6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

на их поверхности. Период возникновения новых высыпаний, как правило, сопровождается приступами зуда. Через месяцы и годы бляшки трансформируются в плоские или полушаровидные узлы, которые могут изъязвляться. Очаги чаще локализуются на голове и шее и сопровождаются алопецией.

Гистология. Выявляется плотный периаднексальный (перифолликулярный) инфильтрат, состоящий из малых и средних лимфоидных клеток с церебриформными ядрами. Эпидермотропность может отсутствовать. Волосяные фолликулы часто кистозно расширены, процесс может сопровождаться муцинозной дегенерацией фолликулярного эпителия.

Течение и прогноз. Сведения противоречивы, возможна медленная опухолевая прогрессия. Часто трансформируется в АКЛК, что значительно ухудшает прогноз.

Лечение. В связи с глубоким расположением перифолликулярного инфильтрата этот тип ГМ плохо поддается местной и фототерапии. Используется такая же терапия, как при классическом типе ГМ.

СИНДРОМ ГРАНУЛЕМАТОЗНОЙ «ВЯЛОЙ» КОЖИ

Определение. Редкая форма ГМ, при которой пролиферация клональных хорошо дифференцированных Т-лимфоцитов сочетается с выраженной дистрофией коллагеновых волокон в дерме.

Симптомы. Медленно разрастается рыхлая эритематозная кожа. Она постепенно формирует в крупных складках массивные инфильтративные и свисающие образования из избыточного кожного покрова, лишенного эластичности.

Гистология. Напоминает гранулематозный вариант ГМ и характеризуется густыми диффузными пролифератами из малых и больших церебриформных лимфоцитов. Окраска на эластику выявляет практически полное отсутствие эластических волокон в дерме. Специфический признак - наличие в инфильтрате многоядерных гигантских клеток, имеющих от 20 до 30 концентрически расположенных ядер. В их цитоплазме могут находиться лимфоциты (лимфофагоцитоз), а также остатки дегенеративных эластических волокон (эластофагоцитоз).

Иммунофенотип. Лимфоидные клетки имеют фенотип Т-хелперов (CD4+, CD8-) и могут обнаруживать отсутствие других Т-клеточных маркеров (CD3-, CD5-, CD7-). В редких случаях опухолевые клетки экспрессируют

Медицинские книги

@medknigi

CD30 антиген. Гигантские клетки экспрессируют гистиоцитарные маркеры

CD68 и Mac387.

Дифференцируют по клиническим признакам от плексиформных нейрофибром, по гистологическим - от саркоидоза. При синдроме гранулематозной «вялой» кожи лимфоцитарная инфильтрация кожи выражена сильнее, чем при типичном саркоидозе.

Течение и прогноз. Может сочетаться с ЛХ, НХЛ, различными лейкозами и гистиоцитозом из клеток Лангерганса. Они могут возникать как до развития синдрома гранулематозной «вялой» кожи, так и на его фоне. Чаще других диагностируется ЛХ.

Лечение подбирается из методов, применяемых в терапии других форм ГМ.

Синдром Сезари

Определение. Эритродермическая ТКЛК с лейкемизацией. Частота. Составляет 3% всех первичных ЛК.

Возраст и пол. Болеют люди старше 50 лет, мужчины чаще, средний возраст в дебюте болезни - 60,1±5,6 лет.

Симптомы. СС чаще развивается de novo, реже - на фоне эритродермической формы ГМ. Он характеризуется генерализованной эритродермией в сочетании с циркуляцией злокачественных Т-клеток (клеток Сезари) в периферической крови. В мазках периферической крови целесообразно определять абсолютное и относительное содержание всех вариантов клеток Сезари: мелкоклеточных, двуядерных форм и наиболее злокачественных - крупноклеточных. Источником поступления клеток Сезари является пораженная кожа. Для СС характерны эритродермия (см. рис. 37.24 на цветной вклейке), отек и зуд кожи. Зуд является постоянным симптомом, тогда как эритема и отечность кожи могут изменяться спонтанно или под влиянием терапии. Отмечается выраженное увеличение периферических ЛУ (чаще подмышечных, паховых и шейных). Количество лейкоцитов в периферической крови обычно не превышает 20-40×109/л. При трансформации СС в CD30+ крупноклеточную анапластическую лимфому у больных появляются инфильтрированные резко ограниченные бляшки и узлы, при этом возможно разрешение эритродермии (см. рис. 37.25 на цветной вклейке).

