6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfХарактеризуется бляшками и/или узлами, расположенными, как правило, на конечностях, но могут поражаться и другие области. Также встречаются язвенно-некротические элементы. Нередко можно видеть вовлечение слизистых оболочек и других областей за пределами ЛУ, но поражение ЛУ, селезенки или костного мозга встречается редко. Может возникнуть синдром гемофагоцитоза.
Гистология. Могут наблюдаться три основных очага поражения: эпидермальный, дермальный и подкожный. Опухолевые клетки обычно имеют средний или крупный размер с шероховатым комковым хроматином. Крупные бластные клетки с везикулярным ядром и выраженным ядрышком наблюдаются нечасто. Во многих случаях присутствуют апоптоз и некроз, часто с сосудистой инвазией. В ряде случаев гистологические изменения соответствуют таковым при подкожной панникулитоподобной лимфоме.
Иммунофенотип. Опухолевые клетки имеют фенотип βF1-, CD3+, CD2+, CD5-, CD7+/-, CD56+ с выраженной экспрессией цитотоксических белков. Во многих случаях отсутствует экспрессия как CD4, так и CD8, хотя CD8 иногда присутствует. В замороженных срезах клетки выраженно положительны на Т-клеточный рецептор δ (антитела для парафиновых срезов не получены). Если доступны только парафиновые срезы, для определения природы γ/δ можно использовать отсутствие βF1.
Прогноз. У большинства пациентов наблюдается агрессивное течение заболевания, резистентное к ПХТ и/или ЛТ. Средняя выживаемость 15 мес.
ПЕРВИЧНАЯ КОЖНАЯ АГРЕССИВНАЯ ЭПИДЕРМОТРОПНАЯ CDSПОЗИТИВНАЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ Т-КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА
Синонимы: генерализованный педжетоидный ретикулез; болезнь KettronGoodman.
Определение. ТКЛК, развивающаяся из лимфоцитов с супрессорным фенотипом (CD4-, CD8+).
Частота. Среди ТКЛК - 2-3% случаев.
Симптомы. Имеются такие же высыпания, как при педжетоидном ретикулезе, только патологический кожный процесс носит диссеминированный характер.
Медицинские книги
@medknigi
Гистология. Пучки инфильтратов, состоящих из плеоморфных лимфоцитов или иммунобластов, что указывает на диффузную инфильтрацию акантолитического эпидермиса с различным уровнем спонгиоза, внутриэпидермального пузырения и некроза.
Иммунофенотип. Опухолевые клетки с высокой частотой экспрессируют антиген Ki-67 и положительны на CD3, CD8, CD7, CD45RA и TIA, в то время как CD2 и CD5 часто утеряны. Экспрессия TIA указывает на происхождение этих лимфом из цитотоксических Т-клеток.
Дифференциальная диагностика. Отличие от других ТКЛК,
экспрессирующих фенотип CD8+ цитотоксических Т-клеток, как в случае педжетоидного ретикулеза и редких случаев ГМ, ЛП и АКЛК, основывается на клинических симптомах и течении заболевания.
Прогноз. Заболевание, как правило, быстро прогрессирует, несмотря на ПХТ, средняя выживаемость 32 мес. Характеризуется метастатическим распространением не в ЛУ, а в необычные области: легкие, яички, ЦНС и полость рта. Однако экспрессии CD7-антигена опухолевыми клетками обычно сопутствует медленное течение болезни (30-летняя продолжительность жизни).
Лечение подбирается в зависимости от течения заболевания.
ПЕРВИЧНАЯ КОЖНАЯ CD4-ПОЗИТИВНАЯ ПЛЕОМОРФНАЯ Т- КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА ИЗ МЕЛКИХ И СРЕДНИХ КЛЕТОК
Определение. Это ТКЛК, опухолевый инфильтрат которой состоит из мелких и средних лимфоидных клеток с плеоморфными ядрами. Данная ЛК не обладает четкими специфическими клиникоанатомическими признаками, и поэтому в классификации ВОЗ-EORTC 2005 г. она была отнесена к группе неуточненных первичных периферических ЛК.
Частота. Редкие случаи описания данного заболевания. Симптомы. Красно-фиолетовые узелковые элементы любой локализации, единичные или множественные.
Гистология. В пределах дермы и иногда подкожной клетчатки наблюдаются плотные диффузные или узловые инфильтраты, содержащие мелкие или среднего размера плеоморфные клетки. Может присутствовать эпидермотропность.
