицинские книги

@medknigi

Лечение этого заболевания претерпело изменения, связанные с разнообразием доступных лечебных режимов, приводящих к ПО, возможностью эффективной помощи при рефрактерности и рецидивах ЛХ благодаря ВДХТ с ауто-ТГСК, целенаправленной терапии с применением моноклональных антител к антигенам CD20 и CD30 опухолевых клеток, а также лучшим пониманием факторов прогноза. Это, в целом, позволяет лучше прогнозировать выживаемость пациентов и уменьшить риск вторичных заболеваний и поздней смертности, связанных с лечением ЛХ.

Всем женщинам фертильного возраста необходима защита яичников на время лечения в виде назначения замещающей терапии эстрогенгестагенными препаратами (комбинированные оральные контрацептивы). Для юношей может быть целесообразным консервирование спермы в специальных банках спермы [преимущественно, когда применяется интенсивная химиотерапия - усиленный (эскалированный, дозоинтенсифицированный) BEACOPP или

Stanford V (с мустаргеном)].

В современных клинических исследованиях в области лечения ЛХ изучается использование альтернативных режимов химиотерапии, возможность укорочения курсов химиотерапии, комбинирования химиотерапии и ЛТ с уменьшением дозы или областей облучения и химиотерапии без ЛТ. Эти изменения связаны с новыми знаниями о биологии ЛХ и усовершенствованием лечебных режимов ЛХ, особенно на ранних стадиях, и определили появление деэскалационного подхода к терапии ЛХ (на основе результатов промежуточного ПЭТ как одного из главных предикторов раннего ответа). По мнению V. Diehl (2005), это может позволить сократить объем химиотерапии и, возможно, отказаться от ЛТ. Отрицательная предсказывающая способность ПЭТ составляет 92%, т.е. отрицательный результат ПЭТ означает хороший ответ на лечение. В то же время, если ПЭТ положителен, неизвестно, что это: инфекция, туберкулез, саркоидоз, ЛХ или остаточный лимфатический узел, в котором просто активен процесс замещения его соединительной тканью. При этом больные в распространенных стадиях и с неблагоприятным прогнозом нуждаются в более агрессивной терапии, применении новых лечебных подходов или включении в клинические исследования.

При лечении ЛХ в некоторых случаях в настоящее время становится возможным использовать адаптированную к риску терапию на основе знания индивидуального профиля гематологической токсичности по SNP

Медицинские книги

@medknigi

(single nucleotide polymorphism, однонуклеотидный полиморфизм).

Наличие полиморфизмов некоторых ферментов предрасполагает к тяжелому агранулоцитозу, тромбоцитопении или лихорадке. Такие данные

позволяют предсказать это осложнение до начала интенсивной химиотерапии, например усиленного курса BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон).

Условно различают три исторических периода в подходах к лечению ЛХ:

•1) 1960-1985 гг. - ориентирование на заболевание (disease-oriented period), когда основной задачей считали улучшение общей выживаемости;

•2) 1985-1995 гг. - ориентирование на лечение (treatment-oriented period),

когда основное значение уделялось выживаемости, свободной от заболевания, лечению рецидивов и терапии спасения, а также отдаленным эффектам лечения ЛХ;

•3) 1995 г. - по настоящее время - ориентирование на пациента (patientoriented period), при этом основной проблемой являются разработка минимальной излечивающей терапии и улучшение качества жизни.

В настоящее время больные ЛХ нуждаются, в основном, в проведении комбинированного лечения.

Исторически основой лечения ЛХ являлась ЛТ, которая изначально носила паллиативный характер. Методика системного облучения при ЛХ была предложена в 1925 г. R. Gilbert. С 50-60-х гг. прошлого столетия эта методика в виде радикальной ЛТ (по V. Peters и Н. Kaplan) занимала ведущее место в лечении локализованных стадий ЛХ. Однако оказалось, что с помощью радикальной ЛТ получение стойких ремиссий невозможно у больных с большой опухолевой массой. Высокая частота рецидивов в необлученных областях также снижала эффективность лечения. Это привело к пониманию необходимости более системного воздействия на субклинические очаги поражения, что стало возможным с применением химиотерапии.

