6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

элементах (фолликулярной форме ГМ). При наличии у пациентов толстых бляшек и любых узлов ПУВА-терапия неэффективна. Побочные эффекты включают эритему, тошноту, фоточувствительность и фотокарциногенез.

4.Локальная ЛТ используется у пациентов с небольшим количеством высыпаний (СОД 10-20 Гр).

5.Тотальное облучение кожи проводится пациентам с распространенными высыпаниями и может назначаться как терапия первой или второй линии больных с Т2 и Т3 стадиями с отсутствием эффекта от топической терапии. Тотальное облучение кожи проводится с использованием нескольких (чаще всего шести) электронных полей (переднее, заднее, правое и левое передние косые поля, правые и левые задние косые поля). Во время лечения экранируются глаза и ногти, разовая очаговая доза в классическом фракционировании лучевой терапии 1-1,2-1,5 Гр, СОД 30-40 Гр. Длительность полного курса может составлять до 3 мес. Тотальное облучение кожи ведет к полной ремиссии у 80-95% пациентов. Частота рецидивов выше на поздних стадиях ГМ. Большинство рецидивов возникают в первый год после завершения терапии, а через 3 года рецидивы очень редки. Возможны лучевые повреждения: эритема кожи, частичная или полная алопеция, дистрофия ногтей, атрофия потовых желез и кожи в целом. У большинства больных эти явления обратимы (<2 лет). Если общая доза правильно разделена во времени, осложнения минимальны и часто не наступают. ПУВА-терапия используется в качестве поддерживающего лечения после тотального облучения кожи.

При отсутствии или недостаточном эффекте НТ в качестве второй линии терапии при ранних стадиях ГМ можно назначать следующее.

1.Проспидия хлорид (проспидин*): 100 мг/сут внутримышечно или внутривенно, на курс 3-6 г. Чаще используют препарат внутримышечно (суммарно 3,04,0 г не более двух раз в год);

2.Ретиноиды. Самым специфичным для ГМ является бексаротен*9, в дозе 300 мг/м2. Ответ на лечение у пациентов с ГМ может наблюдаться на всех стадиях опухолевого процесса. У пациентов с эритродермией во время первых недель лечения бексаротеном*9 может наблюдаться повышенный уровень

Медицинские книги

@medknigi

шелушения. Улучшение наступает обычно к 12-й неделе лечения. Ретиноиды могут назначаться в комбинации с ПУВА, ИФНа.

3.ИФНа также может использоваться как препарат первой линии для IIB, III стадий ГМ и эффективен в умеренно высоких дозах: 3-12 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю. Ответ на лечение постепенный, и для определения максимального ответа необходимо 3-6 мес. После достижения максимального ответа доза ИФНа может быть снижена до поддерживающего уровня: 1 МЕ в сутки. Можно комбинировать с ПУВА, ретиноидами и ХТ.

4.Метотрексат назначают в дозах от 25 до 75 мг/нед, можно комбинировать с ИФНа.

5.Цитотоксический интегрированный протеин онтак*9 (Ontak, DAB389IL-2, denileukin diftitox).

Терапия поздних стадий (IIB - IVB) является более проблематичной и требует многопрофильного подхода. Рандомизированные исследования показали, что применение комбинированной химиорадиотерапии не только не улучшает среднюю выживаемость пациентов по сравнению с «консервативной» терапией, а даже увеличивает частоту рецидивов, поэтому предпочтительно использовать НТ, биологические препараты или их комбинацию. Для лечения поздних стадий применяется следующее.

1.Вориностат (золинза*, субероиланилогидроксамовая кислота) - первый ингибитор гистондеацетилазы, разрешенный в 2006 г. Назначается перорально по 400 мг ежедневно. Из побочных эффектов встречаются тромбоцитопения, анемия, анорексия, тошнота, мышечные спазмы. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или же до появления признаков неприемлемой токсичности.

2.Локальная ЛТ используется у пациентов с опухолевидными образованиями на коже (СОД до 30 Гр), после расплавления опухоли на этом месте рецидива ЛК не возникает. Лечение электронным пучком очагов поражения на коже может сочетаться с облучением увеличенных ЛУ.

3.ИФНа можно вводить под опухолевые образования кожи, что способствует их разрешению. Препараты используют в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю. Мелкие элементы разрешаются после 2-3 инъекций.

