6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Butler и Е. Hicks в 1964 г. предложили гистологическую классификацию ЛХ, которая была утверждена на международном симпозиуме в г. Ри (Франция) в 1965 г. Эта классификация ЛХ (нодулярный склероз, смешанноклеточный вариант, лимфоидное преобладание и лимфоидное истощение) с небольшими вариациями (Poppema-Kaiserling-Lennert, 1979; пересмотренная европейско-американская классификация лимфом, 1994) была общепризнанной и эффективной на протяжении более 30 лет до создания на ее основе ВОЗклассификации.

В соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г., выделяются две категории ЛХ: классическая ЛХ и нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием (НЛХЛП). К классической ЛХ относятся следующие варианты заболевания: нодулярный склероз, смешанно-клеточный вариант, лимфоидное истощение, вариант с обогащением лимфоцитами. Клетки Березовского- Рид-Штернберга при классической ЛХ

несут основной поверхностный антиген CD30 (Ki-1), а также CD15 (LeuM1), которые могут быть выявлены с помощью моноклональных антител.

Нодулярный склероз наблюдается у 60-80% всех больных ЛХ. Выявляется характерная морфологическая картина - нодулярный паттерн: широкие полосы фиброза разделяют узел на узелки, капсула утолщена. Отличительным признаком является лакунарный тип клеток РидШтернберга, которые имеют одноили многолопастные ядра, маленькие ядрышки и обильную бледную цитоплазму. Этот вид ЛХ часто наблюдается у подростков и лиц молодого возраста. Обычно поражает средостение и другие наддиафрагмальные области.

Смешанно-клеточный вариант встречается у 15-30% пациентов, инфильтрация обычно диффузная. Клетки Рид-Штернберга классического типа (большие, с двулопастными, двумя или множественными ядрами и большими эозинофильными ядрышками). Обычно поражаются абдоминальные лимфатические узлы и селезенка. У пациентов с такой гистологической картиной, как правило, имеет место уже распространенная (продвинутая) стадия ЛХ с системными симптомами. Наиболее часто этот гистологический тип наблюдается у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Лимфоидное истощение выявляется менее чем у 1% больных ЛХ. Инфильтрация диффузная и часто проявляется гипоцеллюлярностью. Имеются большое количество клеток Рид-Штернберга и причудливые саркоматозные варианты. Этот вариант ЛХ ассоциируется с пожилым

Медицинские книги

@medknigi

возрастом и ВИЧ-положительным статусом. Пациенты обычно имеют распространенную стадию болезни. Большинство этих опухолей экспрессируют протеины ВЭБ. Известно, что много случаев ЛХ с лимфоидным истощением, диагностированных в прошлом, были на самом деле неходжкинскими лимфомами, часто с анапластическим крупноклеточным типом.

ЛХ с обогащением лимфоцитами выявляется у 5% пациентов. Определяются клетки Рид-Штернберга классического или лакунарного типа на фоне инфильтрации лимфоцитами. В некоторых случаях может наблюдаться нодулярный паттерн. Клинические проявления и выживаемость имеют сходство с таковыми при смешанно-клеточным вариантом ЛХ.

Неклассическая нодулярная ЛХ с лимфоидным преобладанием наблюдается у 5% больных ЛХ. Это отдельная клиническая сущность, при которой типичные клетки Рид-Штернберга единичны или отсутствуют. Вместо них наблюдаются лимфоцитоподобные и гистиоцитные (L&H) клетки или «попкорн-клетки» (их ядра напоминают взорвавшиеся зерна кукурузы) на фоне воспалительных клеток, которые в большинстве представлены доброкачественными лимфоцитами. L&H клетки, в отличие от клеток Рид-Штернберга, имеют CD20-позитивные В-клеточные антигены и негативные к CD30 и CD15. Диагноз нодулярного типа лимфоидного преобладания должен быть подтвержден иммуногистохимическим исследованием, так как он часто кажется похожим на лимфоидное преобладание или даже на некоторые неходжкинские лимфомы. При этом заболевание чаще наблюдается у мужчин, проявляется преимущественно поражением периферических лимфатических узлов (без большой

опухолевой массы) и редкими конституциональными симптомами.