Медицинские книги

@medknigi

Гистология сходна в целом с ГМ, но эпидермотропность выражена в меньшей степени. Чаще отмечаются телеангиэктазии и фиброз в сосочковой дерме. Акантоз, гиперкератоз и педжетоидная эпидермотропность более характерны для ГМ, а микроабсцессы Потрие и отек сосочкового слоя дермы - для СС. Кроме того, инфильтрат при СС более мономорфный, состоит из клеток Сезари, лимфоцитов и лимфобластов. Иммунобласты редки при обоих заболеваниях. При появлении у больных с СС бляшек и узлов в опухолевых инфильтратах обнаруживаются лимфобласты и иммунобласты.

Диагноз. Согласно ISCL и EORTC, существуют критерии диагностики ССde novo: отсутствие предшествующего ГМ; эритродермия не менее 80% поверхности тела; наличие в крови доминантного клона Т-лимфоцитов (определяется при помощи ПЦР или Southern blot). Кроме того, должно быть наличие одного или более следующих признаков: абсолютное количество клеток Сезари в крови не меньше 1000 в 1 мм3; повышение содержания CD3+ или CD4+ клеток крови с коэффициентом отношения CD4/CD8 ≥10 (определяется при помощи проточной цитометрии); повышение содержания CD4+ клеток крови с аберрантным иммунофенотипом, включающим отсутствие экспрессии CD7 (≥40% CD4+СD7- клеток) или CD26 (≥30% CD4+ CD26- клеток). У пациентов с эритродермической формой ГМ при развитии поражения крови и наличии вышеперечисленных диагностических критериев для СС эти случаи рекомендовано обозначать

как «СС с предшествующим ГМ» или «вторичный СС». Стадию опухолевого процесса устанавливают согласно положениям табл. 36.1.

Дифференцируют от заболеваний, характеризующихся эксфолиативной эритродермией и повышением количества клеток Сезари в периферической крови (актинический ретикулоид или синдром лекарственно-индуцированной псевдолимфомы). Гистологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-биологическое (определение реаранжировки гена ТКР методом ПЦР) исследования кожи и ЛУ (размером 1,5 см и более) являются дополнительными методами диагностики. Кроме того, при актиническом ретикулоиде выявляют выраженную сверхчувствительность к свету и преобладание лимфоцитов с фенотипом супрессоров при фенотипировании.

Течение и прогноз. Выживаемость чаще не более 5 лет. Возможна трансформация в CD30+ крупноклеточную анапластическую лимфому.

Медицинские книги

@medknigi

Лечение подразумевает соблюдение следующих принципов: по возможности избегать подавления иммунного ответа, назначение иммуномодулирующей терапии является предпочтительным; проведение комбинированной терапии (например, сочетание системной иммуномодулирующей и наружной) приводит к более эффективным результатам, чем проведение любой монотерапии; своевременные диагностика и лечение инфекционных осложнений (иногда даже при отсутствии клинических признаков инфекционного процесса на коже) приводят к улучшению состояния пациента; большое значение имеет лечение зуда, значительно снижающего качество жизни.

Терапия первой линии

1.Наиболее эффективным методом является экстракорпоральный фотоферез, основанный на сочетании лейкофереза и облучения лейкоцитов, предварительно обработанных фотосенсибилизатором (8- метоксипсораленом), ультрафиолетовым светом диапазона А (320-400 нм). Перед проведением экстракорпорального фотофереза необходимо определить циркулирующий клон Т-лимфоцитов в крови. Экстракорпоральный фотоферез не показан пациентам с поражением ЛУ и висцеральных органов. Сеансы проводят 1 раз в день в течение 2 дней с 4-недельным перерывом. Преимуществами метода экстракорпорального фотофереза являются его хорошая переносимость больными и отсутствие выраженных побочных явлений. Для устранения отрицательного воздействия на организм фотоокисленных продуктов в период проведения фотофереза рекомендуется назначение антиоксидантов (витамина Е, β-каротина, селена). Возможно сочетание этого метода с тотальным облучением кожи, ИНФа или метотрексатом.

2.Применение ИФНα-2а. Он эффективен в более высоких дозах, чем при ГМ: 9-18 млн МЕ ежедневно в течение 3 мес, затем 3 раза в неделю. При непереносимости высоких доз назначают 3-6 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю. Этот метод лечения комбинируют с ПУВА-терапией. В результате лечения удавалось получить ПР у пациентов с СС, возникшем de novo. Лечение ИНФα СС, развившегося вследствие трансформации эритродермической формы ГМ, малоэффективно. Также возможно сочетанное применение ИНФа с тотальным облучением кожи или метотрексатом.

Медицинские книги

@medknigi

3. Терапия низкими дозами метотрексата (<100 мг/нед) может назначаться как монотерапия при отсутствии возможностей проведения других видов лечения.