Медицинские книги

@medknigi

4.Алло-ТГСК может быть рекомендована пациентам молодого возраста в поздних стадиях заболевания при отсутствии эффекта от других видов терапии.

5.Режимы ПХТ (табл. 37.12).

Рецидивы и последующее наблюдение. При рецидиве или прогрессировании ГМ выполняют повторную биопсию кожи для исключения крупноклеточной

Таблица 37.12. Режимы полихимиотерапии, которые применяются для лечения поздних стадий грибовидного микоза

трансформации, при необходимости - повторное стадирование. Тактика лечения рецидивов также базируется на определении стадии заболевания, учитывается развитие резистентности к предыдущим видам терапии. Больные ГМ должны проходить регулярные обследования: при ранней стадии ГМ - ежегодно (физикальный осмотр с картированием кожи, рентгенография органов грудной клетки и УЗИ периферических ЛУ); при поздней стадии ГМ - каждые 6 мес (физикальное обследование с картированием кожи, УЗИ периферических ЛУ, КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза).

КЛАССИЧЕСКАЯ ФОРМА ГРИБОВИДНОГО МИКОЗА

Медицинские книги

@medknigi

Синоним: классическая форма ГМ АлибераБазена.

Определение. CD4+ ТКЛК с очередностью развития специфических кожных поражений: пятна - бляшки - узлы.

Частота. Среди вариантов ГМ - 40% случаев.

Симптомы. Возраст в дебюте болезни - 49,6±7,9 лет, диагностический период - 52,1±21 мес. Начало болезни - появление стойких шелушащихся пятен (см. рис. 37.11 на цветной вклейке), плохо поддающихся лечению. Пятна имеют разные размеры, их форма округлая или с неправильными очертаниями, границы относительно четкие. Цвет вначале насыщенный розовый, красный, затем - фиолетовый. Шелушение отрубевидное, мелкоили крупнопластинчатое. Постепенно количество пятен увеличивается, часть из них разрешается в центре и расширяется по периферии. Затем они сливаются в крупные очаги неправильных и причудливых очертаний (см. рис. 37.12 на цветной вклейке). В этой стадии болезни могут возникать экземоподобные везикулярные, папулезные, уртикарные элементы. Кроме того, в этот период болезни может развиться генерализованная эритродермия (см. рис. 37.13 на цветной вклейке). Инфильтрация кожи либо отсутствует, либо носит очаговый характер.

Бляшки (см. рис. 37.14 на цветной вклейке) возникают через 55,7±16 мес от начала болезни, как прави-

ло, за счет уплотнения пятен. Бляшки имеют круглую, кольцевидную, дугообразную и причудливую форму. Могут одновременно наблюдаться пятна и бляшки. Бляшки разрешаются поствоспалительной гиперпигментацией.

Через 80,6±25,8 мес от начала болезни постепенно образуются опухоли на коже. Их количество бывает значительным (см. рис. 37.15 на цветной вклейке). Узлы могут иметь небольшие размеры или достигать 8-15 см в наибольшем измерении и напоминать шляпки грибов (см. рис. 37.16 на цветной вклейке). Опухолевые элементы на коже могут формировать обширные сливающиеся между собой участки поражения (см. рис. 37.17 на цветной вклейке). В дальнейшем происходит изъязвление опухолей и выраженный распад тканей в них с присоединением вторичной инфекции (см. рис. 37.18 на цветной вклейке). В таких случаях любая терапия неэффективна и пациенты погибают от прогрессирования болезни или от инфекционных осложнений. Поражения висцеральных

Медицинские книги

@medknigi

органов появляются поздно (в среднем, через 117,2±14,5 мес от начала болезни), наблюдаются метастазы в висцеральные ЛУ, легкие, поджелудочную железу.

Гистология. В начальной стадии болезни можно выявить несоответствие характера изменений в тканях тому дерматозу, который предполагается клинически, и уже заподозрить ЛК по клеточному составу инфильтрата, соответствующему в таких случаях неспецифической гранулеме. На ранней стадии болезни отмечаются акантоз, гиперкератоз с отшелушиванием, мелкоочаговый паракератоз, в шиповатом слое очаговый спонгиоз, экзоцитоз лимфоцитов, мелкоочаговая гидропическая дистрофия клеток базального слоя. Существуют несколько цитологических и гистологических признаков, которые свидетельствуют на этой стадии развития болезни в пользу ГМ: размеры лимфоцитов в эпидермисе больше, чем в дерме; наличие в эпидермисе лимфоцитов со светлым перинуклеарным ободком (haloed lymphocytes); расположение атипичных церебриформных клеток «цепочкой» в базальном слое эпидермиса; скопление лимфоцитов в эпидермисе при отсутствии спонгиоза.