Результаты повторных исследований биоптатов лимфатических узлов различных локализаций выявили относительную устойчивость гистологического типа ЛХ. По мере прогрессирования процесса нередко наблюдается переход в направление менее благоприятного гистологического типа, что дает основание расценивать эти типы как различные стадии заболевания. Однако практическая целесообразность такого деления не является бесспорной. Достаточно большое количество исследователей придерживаются мнения, что такое выделение

Медицинские книги

@medknigi

гистологических вариантов мало влияет на выбор тактики лечения (при классической ЛХ) и не имеет устойчивой связи с прогнозом заболевания.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз ЛХ должен быть поставлен в соответствии с классификацией ВОЗ на основании гистологического и иммуногистохимического исследования биоптата лимфатического узла. По возможности, количество материала должно быть достаточным для приготовления свежезамороженных и фиксированных формалином препаратов.

Другие косвенные характеристики ЛХ («характерная» клиническая картина, «весьма подозрительный» цитологический портрет, «классическая рентгенографическая картина») не дают оснований установить диагноз ЛХ. Только конкретное гистологическое заключение с описанием диагностических клеток Рид-Штернберга и «клетоксвидетелей» с выявлением фиброзной ткани или без нее, дополненное иммуногистохимическими данными, может достоверно верифицировать ЛХ.

Клетки Рид-Штернберга выявляются не только исключительно при ЛХ, так как сходные элементы в лимфатическом узле могут иметь место при реактивных изменениях (инфекционный мононуклеоз), В- и Т-клеточных лимфомах, карциномах, меланомах и саркомах. Поэтому наряду с иммунофенотипом важно также и наличие соответствующего клеточного окружения. Клеточное окружение составляет до 99% измененного лимфатического узла и состоит из малых лимфоцитов, гистиоцитов, эпителиоидных гистиоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток и фибробластов в различных пропорциях в зависимости от гистологического подтипа ЛХ.

ИММУНОФЕНОТИП

Неопластические клетки у больных ЛХ с нодулярным лимфоидным преобладанием имеют характерный профиль. В частности, они имеют

CD45+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+, J-цепь+/-, эпителиальный мембранный антиген+/- и СD15-. CD30+ встречаются редко и при этом слабо выражены. Т-клетки, располагающиеся вокруг опухолевых клеток, часто экспрессируют СD57 (маркер NK-клеток), а в зоне опухолевого пролиферата определяется сеть из фолликулярных дендритических клеток, экспрессирующих CD21.

Медицинские книги

@medknigi

Попкорн-клетки экспрессируют транскрипционные факторы Oct2 и BOB.1, играющие основную роль в синтезе иммуноглобулинов, и являются великолепным инструментом для идентификации неопластических клеток у пациентов ЛХ с нодулярным лимфоидным преобладанием. Выявление Oct2 и BOB.1 позволяет проводить дифференциальную диагностику между ЛХ с нодулярным лимфоидным преобладанием и классической ЛХ. При классической ЛХ опухолевые клетки не экспрессируют вместе Oct2 и BOB.1. Другими основными иммунофенотипическими признаками классической ЛХ является наличие экспрессии и CD30+ и СD15+/-. Редко встречаются CD79a, CD20. СD15 - негативные пациенты имеют больший риск рецидива и меньшую общую выживаемость.

При нодулярном склерозе, смешанно-клеточном варианте и лимфоидном истощении ЛХ основным элементом в опухолевой ткани являются клетки Березовского-Рид-Штернберга или их аналоги. Для них характерна экспрессия CD30 и CD15. В 20% случаев опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные маркеры. В большинстве случаев (около 57%) не выявляется экспрессия ни Т-, ни В-клеточных маркеров. В 20% определяются Т-клеточные антигены и в 3% и Т-, и В-клеточные маркеры.

Иммунофенотипирование может иметь значение при дифференциальной диагностике между В-крупноклеточной лимфомой, обогащенной Т- лимфоцитами, ЛХ с нодулярным лимфоидным преобладанием и классической ЛХ, а также классической ЛХ и анапластической крупноклеточной лимфомы.