Терапия второйй линии. Она применяется при отсутствии ответа на лечение, рефрактерном течении СС или его прогрессировании, несмотря на проведенное лечение первой линии. Выбор препарата зависит от возраста пациента, степени тяжести поражения крови, общего соматического статуса и предыдущих видов лечения. Используются следующие препараты.

1.Хлорамбуцил в сочетании с системными глюкокортикоидами: хлорамбуцил 2-12 мг в день + преднизолон 20 мг в день. Основным побочным эффектом является лейкопения, к ранним побочным эффектам относятся миело- и иммуносупрессия, гиперурикемия, к отсроченным - аменорея, бесплодие, интерстициальный фиброз легких, цистит, гепатотоксичность, периферическая нейропатия.

2.Пегилированный липосомальный доксорубицин: вводится в дозе 20-30 мг/м2 внутривенно каждые 2-4 нед.

3.Вориностат назначается перорально по 400 мг ежедневно до достижения полного контроля (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или же до появления признаков неприемлемой токсичности. Из побочных эффектов встречаются тромбоцитопения, анемия, анорексия, тошнота, мышечные спазмы.

4.Гемцитабин: 1200 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й день 28-дневного цикла (3-6 циклов). Препарат хорошо переносится, из побочных эффектов наблюдаются нейтропения, тромбоцитопения и анемия.

5.Деоксикоформицин*9: 4-8 мг/м2 в день 3 дня каждые 28 дней. Побочные эффекты: гематологические, гастроинтестинальные.

6.Химиотерапия по программе FC - сочетание флударабина (25 мг/м2 в 1- й день) и циклофосфамида (250 мг/м2 в день в 1-3-й дни) каждые 4 нед в течение 3-6 мес.

7.Алло-ТГСК рассматривается как потенциально возможный вид лечения у пациентов с агрессивным течением СС и отсутствием эффекта от стандартных режимов терапии.

Поддерживающая терапия. Наружные и системные (10-20 мг преднизолона в сутки) глюкокортикоиды в виде поддерживающей

Медицинские книги

@medknigi

терапии. При длительном их применении отмена обычно ассоциирована с рецидивом заболевания, побочные эффекты включают атрофию кожи (при длительном наружном применении) и подавление функции надпочечников и/или остеопороз (при распространенной аппликации наружных или длительном приеме системных глюкокортикоидов). К дополнительным видам терапии относится фототерапия: ПУВА-терапия и узковолновое ультрафиолетовое облучение спектра В (311 нм).

Применение лейкофереза улучшает результаты стандартных видов терапии, уменьшает зуд и количество клеток Сезари в крови. Тотальное облучение кожи в дозе 20-40 Гр комбинируют с другими видами системной терапии или применяют как монотерапию

с паллиативными целями. Большое значение имеет терапия, направленная на снижение интенсивности зуда и различных нейропатий (ощущений жжения, боли, стягивания кожи, парестезий). Для уменьшения этих ощущений используются увлажняющие кремы и антигистаминные препараты. Известно, что кожа больных СС избыточно колонизирована S. aureus, поэтому антибиотикотерапия приводит не только к снижению зуда, но и к улучшению течения заболевания.

При выраженном зуде рекомендовано назначение габапентина - препарата, используемого для лечения нейропатических болей. Начинают с дозы 900 мг в день в 3 приема и постепенно увеличивают дозу до 3600 мг в день. Побочный седативный эффект позволяет пациентам нормализовать ночной сон. Для усиления снотворного эффекта в ночное время к терапии можно добавить 7,5-15 мг миртазапина на ночь. При СС используются критерии ответа на лечение,

предложенные ISCL, EORTC и USCLC (табл. 36.3 и 36.4).

CD30-положительные Т-клеточные лимфомы кожи

Группа CD30+ ТКЛК является второй по частоте возникновения среди всех первичных ЛК. Она представляет собой спектр заболеваний, включающий лимфоматоидный папулез (ЛП) и анапластическую CD30+крупноклеточную лимфому кожи (АКЛК). Заболеваемость ЛП и АКЛК в мире - 0,1-0,2 случая на 100 тыс. населения в год.

ЛИМФОМАТОИДНЫЙ ПАПУЛЕЗ

Определение. ТКЛК, характеризующаяся пролиферацией атипичных лимфоидных клеток, экспрессирующих CD30-антиген и проявляющаяся самозаживающими папулами.

Медицинские книги

@medknigi

Частота. От всех НХЛ - 0,25 и 12% среди ЛК.