С конца 1960-х гг. в лечении ЛХ, преимущественно при распространенных стадиях, стали применять комбинации химиопрепаратов, использовавшихся до этого как паллиативное лечение раздельно. Вначале (с 1964 г.) V. De Vita и соавт. была разработана

Медицинские книги

@medknigi

программа на основе мустаргена (горчичного азота) - МОРР (мехлорэтамин*9, винкристин, преднизолон, прокарбазин) для лечения больных на поздних стадиях. Несмотря на высокую эффективность МОРР (до 50% при поздних стадиях), одновременно отмечался высокий уровень острой токсичности, а также значительный риск развития вторичного острого лейкоза и вторичного бесплодия. Через несколько лет итальянские авторы (G. Bonadonna и соавт.) из Миланского института опухолей стали применять менее токсичную схему химиотерапии ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин), результаты лечения которой были изучены в сравнении с результатами программы МОРР в 1975 г. Оказалось, что программа ABVD не уступала по эффективности программе МОРР, а по данным исследований 1990-х годов, - и превосходила ее.

В дальнейшем продолжали исследовать различные комбинации химиопрепаратов: СОРР (цикло-

фосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон), COPP-ABVD, MOPPABV (D), BEACOPP-базисный, BEACOPP-усиленный [по дозам доксорубицина (адрибластина быстрорастворимого*), этопозида и циклофосфамида], BEACOPP-14 (с интервалом в 14 дней вместо 21), Stanford V (доксорубицин, винбластин, мехлорэтамин*9, блеомицин, винкристин, этопозид и преднизолон) и некоторые другие. Исследование S. Viviani и соавт. (2011) показало, что режим BEACOPP приводил к лучшим результатам у пациентов с распространенной стадией ЛХ, чем режим ABVD, но существенных долгосрочных отличий между этими режимами не было обнаружено. В настоящее время идет клинические исследование, непосредственно сравнивающее режимы ABVD, Stanford V и усиленный BEACOPP.

Непрерывный интерес к новейшим агентам в лечении ЛХ привел к разработке режимов с новыми таргетными препаратами. Хотя было изучено много препаратов, на сегодняшний день ни один из них не улучшает исходы по сравнению с историческими стандартами. Наиболее многообещающим представляется использование брентуксимаба ведотина*9, который является конъюгатом антитела с лекарственным средством, направленным на CD30-рецепторы. Этот агент эффективен при рецидивной/рефрактерной болезни, а в клинических исследованиях также используется для начальной терапии ЛХ.

Медицинские книги

@medknigi

Однако оказалось, что применение только химиотерапии также не приводит к излечению у большей части больных ЛХ. При этом рецидивы возникали в основном в зонах исходного поражения лимфатических узлов. Увеличение объема химиотерапии не только повышало ее эффективность, но и приводило к повышению частоты миелодисплазий, вторичных острых лейкозов и азооспермии при применении программы МОРР (MOPP/ABV) за счет мустаргена, неходжкинских лимфом, инфекционных осложнений и миелодепрессии после интенсивных программ лечения. В то же время поздние осложнения лучевой терапии с расширенными полями облучения и применением высоких доз - вторичные солидные опухоли (особенно рак легкого, рак груди и злокачественные опухоли ЖКТ), острые лейкозы, инфаркты миокарда при облучении средостения - уменьшали продолжительность жизни пациентов, имеющих ПО. В 1991 г. опубликованы результаты исследования EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer), согласно которому из 1660 лечившихся больных ЛХ с I и II стадиями умерли 320, из них 53% - в связи с ЛХ, 8% - в связи с причинами, связанными с лечением, 14% - по причине вторичных опухолей, 8% - изза кардиальных осложнений и 17% - от других причин. Через 15 лет после лечения риск умереть от ЛХ практически исчезал, а частота фатальных вторичных опухолей нарастала.

В связи с этим при выборе лечебной тактики пациентов ЛХ стали группировать в зависимости от прогностических факторов или факторов риска. В 1980-х гг. EORTC предлагались следующие прогностические факторы: возраст, пол, наличие В-симптомов и увеличение СОЭ, количество вовлеченных областей, большая опухолевая масса в средосте-

нии, медиастинально-торакальный индекс (МТИ >0,35), гистологический субтип. В зависимости от относительно благоприятной или неблагоприятной прогностической группы (по совокупности прогностических факторов) выбирали комбинацию химиотерапевтических препаратов и интенсивность режима ЛТ. Эти исследования привели к выводу, что сочетание программы ABVD с последующей ЛТ на вовлеченные области являлось оптимальной лечебной программой для первичных больных в благоприятной прогностической группе. При распространенной стадии ЛХ предполагается только химиотерапия, ЛТ подходит для отдельной категории больных.