Медицинские книги
@medknigi
Иммунофенотип. Опухолевые клетки экспрессируют фенотип Т-хелперов с частой потерей пан-Тклеточных маркеров. В некоторых случаях при более агрессивном клиническом течении наблюдается экспрессия CD8+.
Дифференциальная диагностика. Наличие аномального фенотипа и клонов Т-клеток, а также превалирование плеоморфных Т-клеток в инфильтрате служат положительным критерием для исключения псевдолимфом, которые часто сходны гистологически. ГМ исключается при отсутствии доминантной популяции сегментированных опухолевых клеток.
Прогноз. Пятилетняя выживаемость колеблется между 60 и 90%.
Лечение. В случаях солитарных или локализованных поражений терапией выбора является ЛТ. При диссеминированных поражениях эффективна ПУВА-терапия, возможно, в сочетании с ИФНα.
АНГИОИММУНОБЛАСТНАЯ Т-КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА
Это НХЛ, характеризующаяся клональным ростом атипичных лимфоидных клеток в сочетании с пролиферацией посткапиллярных венул. У 50% больных наблюдаются поражения кожи, которые являются, как правило, неспецифическими. Высыпания могут быть представлены пятнистопапулезными, уртикарными или пурпуроподобными элементами, чаще расположенными на туловище. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи. При гистологическом исследовании кожи в ряде случаев выявляются неспецифические «воспалительные» периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов без явно выраженных признаков атипии и эозинофильных гранулоцитов, в сочетании с гиперплазией капилляров. Другие гистологические варианты включают васкулитоподобные изменения и/или пролиферацию крупных лимфоидных клеток с почковидными ядрами на фоне увеличенного числа посткапиллярных венул с утолщенными и гиализированными стенками.
АНАПЛАСТИЧЕСКАЯ КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА С ПЕРВИЧНЫМ СИСТЕМНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ
Это НХЛ, характеризующаяся клональной пролиферацией крупных анапластических лимфоидных клеток, экспрессирующих CD30-aнтиген. Заболевание проявляется поражением ЛУ и экстранодальных органов. Возможно вторичное специфическое поражение кожи.
Медицинские книги
@medknigi
Вторичное специфическое поражение кожи возникает при генерализации опухолевого процесса. Очаги представлены синюшно-багровыми узлами размером до 2-3 см, локализующимися чаще на коже нижних конечностей (см. рис. 37.26 на цветной вклейке). На поверхности узлов могут появляться геморрагии. Высыпания без зуда. При ПХТ узлы регрессируют, но после окончания лечения могут возникать свежие очаги и увеличиваться в размерах прежние. Гистология кожи аналогична таковой при АКЛК. Появление поражений кожи является плохим прогностическим признаком, так как они обнаруживаются за 4-9 мес до смерти пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1.Казаков Д. В., Кемпф В., Самцов А.В., Бург Г. Злокачественные опухоли лимфоидной ткани с поражением кожи: современные принципы диагностики и краткая характеристика основных нозологических форм. Ч. I // Вестник дерматологии и венерологии. - 2002. - №1. - С. 23-33; №2. - С.
16-21.
2.Ламоткин И.А., Серяков А. П. Специфические поражения кожи при В- клеточных лимфомах // Международный медицинский журнал. - 1999. - №56. - С. 340-343.
3.Ламоткин И.А. Поражения кожи при злокачественных лимфомах: Монография. - М.: ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, 2004. - 127 с.
4.Ламоткин И.А. Клиническая дерматоонкология: атлас - М: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. - 499 с.
5.Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко. - М.: Медиа Медика, 2013. -
104с.
6.Ассаф К., Стерри В. Лимфома кожи. В кн.: «Дерматология Фицпатрика в клинической практике / К. Вольф, Л.А. Голдсмит, С.И., Кац и др.; пер. с англ.;общ. ред. акад. А.А. Кубановой. - М.: Издво Панфилова; БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - Т. 2. - Раздел 25. - Глава 146. - С. 1514-1531.
7.Kempf W., Pfaltz K., Vermeer M.H. et al. EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment
Медицинские книги
@medknigi
of primary Cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplasticlarge-cell lymphoma // Blood. - 2011. - Vol. 118. - P. 4024-4035.