В бляшечной стадии пролиферат распространяется в глубокие отделы дермы. Он полиморфного характера, состоит преимущественно из малых и средних лимфоцитов, частично с церебриформными ядрами, иммунобластов и гистиоцитов. Внутриэпидермальные скопления атипичных лимфоцитов (микроабсцессы Потрие) являются характерной чертой этой стадии, но встречаются лишь в 10% случаев.

При опухолевой стадии наблюдается диффузный мономорфный инфильтрат (с наличием уже средних или крупных клеток) во всей толще дермы с вовлечением в процесс гиподермы. Пролиферат может проникать в эпидермис, вызывая его атрофию, деструкцию и изъязвление. Постепенно доминирует пролиферация опухолевых клеток типа пролимфоцитов или лимфобластов, приобретая мономорфноклеточный характер. На последнем этапе болезни пролиферат вновь может стать полиморфноклеточным, но уже за счет полиморфизма опухолевых клеток, их атипичных форм, клеток реактивного воспаления.

Дифференцируют эритематозную стадию классического типа ГМ с эритродермической формой ГМ, для которой характерно значительное уплотнение кожи вследствие инфильтрации.

Медицинские книги

@medknigi

Течение и прогноз. Продолжительность жизни - 116,4±24 мес от начала болезни. Больные умирают от прогрессирования ЛК. Возможна трансформация ГМ в анапластическую крупноклеточную лимфому.

Лечение. Тактика «наблюдай и жди» при этой форме ГМ не используется. Терапия проводится в зависимости от стадии опухолевого процесса согласно рекомендациям для лечения ГМ.

ПОЙКИЛОДЕРМИЧЕСКАЯ ФОРМА ГРИБОВИДНОГО МИКОЗА

Определение. CD4+ ТКЛК, для которой характерно длительное течение опухолевого процесса.

Частота. Среди вариантов ГМ - 25% случаев.

Симптомы. Возраст в дебюте болезни - 44, 0+13,5 лет, диагностический период - Q25 - 12 мес, Me - 36 мес, Q75 - 108 мес. Вначале появляются крупные, бледно-розовые, с нечеткими контурами, сухие, незначительно шелушащиеся пятна. Они располагаются на участках тела, подвергающихся трению. Это внутренняя поверхность плеч и соприкасающаяся с ней задняя стенка аксиллярной ямки, крестец, ягодицы с переходом на область ягодичных складок, паховые складки с переходом на нижнюю часть живота и верхнюю четверть бедра, кроме того, у женщин - наружный и нижний квадранты молочной железы (см. рис. 37.19 на цветной вклейке). Болезнь медленно, но неуклонно прогрессирует. Появляются новые элементы, а в длительно существующих очагах возникают лихенификация, синюшно-бурый цвет и шероховатость поверхности (см. рис. 37.20 на цветной вклейке). В дальнейшем кожа очагов становится дряблой, легко собирается в складку (дермальный характер атрофии), формируются мелкие венэктазии, усиливается бурый оттенок в окраске, возникает сетчатая гипер- и гипопигментация. В очагах выпадают волосы. Данные пойкилодермические изменения кожи развиваются через 7-17 лет болезни. Через несколько десятков лет от начала болезни может развиться универсальная форма

данной ЛК (см. рис. 37.21 на цветной вклейке), появляются мелкие и более крупные опухолевидные образования на коже, которые в дальнейшем подвергаются некрозу.

Гистология. В области начальных изменений кожи эпидермис незначительно пролиферирован. В подсосочковой части дермы - прерывисто-полосовидный инфильтрат. В области длительно

Медицинские книги

@medknigi

существующих, слегка инфильтрированных очагов поражения (до развития явлений пойкилодермии) под умеренно пролиферированным и отечным эпидермисом обнаруживается довольно густой полосовидный инфильтрат, местами вплотную прилегающий к эпидермису. Инфильтрат состоит из клеток типа пролимфоцитов и лимфобластов, а также гистиоцитов и фибробластов. В очагах пойкилодермии эпидермис истончен. В дерме обнаруживается очаговая, склонная к слиянию, преимущественно периваскулярная инфильтрация, среди клеток которой преобладают лимфобласты; нередко встречаются атипичные и митотически активные клетки.