ЛИМФОМЫ СЕРОЙ ЗОНЫ И ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

При отсутствии возможности надежно классифицировать лимфому Ходжкина от неходжкинской лимфомы иногда применяется термин «лимфомы серой зоны». Условное соотношение между этими нозологическими формами представлено на рис. 38.1.

Помощь в дифференциальной диагностике может оказать иммунофенотипирование и изучение генной экспрессии опухолей с помощью ДНК-чипов или других высокоточных методик изучения генома/ протеома.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинические проявления ЛХ весьма разнообразны. Заболевание может начаться на фоне полного благополучия, когда больной случайно обнаруживает у себя увеличение лимфатических узлов. ЛХ обычно

Медицинские книги

@medknigi

дебютирует увеличением группы периферических лимфатических узлов, причем у 60-80% пациентов первично вовлекаются в патологический процесс лимфатические узлы шеи, у 6-20% - подмышечных областей, у 6- 12% - паховых областей и у 6-11% - средостения. У пациентов с массивной медиастинальной лимфаденопатией может развиваться синдром верхней полой вены. Слева лимфатические узлы поражаются чаще, чем справа. Увеличенные лимфатические узлы, как правило, длительное время оста-

Рис. 38.1. Лимфомы серой зоны

ются безболезненными. При ЛХ может отмечаться болезненность лимфатических узлов после приема алкоголя. По мере их роста может появиться болезненность и (или) симптомы, связанные со сдавлением окружающих тканей и органов. У 9% больных процесс первично локализуется в миндалинах, селезенке, легких, коже, почках, ЖКТ и т.д.

По данным Е.А. Деминой (2006; n=462), первичное поражение лимфатических узлов выше диафрагмы встречается у 99% пациентов с ЛХ (чаще медиастинальных - 80% и шейно-надключичных - 60%), тенденция к образованию массивных локальных конгломератов выявлена у 40% больных. Метастазирование в нелимфоидные органы у первичных больных происходит, как правило, из близлежащих лимфатических коллекторов (94% случаев), преимущественно из зон массивного поражения. Наиболее частый гистологический вариант ЛХ - нодулярный склероз (49%).

Из первичного очага, главным образом по лимфатическим путям, метастазы распространяются на смежные и отдаленные лимфатические

Медицинские книги

@medknigi

узлы. При гематогенном распространении, которое обычно происходит в финальной фазе заболевания, происходит быстрая диссеминация заболевания с поражением печени, селезенки, костного мозга и других органов. Начинаясь в лимфатических узлах той или иной группы, патологический процесс может распространяться практически на все органы. Клинические проявления поражения того или иного органа вносят свой вклад в общую картину заболевания. Наиболее частой (примерно в четверти случаев) локализацией экстранодальных поражений при ЛХ является легочная ткань. Столь же часто, как и легочная ткань, поражается костная система. Чаще поражаются плоские кости - позвонки, грудина, кости таза, ребра, затем трубчатые кости. Специфическое поражение костного мозга является редким (около 10%) проявлением при ЛХ. Оно может протекать бессимптомно или приводить к недостаточности костномозгового кроветворения с развитием цитопений в периферической крови.

Генерализация ЛХ у всех больных сопровождается появлением симптомов общей интоксикации (так называемые конституциональные симптомы): слабости, повышенной утомляемости, снижения массы тела, потливости и кожного зуда, которые характеризуют высокую активность опухолевого процесса. Частым симптомом при ЛХ является лихорадка. Она, как правило, является одним из ранних проявлений заболевания. Патогномоничного типа лихорадки для ЛХ нет, но наиболее характерным является перемежающийся, волнообразный характер лихорадки. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов наиболее эффективно влияет на снижение температуры у больных ЛХ, что может способствовать более поздней диагностике. Повышение температуры часто сопровождается ознобами, а ее снижение - проливными потами. Повышенная потливость, особенно в ночные часы, достаточно часто отмечается у больных ЛХ. Примерно у трети пациентов бывает кожный зуд, выраженностью от умеренного до генерализованного дерматита. В редких случаях отмечается поражение оболочек и/или вещества головного мозга. Симптомы поражения ЦНС могут возникать так же, как проявления паранеопластического синдрома, и включают мозжечковую дегенерацию, нейропатию, синдром Гиейна-Барре или мультифокальную лейкоэнцефалопатию.