Возраст и пол. Средний возраст дебюта болезни 35-45 лет, соотношение мужчин и женщин - 1,5:1.

Симптомы. ЛП в большинстве случаев имеет доброкачественное клиническое течение. Очаги поражения самопроизвольно разрешаются. Свежие высыпания на коже представлены папулами. С течением времени центр элемента некротизируется и покрывается коркой. Диаметр элементов - от 2 до 30 мм, количество - от двух-трех до нескольких сотен. Под самопроизвольным разрешением понимают спонтанную регрессию каждого индивидуального элемента в течение недель или месяцев, независимо от появления новых высыпаний. После заживления остаются атрофические рубцы, иногда с поствоспалительной гипери гипопигментацией. Наиболее часто очаги поражения локализуются на конечностях и туловище.

Гистология. Гистологические признаки ЛП вариабельны и зависят от стадии развития элемента. Выделяют 4 гистологических подтипа. Необходимо учитывать, что разные подтипы могут наблюдаться у одного и того же пациента одновременно в разных высыпаниях.

Тип А (наиболее часто встречающийся, «смешанно-клеточный»): дермальный очаговый «клиноо-

бразный» инфильтрат, состоящий из отдельных или сгруппированных CD30+ опухолевых клеток с примесью многочисленных малых лимфоцитов, гистиоцитов, нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов. Атипичные клетки могут образовывать в инфильтрате небольшие скопления. В сосочковой дерме наблюдается выраженный отек.

Тип В (напоминающий ГМ): эпидермотропный полосовидный инфильтрат, состоящий из атипичных CD30+ или CD30- лимфоидных клеток малых и средних размеров с церебриформными ядрами. Анапластические клетки встречаются в очень малых количествах. Редкий вариант ЛП.

Тип С (напоминающий АКЛК): сливающиеся поля CD30+ крупных атипичных лимфоидных клеток, примесь воспалительного инфильтрата незначительна.

Тип D: эпидермотропный инфильтрат, состоящий из атипичных CD8+ и CD30+ лимфоидных клеток малых и средних размеров (гистологическая картина напоминает первичную кожную агрессивную эпидермотропную CD8+ цитотоксическую ТКЛ).

Медицинские книги

@medknigi

Иммунофенотип. Т-клеточно-ассоциированные антигены (CD45RO) экспрессируются с вариабельной потерей пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD5). Необходимо учитывать, что крупные атипично выглядящие CD30+ клетки могут встречаться при различных воспалительных и инфекционных заболеваниях.

Генетика. Клональная популяция обнаруживается примерно в 60% случаев ЛП. Специфических хромосомных аномалий нет.

Диагноз ставят по клиническим, гистологическим и иммунофенотипическим признакам. Стадию опухолевого процесса устанавливают согласно положениям табл. 37.2.

Течение и прогноз. Характеризуется хроническим доброкачественным течением, наличие ЛП не влияет на выживаемость. Имеется высокий риск развития вторичных кожных или нодальных лимфом: ГМ, АККЛ, АКЛК или ЛХ. Они развиваются в 4-25% случаев у пациентов с ЛП и могут предшествовать ЛП, возникать одновременно с ним или после его начала. В случае одновременного развития ЛП и ГМ клиническая картина ЛП будет сопровождаться появлением пятен, бляшек и узлов (в зависимости от стадии ГМ).

Лечение. На настоящий момент не существует терапии, способной изменить течение болезни или предотвратить возникновение ЛПассоциированных вторичных лимфом, поэтому тактика воздержания от активных терапевтических воздействий является предпочтительной. Учитывая прекрасный прогноз ЛП и высокую частоту рецидивов практически после любого вида терапии, большинству пациентов предлагается тактика «наблюдай и жди». Для лечения пациентов с многочисленными и диссеминированными высыпаниями лучше применять ПУВА-терапию и низкие дозы метотрексата (5 мг/нед, с однонедельными перерывами). Оба вида терапии вызывают снижение количества и быстрое разрешение высыпаний у большинства пациентов, но ПР достигается редко, после прекращения лечения (или снижения дозы) быстро возникают рецидивы. Из-за склонности ЛП к рецидивированию может потребоваться поддерживающая терапия для контроля течения заболевания. Однако длительное

применение ПУВА-терапии может привести к повышенному риску развития рака кожи, метотрексата - к возникновению фиброза печени. У пациентов с узелковыми высыпаниями более 2 см в диаметре, не разрешающимися в течение нескольких месяцев, может выполняться