Течение и прогноз. Поражение висцеральных органов через 20-35 лет от начала болезни при трансформации в СD30+ анапластическую крупноклеточную лимфому. Продолжительность жизни - 30-48 лет от начала первых высыпаний (если активно не используются агрессивные методы лечения). Большинство пациентов умирают от интеркуррентных заболеваний. Возможно сочетанное существование пойкилодермической формы ГМ и ЛХ.

Лечение. Длительно используют тактику «наблюдай и жди». Применяют наружную симптоматическую терапию (жирные кремы с добавками глюкокортикоидов). При прогрессировании ЛК используют узковолновое ультрафиолетовое облучение или ПУВАтерапию. При появлении в клеточном инфильтрате пролимфоцитов или лимфобластов, а также в случае возникновения универсального кожного поражения проводят ХТ проспидия хлоридом (проспидином*). При поражении ЛУ применяют ЛТ, ПХТ.

ЭРИТРОДЕРМИЧЕСКАЯ ФОРМА ГРИБОВИДНОГО МИКОЗА

Синоним: эритродермическая форма ГМ АллопоБенье.

Определение. CD4+ ТКЛК, для которой характерно специфическое поражение кожи в виде универсальной эритродермии.

Частота. Среди вариантов ГМ - 30% случаев.

Симптомы. Возраст в дебюте болезни - 58,7±16,4 лет, диагностический период - Q25 - 10 мес, Me - 17 мес, Q75 - 20 мес. Имеется диффузное покраснение всего кожного покрова. Гиперемия сочетается с инфильтрацией, отечностью и шелушением кожи (см. рис. 37.22 на цветной вклейке). При выраженной инфильтрации кожного покрова у части больных отмечается искажение черт лица в виде утолщения и

Медицинские книги

@medknigi

складчатости кожи. Цвет кожи красный с различными оттенками (синюшный, кирпичный или бурый). Иногда наблюдается гиперпигментация кожного покрова. Зуд кожи обычно сильный. Через несколько лет от начала развития эритродермии возникает гиперкератоз на ладонях и подошвах, изменяются

ногтевые пластинки (от утолщения до отторжения). При прогрессировании опухолевого процесса выпадают волосы на голове. Характерен отек нижних конечностей, особенно в области голеностопных суставов, который обусловлен эритродермией. Увеличиваются и уплотняются периферические ЛУ, возникают приступы повышения температуры тела. При длительном лечении глюкокортикоидными гормонами кожа становится атрофичной, появляются участки пойкилодермии.

В зависимости от клинических особенностей и течения заболевания выделяют сухую и экссудативную эритродермию. Для первой формы характерны медленная динамика опухолевого процесса, отсутствие мокнутия, мелкопластинчатое шелушение, менее выраженный кожный зуд (см. рис. 37.22 на цветной вклейке). У данных пациентов общее состояние длительное время сохраняется удовлетворительным и подкожные ЛУ увеличиваются позже. Для экссудативной эритродермической формы ГМ характерно быстрое развитие отечности, инфильтрации, крупнопластинчатого обильного шелушения, мокнутия (см. рис. 37.23 на цветной вклейке). У этих больных рано нарушается общее состояние с повышением температуры. Они жалуются на головную боль, бессонницу, понижение аппетита, кожный зуд, постоянное ощущение озноба и натянутости кожи.

Гистология. В эпидермисе атрофия, гиперкератоз, экзоцитоз и микроабсцессы Потрие. В дерме диффузный инфильтрат сосочкового слоя, представленный как моно-, так и полиморфноклеточным пролифератом. Опухолевые инфильтраты представлены малыми клетками, реже - средними и крупными. Иногда обнаруживаются пролимфоциты с «расщепленными» ядрами. Также выявляются гистиоциты, эозинофилы, плазмоциты.

