6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

Вторичное специфическое поражение кожи встречается крайне редко и характеризуется наличием узелков, бляшек или узлов синюшно-красного цвета (см. рис. 37.6 на цветной вклейке), возможно изъязвление очагов поражения.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Это НХЛ, развивающаяся из клеток, которые по своим цитологическим и иммунологическим характеристикам напоминают клетки мантийной зоны лимфоидных фолликулов. Возможно первичное и вторичное специфическое поражение кожи.

Первичное специфическое поражение кожи. Возможность существования первичной ЛК этого типа дискутируется. Имеется очень мало случаев наблюдения данного поражения кожи. Гистология: характерны неэпидермотропные инфильтраты, состоящие из малых клеток фолликулярных центров с расщепленными ядрами (центроциты). Фолликулярные структуры отсутствуют. Тактика терапии ЛК не выработана.

Вторичное специфическое поражение кожи при данной лимфоме наблюдается в 17% случаев. Высыпания на коже представлены бляшками или узлами, чаще локализованными на туловище, лице и верхних конечностях. При выявлении в коже CD5 необходимо думать о наличии вторичного поражения кожного покрова при ВХЛЛ или лимфоме мантийной зоны, но не ЛК. Поражения кожи разрешаются на фоне ХТ, дополнительно используют ЛТ.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома/первичная кожная диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением ног

Первичное специфическое поражение кожи (первичная кожная диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением ног).Встречается в 3-5%

случаев среди всех ЛК. Развивается у пожилых людей, чаще у женщин, на нижних конечностях (см. рис. 37.7 на цветной вклейке) и может быть представлено узлами или бляшками, которые склонны к изъязвлению. Выявлено, что случаи с аналогичной морфологией (доминирование полей центробластов и иммунобластов), иммунофетотипом (экспрессия BCL-2 и MUM-1/IRF4) и клиническим течением могут возникать не только на нижних конечностях

(см. рис. 37.8 на цветной вклейке). В ВОЗ-EORTCклассификации термин «первичная кожная диффузная В-крупноклеточная лимфома нижних

Медицинские книги

@medknigi

конечностей» был предложен для обоих вариантов локализаций. При гистологическом исследовании в дерме диффузный инфильтрат, проникающий в подкожную клетчатку. Он состоит обычно из крупных лимфоидных клеток типа иммунобластов и центробластов. Могут быть клетки с многолопастными ядрами, анапластические клетки и крупные клетки с расщепленными ядрами. Характерно большое количество митозов. Иногда клетки инфильтрата находят в эпидермисе. Прогноз зависит от локализации и количества очагов, 5-летняя выживаемость 58%. При поражении нижних конечностей прогноз хуже, чем при локализации очагов в других местах. С единичными очагами 5-летняя выживаемость - 100%, с множественными очагами только на одной конечности - 45%, а на обеих конечностях - 36%. Лечение изложено в табл. 37.10.

Таблица 37.10. Лечение первичных кожных диффузных В- крупноклеточных лимфом

Вторичное специфическое поражение кожи при диффузной В-

крупноклеточной лимфоме наблюдается, как правило, в терминальном периоде опухолевого процесса. На коже туловища и конечностей - многочисленные узелковые и узловатые образования синюшнофиолетового цвета, сливающиеся между собой (рис. 37.9 на цветной вклейке). Их появление ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Очаги разрешаются при ХТ.

Интраваскулярная В-клеточная лимфома

Это НХЛ, при которой В-клеточный опухолевый клон развивается внутри сосудов. Возможно первичное и вторичное специфическое поражение кожи.