Медицинские книги

@medknigi

хирургическое удаление элементов или локальная ЛТ как альтернативный подход вместо тактики «наблюдай и жди». Длительное персистирование элементов более 2 см в диаметре без отсутствия их самостоятельного разрешения требует проведения повторной биопсии кожи для исключения вторичных ГМ, АККЛ или АКЛК. Также в лечении ЛП используют глюкокортикоидные кремы и мази, ХТ проспидия хлоридом (проспидином*). Оценку ответа на лечение пациентов с ЛП проводят согласно положениям табл. 36. 5. Пациенты с ЛП должны быть под наблюдением в течение всей жизни из-за риска развития у них вторичных злокачественных лимфом, даже через несколько десятилетий после начала ЛП и при отсутствии кожных высыпаний ЛП. Рекомендованы ежегодные осмотры с проведением рентгенографии грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости и малого таза.

ПЕРВИЧНАЯ КОЖНАЯ АНАПЛАСТИЧЕСКАЯ КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА

Определение. ЛК, характеризующаяся клональной пролиферацией крупных анапластических лимфоидных клеток, экспрессирующих CD30антиген.

Частота. От всех НХЛ - 0,75 и 8% среди ЛК, и 2,5% всех Т-клеточных лимфом кожи (ТКЛК).

Возраст и пол. Средний возраст дебюта болезни 50-60 лет, соотношение мужчин и женщин - 2-3:1.

Этиология. Описывают ассоциацию вируса герпеса человека 8-го типа и ВЭБ с этой лимфомой у больных с синдромом приобретенного иммунодефицита. АКЛК развивается в коже либо первично, либо вследствие трансформации в нее ГМ.

Симптомы. Заболевание характеризуется появлением одиночных или множественных узлов (в том числе подкожных), имеющих тенденцию к изъязвлению. Наиболее частая локализация высыпаний - верхние и нижние конечности.

Гистология кожи. В дерме и гиподерме диффузные инфильтраты, состоящие из крупных клеток с подковообразными, круглыми, конвалютными или многолопастными ядрами с хорошо выраженными ядрышками и широким ободком цитоплазмы. Характерно формирование атипичными лимфоцитами крупных скоплений, наличие многоядерных клеток, напоминающих клетки Рид-Штернберга, большое количество

Медицинские книги

@medknigi

митозов. Реактивный инфильтрат выражен незначительно и представлен малыми лимфоцитами и гистиоцитами.

Иммунофенотип. Экспрессия CD30 должна обнаруживаться не менее чем на 75% опухолевых клеток. Крупные клетки демонстрируют выраженное мембранное и точечное парануклеарное окрашивание комплекса Гольджи с анти-СD30-антителами (BerH2, Ki-1). Также экспрессированы пан-Т-антигены (CD2, CD3, CD4, CD5, CD45RO). Опухолевые клетки АКЛК крайне редко экспрессируют антиген эпителиальных мембран и ALK-протеин, что позволяет дифференци-

ровать ее от АККЛ с вторичным вовлечением в опухолевый процесс кожи.

Диагноз ставят по клиническим и морфоиммуногистохимическим признакам, а также при отсутствии клинических признаков ЛП, ГМ, других ТКЛК и внекожных очагов поражения. Стадию опухолевого процесса устанавливают согласно положениям табл. 36.2.

Течение и прогноз. Характеризуется благоприятным прогнозом с 5-летней выживаемостью между 76 и 96%. Варианты, характеризующиеся ограниченными высыпаниями на коже, имеют преимущественно индолентное течение. АКЛК с генерализованным поражением кожного покрова приобретают агрессивный характер течения.

Лечение. Возможна спонтанная клиническая ремиссия, поэтому вначале допустимо наблюдение без лечения (при отсутствии поражения внутренних органов). При единичных и локализованных поражениях кожи, не подвергающихся обратному развитию, обычно применяют ЛТ и/или хирургическое удаление с достижением ПР в 95% случаев. Рецидивы возникают у 40% пациентов с одинаковой частотой после обоих видов лечения. При рецидивах, ограниченных кожей, не наблюдается ухудшения прогноза, и они не требуют других видов лечения. В случае множественных очагов без поражения внутренних органов используют ПУВА-терапию, местную ХТ, низкодозовую терапию метотрексатом (5-25 мг/нед) и/или ЛТ. При отсутствии эффекта можно комбинировать с ИФНа. Для АКЛК с внекожным распространением рекомендована ПХТ, наиболее часто применяется режим CHOP. Оценку ответа на лечение пациентов с АКЛК проводят согласно положениям табл. 37.6.

ПЕРВИЧНАЯ КОЖНАЯ ГАММА/ДЕЛЬТА Т-КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА

Медицинские книги

@medknigi