Изменений периферической крови, специфичных для ЛХ, нет. Около 50% больных имеют умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, иногда с небольшим палочкоядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. У

Медицинские книги

@medknigi

20% пациентов может отмечаться эозинофилия, причем у 2% она бывает значительной. На поздних этапах заболевания отмечается лимфопения. При исследовании периферической крови в момент заболевания у 1/3 больных обнаруживают анемию, которая при генерализации процесса наблюдается в большинстве случаев и имеет, как правило, нормохромный, нормоцитарный характер. Тромбоцитопения выявляется чаще при прогрессировании заболевания.

При исследовании костного мозга могут обнаруживаться неспецифические изменения: миелоидная

и мегакариоцитарная гиперплазия, умеренный моноцитоз и эозинофилия. При диссеминированных формах заболевания с поражением костного мозга в трепанатах подвздошной кости могут обнаруживаться типичные клетки Березовского-Рид-Штернберга.

ФАКТОРЫ РИСКА И ПРОГНОЗ

При изучении данных большого количества больных с ЛХ (n=5141) D. Hasenclever и V. Diehl (1998, 2002) выявили независимые прогностические факторы распространенной стадии, уменьшающие вероятность выживаемости без прогрессирования (ВБП) заболевания. На основе полных данных 1618 пациентов был создан прогностический индекс IPS (International Prognostic Score), см. табл. 38.1.

Таблица 38.1. Прогностический индекс IPS для больных с распространенной стадией лимфомы Ходжкина

В этом исследовании каждый прогностический фактор уменьшает 5- летнюю ВБП заболевания приблизительно на 7-8% (рис. 38.2) в зависимости от количества неблагоприятных прогностических факторов.

Медицинские книги

@medknigi

Изучаются также и новые биологические факторы для выделения группы пациентов с весьма неблагоприятным прогнозом: ИЛ-10, sCD30 и низкий уровень альбумина. Анализ выживаемости показал, что при нормальных значениях всех трех показателей 10-летняя ОВ группы больных из 307 человек до прогрессирования достигает 91%, а при высоких уровнях ИЛ10 и sCD30 и низком уровне альбумина - лишь 44% (р <0,0001), выживаемость достигает 95 и 75% соответственно (р<0,001).

В последнее время разрабатываются прогностические факторы, основанные на молекулярногенетических данных, полученных при изучении биологических свойств опухолевого субстрата у рефрактерных и рецидивирующих больных ЛХ. B. Sanchez-Espiridion и соавт. (2010) изучили профиль экспрессии генов, используя 282 образца от пациентов с распространенной ЛХ. Исследователи интегрировали 11 генов (связанных с регуляцией клеточного цикла, апоптоза и др.) в модель, способную определить больных с низким и высоким риском с различной 5-летней выживаемостью, свободной от неудачи в лечении (67,5 против

45%, р=0,022).

ТРАДИЦИОННОЕ СТАДИРОВАНИЕ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА И РОЛЬ ПОЗИТРОННО-ЭМИССИОННОЙ ТОМОГРАФИИ

Стадия характеризует массу опухоли, ее распространение и активность. Выделяют четыре стадии ЛХ согласно классификации, принятой на конференции, проходившей в г. Ann Arbor (Carbone et al., 1971),

пересмотр в Cotswolds (1989) - см. табл. 28.5.

Рис. 38.2. ВБП в зависимости от количества неблагоприятных прогностических факторов для 1618 больных с распространенной стадией лимфомы Ходжкина (Hasenclever D., Diehl V., 1998, 2002)

Медицинские книги

@medknigi

Большая опухолевая масса (bulky disease) в средостении традиционно определяется как >1/3 ширины грудной клетки по рентгенограмме или≥10 см в поперечнике, но, по некоторым новым данным, опухоль ≥7,5 см в поперечнике по результатам КТ также может рассматриваться как bulky disease. Клинические признаки с наличием конституциональных симптомов или В-симптомов (лихорадка более 38 °С, похудание более чем на 10% массы тела за последние 6 мес, профузная потливость) служат отражением активности болезни и обозначаются символами А - отсутствие и В - наличие симптомов.