Первичное специфическое поражение кожи встречается крайне редко. На нижних конечностях и туловище появляются бляшки или подкожные узлы. Нередко клиническая картина напоминает панникулит. Определяются общий лейкоцитарный антиген и пан-В-клеточные антигены СD20 и СD79а. Применение антител к эндотелиальным маркерам (фактор VIII, CD31) позволяет подтвердить интраваскулярное расположение опухолевого инфильтрата. В большинстве случаев имеется

Медицинские книги

@medknigi

моноклональная реаранжировка JH-генов. При гистологическом исследовании в дерме увеличение количества сосудов, внутри которых имеется пролиферация атипичных лимфоидных клеток с хорошо выраженными ядрышками. Могут наблюдаться так называемые гломерулоидные структуры, образующиеся вследствие окклюзии просветов сосудов пролифератами опухолевых клеток с последующей реканализацией. Дифференцируют с кожными метастазами других НХЛ. Лечение, в связи с редкой встречаемостью, не разработано.

Вторичное специфическое поражение кожи наблюдается чаще и аналогично первичному. Общая клиническая картина складывается из того, что для системной внутрисосудистой В-лимфомы характерна полиорганная пролиферация опухолевых клеток в просвете артерий, капилляров и мелких вен.

Τ-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ СО СПЕЦИФИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ КОЖИ

ТКЛК составляют 75-90% общего количества больных ЛК. Сведения о частоте возникновения вторичных специфических поражений кожи при Т-клеточных НХЛ в литературе отсутствуют. В табл. 37.11 приведена встречаемость специфических поражений кожи Т-клеточных НХЛ.

Таблица 37.11. Встречаемость специфических поражений кожи при Т- клеточных лимфомах

Медицинские книги

@medknigi

Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников

Это агрессивная НЛ, развивающаяся из предшественников Т-клеток (лимфобластов). Проявляется обычно быстро растущей опухолью в средостении и/или периферической лимфаденопатией. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи.

Вторичное специфическое поражение кожи характеризуется возникновением крупных узлов, иногда залегающих глубоко в подкожной жировой клетчатке. Высыпания могут носить как распространенный, так и ограниченный характер. Гистология кожи не имеет отличий от В- лимфобластной лимфомы/лейкоза из клеток-предшественников. Наличие кожного поражения ассоциируется с более серьезным прогнозом. Очаги разрешаются при ХТ.

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Это агрессивная НХЛ, развивающаяся из пролимфоцитов. Лейкоцитоз в большинстве случаев превышает 100×109/л. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи, которое встречается у одной трети пациентов с этой лимфомой. Высыпания представлены папулами, бляшками или узлами и похожи на поражения при ГМ. Гистологическая картина напоминает таковую при ГМ и характеризуется эпидермотропным инфильтратом, состоящим из малых или среднего размера лимфоцитов, иногда в эпидермисе имеются микроабсцессы Потрие. Поражения кожи разрешаются при ХТ.

Лимфома, напоминающая «световую оспу»

Синонимы: гидроа оспенновидно-подобная Т-клеточная лимфома; ангиоцентрическая кожная Т-клеточная лимфома детского возраста.

Определение. Лимфома, напоминающая «световую оспу» (hydroa vacciniforme) - редкая ВЭБположительная T-клеточная лимфома, которая регистрируется преимущественно у детей в Азии (Япония, Китай и др.), Центральной и Южной Америке.

Возраст и пол. В среднем заболевание регистрируется в возрасте 8 лет (в промежутке 1-15 лет). Иногда встречается у взрослых людей.

Медицинские книги

@medknigi

Клиническая картина. Характеризуется повторяющейся везикулопапулезной сыпью с дальнейшим формированием оспенновидных рубцов, что клинически напоминает световую оспу. У пациентов нередко имеется характерный отек носа, губ и периорбитальной области. Повреждения кожи локализуются, как правило, только на открытых солнцу участках кожного покрова. У большинства пациентов отмечаются лихорадка, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия.

Иммунофенотип. У пациентов опухолевые клетки имеют или супрессорный фенотип (CD8+), или фенотип NK-клеток, у некоторых больных могут быть одновременно оба фенотипа.

Генетика. Выявляются клоны клеток с перестройками TCR.

Гистология. В эпидермисе, дерме и нередко в подкожной клетчатке определяется фокусное или диффузное расположение лимфоидных инфильтратов, преимущественно периваскулярно. Инфильтраты состоят из малых и средних атипичных лимфоцитов с умеренно бледно окрашенной цитоплазмой.