Выделяют следующие группы пациентов ЛХ:

Медицинские книги

@medknigi

1)с ранней стадией и благоприятным прогнозом - стадия I и II без факторов риска;

2)с ранней стадией и неблагоприятным прогнозом - стадия I и II с факторами риска, стадия IIIА с или без факторов риска;

3)с распространенным заболеванием - стадии IIIB и IV.

При этом понятие «благоприятная стадия» определяется по-разному различными группами исследователями. Существует 2 из наиболее часто используемых определений, которые часто подвергаются следующим модификациям.

•EORTC: пациенты с ограниченной стадией болезни, до 50 лет, без большой опухолевой массы в средостении, у которых СОЭ менее 50 мм/ч, нет В-симптомов (или СОЭ <30 мм/ч с В-симптомами), 3 или меньше вовлеченных областей (Cosset J. et al., 1992).

•GHSG (German Hodgkin Study Group): не более чем 2 области поражений ЛХ, нет экстранодального распространения, нет большой опухолевой массы в средостении, СОЭ менее 50 мм/ч (или СОЭ <30 мм/ч, если есть В-

симптомы) (Engert A. J. et al., 2010).

Массивное вовлечение селезенки (увеличение за счет диффузных изменений или более 5 очагов) и пожилой возраст (старше 60 лет) могут быть дополнительным фактором риска.

Разделение больных ЛХ на прогностические группы, используемое в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, представлено в табл. 38.3 (адаптировано Е.А. Деминой со схемы M. Sieber соответственно диагностическим возможностям онкологических клиник России, 2006-2007).

Таблица 38.3. Схема для определения прогностической группы у больных лимфомой Ходжкина (по Е.А. Деминой)

По данным Е.А. Деминой (2006), 20-летняя ОВ больных ЛХ (наблюдавшихся в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, n=462) составила 53%, выживаемость, зависящая от заболевания, - 63%, выживаемость, свободная от неудач лечения, - 50%, безрецидивная выживаемость - 64%,

Медицинские книги

@medknigi

а бессобытийная выживаемость - 38% при длительности наблюдения до 30 лет. При этом ключевыми моментами для снижения эффективности лечения, в том числе и у пациентов, достигших ПО, являются удлинение даже одного интервала в лечении до 6 нед, сокращение общего объема химиотерапии на 1/3 от запланированного и отказ от лучевой терапии при проведении комбинированного химиолучевого лечения. Стандартная терапия II линии у больных с нарушением режима I линии была малоуспешна.

Целью терапии у больных из благоприятной группы ЛХ является излечение с минимальными побочными эффектами. При неблагоприятном прогнозе предполагается также излечение с некоторыми приемлемыми побочными эффектами. У пациентов с распространенной болезнью следует планировать излечение без серьезных побочных эффектов.

Проблемой остается определить минимально эффективный объем лечения и его приемлемость для больного.

РОЛЬ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Большинство современных данных предполагают, что ЛТ увеличивает ВБП больных с ЛХ, но не влияет на ОВ. Несмотря на доказанные преимущества комбинированной терапии, к ЛТ при классической ЛХ остается неоднозначное отношение, преимущественно связанное с неочевидным влиянием на ответ, но с отсроченной токсичностью, нередко требующей значительной терапии. По данным Стэнфордского университета, в структуре смертности больных ЛХ второе место после смерти от прогрессирования заболевания (41%) занимает смертность, обусловленная вторичными опухолями (26%), а третье - сердечнососудистыми заболеваниями (16%). Смерть от поздних осложнений лечения на 20% снижает общую выживаемость больных ЛХ. Значительная часть этих осложнений связана с проводимой в анамнезе ЛТ. Протоколы лечения ЛХ, которые предлагает Германская группа по изучению болезни Ходжкина, все реже включают ЛТ в лечебные программы: в последних из них ЛТ получают менее 5% больных. Известные химиотерапевты (например, V. De Vita) в течение длительного времени подчеркивают, что комбинированная химиолучевая терапия ЛХ не приносит пользы больным, а стандартом лечения должна стать только химиотерапия. В противоположность им радиотерапевты (например, L.