8.Kim Y.H., Willemze R., Pimpinelli N. et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Sezary syndrome: A proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) // Blood. - 2007. - Vol. 110. - P. 479-484.
9.Olsen E.A., Whittaker S., Kim Y.H. et al. Clinical end points and response criteria in mycosis fungoides and Sézary syndrome: a consensus statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas, the United States Cutaneous Lymphoma Consortium, and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 2598-2607.
10.Quintanilla-Martinez L., Ridaura C., Nagl F. et al. Hydroa vacciniforme-like lymphoma: a chronic EBV+ lymphoproliferative disorder with risk to develop a systemic lymphoma // Blood. - 2013. Published online before print August 27,2013, doi: 10. 1182/blood-2013-05-502203.
11.Willemze R., Jaffe E.S., Burg G. et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas // Blood. - 2005. - Vol. 105. - P. 3768-3785.
Медицинские книги
@medknigi
Глава 38. Лимфома Ходжкина. В.П. Поп
Лимфома Ходжкина (ЛХ) (или лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина, болезнь Березовского-Штернберга) - опухолевое заболевание лимфатической ткани, которое характеризуется клональным ростом многоядерных гигантских клеток Березовского-Рид-Штернберга и их мононуклеарных аналогов (клеток Ходжкина) в окружении зрелых лимфоцитов с примесью эозинофилов, гистиоцитов, плазматических клеток. Клон клеток Березовского-Рид-Штернберга в 98% случаев происходит из В-клеток зародышевых центров лимфатических узлов, а в 2% - из Т-клеток; их окружают поликлональные Т-клетки.
Коды по МКБ-10:
•C81.0 - Лимфоидное преобладание;
•C81.1 - Нодулярный склероз;
•C81.2 - Смешанно-клеточный вариант;
•C81.3 - Лимфоидное истощение;
•C81.7 - Другие формы болезни Ходжкина;
•C81.9 - Болезнь Ходжкина неуточненная.
Впервые описание заболевания, напоминающее ЛХ, встречается в трудах М. Malpighi (1666). В 1832 г. Т. Ходжкин сообщил о семи случаях заболевания, общими чертами которых являются увеличение лимфатических узлов и селезенки, кахексия и смертельный исход. Автор предложил выделить такие случаи в самостоятельное заболевание. В основе гистоморфологического изучения заболевания лежат работы С.Я.
Березовского (1890), C. Sternberg (1898) и D. Reed (1902), которые выявили и описали в опухолевой массе лимфатического узла имеющиеся в незначительном количестве (менее 1-2%) гигантские клетки, позволяющие идентифицировать в гистологическом препарате болезнь Ходжкина. Впоследствии эти клетки были названы клетками РидШтернберга (в России - клетками Березовского-Штернберга). В 1904 г. был предложен термин «лимфогранулематоз», а в 1928 г. - «саркома Ходжкина». В современной литературе лимфогранулематоз получил название лимфомы Ходжкина (ЛХ), поскольку по своему морфологическому происхождению он является В-клеточной лимфомой. ЛХ является первым злокачественным онкологическим заболеванием,
Медицинские книги
@medknigi
оказавшимся потенциально излечимым к началу ХХI века. ЛХ отличается от целой группы более злокачественных и гетерогенных по своему морфологическому составу, проявлениям и прогнозу неходжкинских лимфом (НХЛ). В то же время в редких случаях встречаются композитные лимфомы, т.е. ЛХ и НХЛ, которые протекают одновременно у одного и того же пациента, например ЛХ и фолликулярная лимфома, ЛХ и диффузная В-крупноклеточная лимфома, ЛХ и лимфома маргинальной зоны селезенки, ЛХ и лимфома из клеток мантийной зоны, ЛХ и хронический лимфолейкоз и др.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЛХ составляет 1% всех злокачественных новообразований, 14% в группе лимфоидных новообразований и около 30% всех лимфом. Заболеваемость ЛХ в западных странах составляет от 2-3 до 3-6 на 100 000 населения и является постоянной по сравнению с заболеваемостью НХЛ, которая продолжает расти после Второй мировой войны. Мужчины болеют несколько чаще женщин (1,4:1). В Северной Америке и Западной Европе выявлены два возрастных пика заболеваемости: 25-30 лет (преимущественно белая раса, чаще женщины; основной гистологический вариант - нодулярный склероз) и 55-70 лет (все расы, чаще мужчины; преимущественно - смешанно-клеточный вариант). В Европейском союзе заболеваемость ЛХ составляет 2,2, а смертность - 0,7 случая на 100000 человек в год. В азиатских странах ЛХ встречается реже (0,6 на 100000). По данным ГУ РОНЦ
им. Н.Н. Блохина РАМН, в России заболеваемость ЛХ в 2009 г. составляла 2,2 на 100 000 человек в год, а заболели ЛХ 3149 человек с медианой возраста 34,3 года Оценочное количество новых случаев ЛХ в 2014 г. в США (по данным регистра по статистике рака Национального института рака США) составляет 9190, а количество умерших пациентов с ЛХ - 1180 (Siegel R. et al., 2014). 5-летняя общая выживаемость (ОВ) больных ЛХ в США за период с 2004 по 2010 г. составила 85,3%. При этом при локализованной стадии ЛХ (17%) 5-летняя ОВ была 90,8%, при регионарном распространении (41%) - 92,1%, при дистантной ЛХ (38%) - 76,2%, а при неустановленных стадиях (4%) - 80,7%.
ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА
В 1971 г. A. Evans, а в конце 80-х годов N. Mueller выявили зависимость между инфицированностью вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и частотой возникновения ЛХ. В Дании и Швеции выявлено (2003), что
Медицинские книги
@medknigi
относительный риск ВЭБ-позитивной ЛХ был в 4 раза выше у больных острым инфекционным мононуклеозом с серологически подтвержденной инфекцией. В другом исследовании риск классической ЛХ после ВЭБинфекции составлял около 1 на 1000 случаев. После диагностики ВЭБпозитивного инфекционного мононуклеоза до развития ВЭБ-позитивной ЛХ проходило около 4 лет. В то же время у ВЭБотрицательных больных ЛХ связи с инфекционным мононуклеозом не выявлено.
Для возникновения возможности опухолевой трансформации должны быть активированы несколько различных генов ВЭБ, воздействующих в итоге на нуклеарные факторы (например, мембранный протеин LMP1 действует на NF-kB, а протеин LMP2A способствует защите опухолевых клеток от апоптоза). Несмотря на потенциальную возможность участия ВЭБ в повреждении генома и развитии ЛХ, окончательно вопрос о роли ВЭБ-инфекции в этиологии и патогенезе ЛХ пока не решен. В настоящее время серологические исследования выявляют более высокие титры вирусных антигенов у больных ЛХ, чем в контроле, однако эта разница недостоверна. ВЭБ является широко распространенным в популяции, что может объяснять тот факт, что большинство больных ЛХ являются ВЭБпозитивными. При этом у большинства пациентов с ЛХ документально подтвержденного инфекционного мононуклеоза в анамнезе не выявлено.
Среди других инфекционных агентов, потенциально способствующих развитию ЛХ, выделяют вирусы TTV, ВИЧ, однако риск возникновения ЛХ у ВИЧинфицированных больных меньше, чем риск возникновения НХЛ.
Несмотря на многочисленные исследования, не выявлено доказательств участия других вирусов (цитомегаловирус, вирусы простого герпеса, эпидемического паротита, коклюша, герпесвирусы человека 6, 7 или 8-го типа, аденовирус или HTLV 1-го и 2-го типов) в этиологии и патогенезе ЛХ.
Генетическая предрасположенность при ЛХ выявляется приблизительно у 1% пациентов. Сиблинги
больных имеют в 3-7 раз увеличенный риск развития болезни (Goldin L. et al., 2004). Большинство сведений генетической этиологии установлено в определенном подтипе несклерозирующей ЛХ. Было показано, что этот подтип является одним из наиболее наследуемых типов новообразований со стократным увеличением риска у однояйцовых близнецов (Mack Т. et al., 1995). Несклерозирующая ЛХ может быть следствием атипичного иммунного ответа на вирус или другой триггер. Известны антигены II
Медицинские книги
@medknigi
класса системы HLA, в частности HLA-DRB1 и HLA-DQB1, ассоциированные с несклерозирующей ЛХ, что было подтверждено исследованиями генома (Enciso-Mora V. et al., 2010; Cozen W. et al., 2012). С
риском несклерозирующей ЛХ ассоциированы также несколько мононуклеотидных полиморфизмов в участке 6p21.32, в котором расположено много генов, участвующих в регуляции иммунных функций
(Cozen W. et al., 2012).