Дифференцируют с экстранодальной NK/T-клеточной лимфомой, назальным типом, Т-клеточной панникулитоподобной лимфомой подкожной клетчатки и первичной кожной гамма-дельта Т-клеточной лимфомой.

Течение и прогноз. В большинстве случаев заболевание является агрессивным (треть пациентов умирают в течение 2 лет, в среднем через 5-6 мес после постановки окончательного диагноза). Иногда болезнь имеет индолентное, хроническое течение (длительно без гепатоспленомегалии и генерализованной лимфаденопатии). При наличии у пациентов фенотипа NK-клеток данная лимфома протекает менее агрессивно, чем при супрессорном фенотипе (CD8+). Высокие титры ВЭБ, связанных антител в сыворотке крови свидетельствуют часто о неблагоприятном прогнозе.

Лечение. Ацикловир, ИФНа, глюкокортикоиды. Химиотерапия используется нечасто, эффективна только у 30% больных, также применяют кетотифен.

Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV-1+)

Это агрессивная НХЛ, в этиологии которой играет роль инфицирование человеческим Т-лимфотропным вирусом (HTLV-1). Возможно только

Медицинские книги

@medknigi

вторичное специфическое поражение кожи, которое отмечается часто (более чем в 50% случаев). В 34,7% определяются узлы (возможно изъязвление), в 22,6% - пятна, в 19,4% - папулы, встречаются крупные бляшки. Очаги могут быть единичными или множественными. Гистология: в верхних и средних слоях дермы периваскулярные или диффузные инфильтраты из крупных атипичных лимфоцитов, эпидермис обычно не затронут; иногда инфильтраты в дерме плотные, а в эпидермисе встречаются микроабсцессы Потрие. Очаги разрешаются при ПХТ.

Экстранодальная НК/Т-клеточная лимфома, назальный тип

Это агрессивная НХЛ, развивающаяся из неопластических аналогов так называемых НК-подобных Т-лимфоцитов, которые характеризуются экспрессией на их поверхности CD56-антигенов. Наиболее часто поражаются область носа, нёбо, кожа, легкие и ЦНС. При возникновении очагов на коже и слизистых клиническая картина болезни может напоминать гранулематоз Вегенера. Возможно только вторичное специфическое поражение кожи, которое встречается часто. Появляются бляшки, или быстрорастущие узлы, или четко ограниченные участки кожи, ярко-синюшной окраски, размером до 2-3 см в диаметре, напоминающие по цвету гематомы или крупные фурункулы в стадии инфильтрации,

чаще на конечностях. В терминальном периоде возникают новые образования в большом количестве, которые изъязвляются (см. рис. 37.10 на цветной вклейке). При ПХТ очаги регрессируют. При разрешении ярко-синюшная окраска узлов приобретает бурый оттенок. При гистологическом исследовании кожи опухолевый инфильтрат состоит из малых лимфоцитов с круглыми или расщепленными ядрами и атипичных лимфоидных клеток малых и больших размеров. На препаратах, окрашенных по методу Гимзы, в цитоплазме крупных клеток различимы азурофильные гранулы. Опухолевые клетки нередко инфильтрируют сосуды с последующим их разрушением и зональным некрозом. Очаги разрешаются при ХТ.

Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки

Это агрессивная НХЛ, при которой опухолевый клон развивается в подкожной жировой клетчатке.

Симптомы. Заболевают обычно взрослые люди. Пациенты могут иметь эозинофилию, зуд и гемофагоцитарный синдром. Поражаются ЛУ, кожа,

Медицинские книги

@medknigi

гиподерма, печень, селезенка и другие органы. Отмечаются лихорадка, слабость, потеря массы тела. Очаги поражения представлены множественными или одиночными узлами либо бляшками с преимущественной локализацией на конечностях и животе, реже - на туловище и голове. Клинически заболевание похоже на изъязвляющийся геморрагический панникулит или острую узловатую эритему.