Дифференцируют с актиническим ретикулоидом, для которого характерна преимущественная локализация на открытых участках кожи и связь обострений заболевания с инсоляцией. Кроме того, при актиническом ретикулоиде не происходит, как правило, увеличения ЛУ, а

Медицинские книги

@medknigi

также отсутствует гиперкератоз на ладонях и подошвах. Также дифференцируют с эксфолиативной эритродермией, которая может возникать у пациентов с экземой, псориазом, атопическим дерматитом, красным отрубевидным лишаем Девержи, красным плоским лишаем. Кроме того, эритродермия может иметь паранеопластический генез, а в 15-20% случаев причину этого состояния выяснить не удается. В отличие от хронических доброкачественных дерматозов, осложненных эритродермией, для эритродермической формы ГМ характерны: максимальная из всех нозологий клеточность дермального инфильтрата; преобладание среди всех клеток популяции CD3+, CD4+лимфоцитов; высокое соотношение хелперноиндукторной и супрессорноцитотоксической субпопуляции лимфоцитов CD4+/CD8+; высокий уровень клеточной пролиферации (Ki-67+); максимальный уровень экспрессии CD95+ и высокое соотношение CD95+/CD3+лимфоцитов в коже.

Течение и прогноз. Продолжительность жизни пациентов с сухой эритродермической формой от 6 до 12-19 лет, иногда до 30 лет с момента развития болезни. Может трансформироваться в СС.

Экссудативная эритродермическая форма ГМ отличается особой злокачественностью, больные умирают в сроки от 1 до 1,5 лет после развития эритродермии.

Лечение. Положительный эффект от терапии у пациентов с эритродермической формой ГМ без применения глюкокортикоидов внутрь получить, как правило, не удается. Обычно используют преднизолон или метилпреднизолон в таблетках в первоначальной суточной дозе 30-60 мг. Эритродермия разрешается в течение 2-3 нед. После достижения эффекта от лечения доза глюкокортикоидов постепенно снижается до 5-15 мг/сут. У пациентов с ознобами, подъемом температуры и экссудативными явлениями на коже применение ИФНа нецелесообразно. Их назначение усугубляет общее состояние больных, усиливает зуд и воспалительную реакцию кожи. В лечении эффективны ХТ проспидия хлоридом (проспидином*) и ПУВА-терапия.

ПЕДЖЕТОИДНЫЙ РЕТИКУЛЕЗ

Синоним: болезнь Воренже-Колоппа (ВорингераКолоппа).

Определение. Крайне редкая форма ТКЛК, обладающая выраженной тропностью к эпидермису и низким злокачественным потенциалом.

Медицинские книги

@medknigi

Симптомы. Как правило, единичные эритематосквамозные бляшки красно-фиолетового или краснокоричневого цвета, которые располагаются преимущественно на нижних конечностях. Очаги поражения четко отграничены и имеют кольцевидную или дугообразную конфигурацию.

Гистология. Поразительная эпидермотропность с бесчисленными атипичными одноядерными клетками (как единичными, так и в скоплениях) со светлой цитоплазмой (напоминающими по внешнему виду клетки Педжета), разбросанными по всем слоям эпидермиса.

Иммунофенотип. В большинстве случаев опухолевые клетки экспрессируют Т-хелперный фенотип CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, описаны случаи с CD8+ фенотипом. Кроме того, неопластические клетки могут экспрессировать CD30. Выраженная эпидермотропность опухолевого инфильтрата может быть связана с экспрессией рецепторов кожного лимфоцитарного антигена лимфоидными клетками. Дифференцируют с кольцевидной гранулемой, микотическим

поражением кожи, а также с классической формой ГМ, когда появляются бляшки.

Прогноз. Медленная опухолевая прогрессия, продолжительность жизни высокая.

Лечение симптоматическое, используют местное облучение.

ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ФОЛЛИКУЛЯРНЫМ МУЦИНОЗОМ

Синоним: фолликулотропный ГМ.

Определение. Редкая форма ГМ, для которой характерно развитие из фолликулярных узелков и наличие фолликулотропного и нередко неэпидермотропного инфильтрата. Наличие или отсутствие фолликулярного муциноза не влияет на течение и прогноз болезни, поэтому ее не выделяют в самостоятельную категорию в классификации НХЛ.

Симптомы. Первичные высыпания выглядят как множественные бледнорозовые пятна с отсутстви-

ем пушковых волос и мелкими фолликулярными узелками, дающими при пальпации ощущение терки. Узелки имеют ярко-розовый или восковидный цвет. В дальнейшем узелки образуют бляшки с шелушением

Медицинские книги

@medknigi