Зарегистрировано большое количество различных неспецифических хромосомных нарушений при ЛХ: транслокаций, делеций, инверсий, наличие добавочных хромосом и т.д. Известно, что в регионах повреждения хромосом при ЛХ находятся онкогены, протоонкогены, гены-супрессоры опухоли, гены протеинкиназ и белков, участвующих в регуляции апоптоза. В ряде случаев при ЛХ определяются мутации гена p53 и, в зависимости от диагностических технологий, в 30-60% случаев в опухолевых клетках выявляется ВЭБ-инфекция. Полагают, что наиболее информативным маркером ВЭБ-генома в пораженных клетках является ген LMP1.
С помощью изучения генной экспрессии опухолей лимфатической системы показано, что при классическом варианте ЛХ и ЛХ с лимфоидным преобладанием опухолевые клетки (>98% - В-клетки, <2% - Т-клетки) происходят из зародышевых центров с признаками произошедших соматических гипермутаций V(H) -генов иммуноглобулинов. Вопрос о выделении В-ЛХ и Т-ЛХ при классической ЛХ, наподобие В-НХЛ и Т-НХЛ, несмотря на различия на генетическом уровне, требует уточнения с накоплением клинических данных. Клоногенный потенциал, как считается, ограничен редкими CD19+мононуклеарными клетками, которые фенотипически отличаются от клеток Ходжкина и Рид-Штернберга. В то же время, по данным R. Jones и соавт. (2009), среди линии клеток классической ЛХ имеется ограниченная популяция клеток с фенотипом В-клеток памяти и маркером стволовых клеток альдегиддегидрогеназой (CD27+ALDH+ B- клетки, составляют 0,2-2% всех CD19+ клеток). Эта часть клеток, как оказалось, как раз и способствует росту клеток Ходжкина и РидШтернберга.
Клеточное окружение составляет до 99% измененного лимфатического узла и состоит из малых лимфоцитов, гистиоцитов, эпителиоидных гистиоцитов, нейтрофилов, эозинофилов, плазматических клеток и фибробластов в различных пропорциях в зависимости от
Медицинские книги
@medknigi
гистологического подтипа ЛХ. Накопление этих клеток поддерживается аутокринной и/или паракринной продукцией цитокинов, таких как ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста b1, TNFα и др. Т-лимфоциты, привлекаемые цитокинами и хемокинами к клеткам Рид-Штернберга, взаимодействуют с ними
через CD40 и, таким образом, способствуют активации и выживанию опухолевых клеток. Действием этих молекул также объясняется большинство симптомов, встречающихся у больных ЛХ, а также способность неопластических клеток ускользать от контроля за ростом и иммунного надзора. Предполагается, что некоторые цитокины (фактор роста гепатоцитов, c-MET) могут составлять дополнительный сигнальный путь между клетками РидШтернберга и реактивным клеточным окружением, воздействуя на адгезию, пролиферацию и выживаемость клеток Рид-Штернберга.
В2001 г. продемонстрировано, что внутриядерный фактор NF-κΒ может быть фактором выживания опухолевых клеток, а протеин STAT3 может способствовать дальнейшему нарушению регуляции в клетках РидШтернберга.
Водном из исследований в США (2004) показано, что регулярное употребление ацетилсалициловой кислоты (на протяжении 5 лет) может способствовать профилактике ЛХ, причем употребление других нестероидных противовоспалительных препаратов не оказывает влияния на риск развития этого заболевания. В то же время прием парацетамола (ацетаминофена*) повышал риск развития ЛХ. Высказано предположение о нециклооксигеназном антипролиферативном механизме действия ацетилсалициловой кислоты в возможном противолимфомном действии - за счет ингибирования ядерного фактора NF-κΒ.
КЛАССИФИКАЦИЯ
В 1937 г. клинически индолентные случаи ЛХ гистологически были описаны J. Jackson как парагранулема (в отличие от более агрессивного течения саркомы Ходжкина, выделенной в 1928 г.). Первая классификация ЛХ была предложена в 1944 г. J. Jackson и F. Parker и включала три клинически и морфологически различающиеся категории: гранулема Ходжкина, парагранулема и саркома Ходжкина. Дополнительно идентифицировав нодулярный склероз и усовершенствовав морфологические признаки ранее выделявшихся вариантов, R. Lukes, J.
Медицинские книги
@medknigi