Гистология. Гистологические признаки укладываются в модель лобулярного панникулита. Имеются плотные очаговые или диффузные инфильтраты в подкожной жировой клетчатке. Они состоят из малых, средних или больших лимфоидных клеток с выраженным плеоморфизмом ядер, а также макрофагов, содержащих опухолевые лимфоциты и фрагменты их ядер. Характерно расположение опухолевых клеток вокруг липоцитов в виде колец. Иногда наблюдается эритрофагоцитоз. В нижней части дермы опухолевые клетки образуют скопления вокруг сосудов глубокой сети.

Иммунофенотип. Описаны варианты этой лимфомы с супрессорным

(CD2+, CD3+, CD4-, CD5+, CD8+, CD43+, CD56-, TIA-1+) и хелперным фенотипом (CD3+, CD4+, CD8-, TIA-1-, CD56-). Описаны опухоли с реаранжировкой генов, кодирующих β-цепь TCR.

Дифференцируют с узловатой эритемой, узловатым васкулитом и НХЛ с поражением гиподермы. При узловатой эритеме воспалительная лимфоцитарная инфильтрация подкожной клетчатки наиболее выражена в областях фиброзных перегородок, тогда как дольки жировой ткани инфильтрированы слабо. Очаги некроза обычно отсутствуют, а у инфильтрирующих лимфоцитов нет признаков атипии. Иногда при узловатой эритеме в инфильтратах присутствуют гистиоциты и гигантские клетки; крупные клетки бобовидной формы отсутствуют. Сложнее отличить эту лимфому от узловатого васкулита, при котором обнаруживают зоны некроза. Обычно они окружены формирующими гранулему клетками; гистологическая картина напоминает таковую при поражении туберкулезом. При

узловатом васкулите в инфильтрате обычно присутствуют как гистиоциты (в том числе многоядерные), так и нейтрофилы. Чаще всего есть признаки васкулита. Отсутствуют атипия лимфоцитов и некроз значительной части инфильтрирующих клеток.

Течение и прогноз. Пятилетняя выживаемость 80%. Средняя продолжительность жизни - 2 года после установления диагноза. Больные

Медицинские книги

@medknigi

с опухолевым фенотипом CD3+, CD4+, CD8-, TIA-1-, CD56-, TCRa/ β+ имеют несколько лучший прогноз по сравнению с пациентами, у которых фенотип CD3+, CD4-, CD8-, CD56+/-, TCRy/δ+.

Лечение. ПХТ, ЛТ, системная стероидная терапия.

Грибовидный микоз

Это гетерогенная группа ТКЛК, у которых опухолевый инфильтрат состоит преимущественно из мелких и средних клеток, имеющих в большинстве случаев церебриформные ядра и фенотип зрелых лимфо цитов-хелперов

(CD4+).

Частота. От всех НХЛ - 1 и 50% среди ЛК и 65% всех ТКЛК. Заболеваемость ГМ в мире составляет 6-7 случаев на 1 млн населения в год.

Возраст и пол. Средний возраст в дебюте болезни - 49±14,3 лет. ГМ может также поражать детей и подростков (1% случаев). Соотношение мужчин и женщин - 2:1.

Симптомы. Часто возникают множественные очаги на туловище и нижних конечностях. В крови нередко эозинофилия, СОЭ более 30 мм/ч, повышение β2-микроглобулина и ЛДГ (характеризуют активность ГМ). В терминальном периоде - нормоили гипохромная анемия. Увеличиваются периферические ЛУ, в начале, как правило, подмышечные и паховые. Гистологические изменения в них могут быть реактивными и опухолевыми. В ранних стадиях ГМ они почти всегда реактивные и соответствуют так называемому дерматопатическому лимфадениту. Специфическое поражение ЛУ, гистологически доказанное, выявляется, как правило, на IV стадии болезни при их увеличении более 2 см или наличии конгломератов. В зависимости от характера поражения кожи, течения болезни и некоторых гистологических особенностей выделяют следующие формы ГМ: классическую, пойкилодермическую, фолликулотропную, эритродермическую, синдром гранулематозной «вялой» кожи, педжетоидный ретикулез. Описывают и другие формы ГМ: буллезную, ихтиозиформную, гипо- и гиперпигментную, подобную центробежной эритеме, псориазиформную, моноочаговую. Они имеют морфоиммуногистохимические признаки классической формы ГМ, встречаются крайне редко, поэтому их не выделяются отдельно. Гистология. В дерме очаговые или полосовидные инфильтраты, состоящие из малых лимфоцитов с церебриформными ядрами, которые