Медицинские книги

@medknigi

Prosnitz из Department of Radiation Oncology at Duke Medical Center, США)

являются сторонниками необходимости консолидирующей ЛТ при ЛХ. M. Loeffler и соавт. (1998) в метаанализе 1740 больных, леченных в 14 различных центрах, не выявили улучшения 10-летней ОВ у пациентов с распространенной стадией ЛХ, получавших комбинированное химиолучевое лечение, по сравнению с теми участ-

никами, кому назначалась только химиотерапия. Вопрос, нужна ли ЛТ после химиотерапии в лечении ранней стадии болезни (IA или IIA), остается предметом дискуссий. В рандомизированном исследовании HD6 (n=405) изучались режим ABVD в сравнении с субтотальным облучением лимфатических узлов и комбинированной терапией. R. Meyer и соавт. в 2012 г. сообщили, что в группе, получавшей только химиотерапию, через 12 лет ОВ составила 94% по сравнению с 87% в группе лучевой и комбинированной терапии (р=0,04), что связано в том числе и с меньшим уровнем поздней токсичности. Однако неизвестно, могут ли эти результаты применяться к пациентам, получающим современную ЛТ на вовлеченные области (ЛТВО). Кроме того, объем консолидирующей ЛТ постоянно уменьшается, и в последнее время она практически уже предлагается только на вовлеченные зоны исходного поражения (ЛТВЗ), несмотря на то что в большинстве недавних исследований еще назначалась ЛТВО. Необходимость проводить ЛТ на селезенку должна быть обоснована убедительными данными поражения селезенки (например, очаговые изменения при УЗИ/КТ и/или повышенная метаболическая активность при ПЭТ), а не только спленомегалия.

ЛТ целесообразно включать после химиотерапии в план лечения рецидивирующих пациентов, которые не получали ЛТ в первой линии терапии. У части пожилых пациентов без В-симптомов с хорошим соматическим статусом и ограниченной стадией рецидива назначение в качестве терапии «спасения» только ЛТ является важной опцией. Австралийские исследователи (под руководством A. Wirth) в октябре 2005 г. опубликовали данные, согласно которым пациенты с неклассической ЛХ (n=202) на ранних стадиях (I-II) в результате только ЛТ имели 83% общую выживаемость за 15 лет наблюдения. Остается неясным, улучшает ли химиотерапия результаты ЛТ на ранних стадиях этой формы ЛХ.

ВЫБОР ТЕРАПИИ ДЛЯ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ С ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА

Медицинские книги

@medknigi

Наиболее желательным выбором лечения для больных на ранних стадиях ЛХ считается включение в клиническое исследование. Это не только обеспечит пациентам получение лечения наиболее высокого качества с соответствующим мониторингом и наблюдением, но и приведет к дальнейшему улучшению лечения последующих пациентов. Если включение в клиническое исследование невыполнимо, то исходят из следующих рекомендаций.

Ранняя стадия классической ЛХ с благоприятным прогнозом(клиническая стадия I или II без следующих факторов риска: возраст >50 лет, СОЭ >50 мм/ч или >30 мм/ч при наличии В-симптомов, четыре или более изолированных областей вовлечения лимфатических узлов, МТИ >0,35).

Для такой группы пациентов предпочтительно комбинированное лечение. Первичный выбор: 2-4 цикла ABVD + ЛТ на вовлеченные зоны исходного пораже-

ния (ЛТВЗ) до суммарной очаговой дозы (СОД) 30 Гр [I, A]. Альтернативный выбор при наличии противопоказаний к первичному: субтотальная ЛТ на лимфатические узлы в дозе 36-40 Гр; 6 циклов EBVP (эпирубицин, блеомицин, винбластин, преднизолон) + ЛТВЗ 36-40 Гр (Noordijk Е. et al., 2006). В группе больных ЛХ с благоприятным прогнозом (n=260) комбинированное химиолучевое лечение имеет преимущество перед радикальной ЛТ: 20-летняя общая выживаемость увеличивается на 30%, а бессобытийная - на 20% у больных, получивших комбинированное лечение (Демина Е.А., 2006). Исследование

HD10 (n=1190) оценивало пациентов с ранней благоприятной ЛХ (определялась как 2 области болезни, нет экстранодального поражения, нет большой опухолевой массы в средостении, СОЭ >50 мм/ч или СОЭ >30 мм/ч + В-симптомы) по следующим 4 различным комбинациям

(Engert А. et al., 2010):

•4 цикла ABVD с последующей ЛТВО 30 Гр;

•4 цикла ABVD с последующей ЛТВО 20 Гр;

•2 цикла ABVD с последующей ЛТВО 30 Гр;

•2 цикла ABVD с последующей ЛТВО 20 Гр.

Авторы не выявили никакой разницы между группами в ОВ, ВБП, свободе от неудачи лечения, но показали значительно меньшую токсичность при использовании меньших доз химиотерапии и ЛТ. Результаты работы

Медицинские книги

@medknigi