Биологическими признаками активности болезни принято считать повышение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, гиперфибриногенемию, гипер-α2глобулинемию, низкое содержание сывороточного железа, повышение ЛДГ. Отсутствие или наличие этих признаков имеет значение не столько в плане диагностирования ЛХ, сколько для ранней диагностики рецидивов, так как их появление обычно предшествует развитию клинических симптомов заболевания.

В связи с неоднозначной трактовкой лимфатических областей разными исследователями на V международном симпозиуме по ЛХ в сентябре 2001 г. было уточнено, что термин «область» (area) может включать в себя одну или более анатомических зон. Так, в одну область были объединены шейные, над- и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких также считаются одной областью; в одну область включены лимфатические узлы «верхнего этажа» брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и обозначаются нижним индексом «1» (например, IIIA1стадия); и одна область - лимфатические узлы «нижнего этажа» брюшной полости (парааортальные и мезентериальные), что обозначается нижним индексом «2» (например, IIIA2 стадия).

Традиционно для стадирования ЛХ применяются компьютерная томография (КТ) брюшной полости, рентгенологическое исследование или КТ органов грудной клетки, КТ органов малого таза, а также трепанобиопсия костного мозга. Лапаротомия, применявшаяся ранее (преимущественно в США, с конца 1960-х до начала 1980-х), для установления стадии ЛХ не рекомендуется.

Результаты стадирования ЛХ оказывают ведущую роль при выборе лечебной тактики. Несмотря на то что заболевание является

Медицинские книги

@medknigi

высокочувствительным к химиоили лучевой терапии (ЛТ) (частота долгосрочных ответов составляет более 80%), имеются две принципиальные проблемы, связанные с выбором лечения. Во-первых, сохраняется проблема поздних, связанных с лечением, побочных эффектов, вторичных опухолей у больных ЛХ, которым проводили комбинированное химиолучевое лечение на ранних стадиях. В то же время применение химиотерапии по программе ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин), являющейся в настоящее время основным стандартом в лечении ЛХ для многих пациентов в распространенных стадиях заболевания, не позволяет получить полный ответ (ПО). Это пред-

полагает изначальный выбор другого вида химиотерапии или своевременное изменение программы лечения при наличии ранних объективных признаков резистентности либо прогрессирования ЛХ.

Для оценки объема и распространенности опухолевой массы, а также динамики опухоли в процессе лечения, предсказания ответа на химиотерапию и оценки минимальной резидуальной опухолевой массы по окончании лечения все более широко применяется позитронноэмиссионная томография (ПЭТ) с фтордеоксиглюкозой. ПЭТ является более точным методом, чем КТ и сцинтиграфия с галлием-67. Благодаря оценке различий в метаболической активности опухолевых клеток ПЭТ превосходит по своим возможностям КТ, которая ограничивается данными о структурных анатомических нарушениях и не учитывает минимальных опухолевых изменений в неувеличенных лимфатических узлах или внутренних органах. В то же время увеличенные воспаленные лимфатические узлы при КТ ошибочно могут быть приняты за опухолевые. ПЭТ может быть не только начальным стадирующим методом ЛХ, но и позволяет оценить скорость ответа на терапию, прогноз заболевания, дифференцировать резидуальную опухоль от фибротических масс у больных, завершивших комплексное лечение. Вовлечение костного мозга в опухолевый процесс рутинно при трепанобиопсии подвздошной кости выявляют только у 5-15% больных в связи с неоднородностью поражения костного мозга ЛХ, в то время как с помощью ПЭТ оценка вовлечения костного мозга становится более точной и достоверной в связи с охватом всего костномозгового кроветворения. При сравнении ПЭТ с фтордеоксиглюкозой и сцинтиграфии с галлием-67 показано, что ПЭТ присущи большее разрешение, чувствительность (особенно в органах брюшной полости и

Медицинские книги

@medknigi