Медицинские книги

@medknigi

проникают в эпидермис диффузно или с образованием микроабсцессов Потрие. Среди атипичных гистологических форм выделяют спонгиотический, пустулезный, буллезный, гранулематозный, фолликулотропный и сиринготропный варианты.

Иммунофенотип. Всегда выявляются CD4+ опухолевые клетки, а также

CD7+, CD45+, CD45RO+, CD2+, CD3+, CD5+, редко CD8+, CD4-. Часто отмечается демонстрация аберрантного фенотипа (т.е. потеря пан-Т- клеточных антигенов CD2, CD3, CD5, CD7). В 10% случаев - экспрессия цитотоксических протеинов (T-cell intracellular antigen-1 - TIA-1, гранзим В) опухолевыми Т-лимфоцитами.

Генетика. Обнаруживается клональная перестройка генов, кодирующих β- и/или γ-цепь TCR, специфические хромосомные транслокации пока не выявлены.

Диагноз ставят на основании клинической картины и морфоиммуногистохимических результатов исследования. Диагностический период - чаще 5-6 лет.

Дифференцируют с доброкачественными болезнями кожи: экзематиды, экзема, бляшечный парапсориаз, склеродермия, псориаз и др. Наибольшую трудность вызывает дифференциальная диагностика между начальными стадиями ГМ и мелко- и крупнобляшечным парапсориазами. Крупнобляшечный парапсориаз может трансформироваться в ГМ.

Течение и прогноз. У пациентов с ранними стадиями (IA, IB, IIA; см. табл. 36.1) средняя выживаемость равна 12 годам, с поздними стадиями (IIB, III, IIIA, IIIB, IVA1, IVA2, IVB; см. табл. 36.1) (без поражения внутренних органов) - 5 лет, с вовлечением внутренних органов - меньше 2,5 лет. Прогноз у пациентов с узлами (Т3) хуже, чем у пациентов с эритродермией (Т4). Пациенты со стадиями IB/IIA, имеющие фолликулярную форму ГМ, или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии, что необходимо учитывать при назначении лечения. Плохой прогностический признак - наличие множественных узлов, возникновение крупноклеточной трансформации, снижение количества CD8+-Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови и потеря лимфоцитами маркера CD7. Средняя продолжительность жизни - 207,0±170,6 мес. Пятилетняя выживаемость с I стадией 90%, 10-летняя выживаемость с Т2 - 60%, с Т3 - 40%, с Т4 - 40%. Двухлетняя

Медицинские книги

@medknigi

выживаемость с IV стадией - 50%. Причины смерти - прогрессирование ГМ, вторичные инфекции (разрушение барьера, создаваемого нормальной кожей), тромбоэмболия легочной артерии.

Лечение зависит от стадии ГМ. Согласно пересмотренной для ГМ/СС TNMклассификации 2007 г., стадии ГМ принято условно разделять на ранние

(IA, IB, IIA) и поздние (IIB, III, IIIA, IIIB, IVA1, IVA2, IVB) (см. табл. 36.1).

Определение эффективности лечения проводится согласно рекомендациям ISCL-EORTCUSCLC 2011 г. (см. табл. 36.3 и 36.4).

Терапия ранних стадий (IA-IIA) ГМ. Предпочитаемым лечением первой линии является наружная терапия (НТ). Для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика «наблюдай и жди» под строгим наблюдением врача. У пациентов с IA, IB и IIA стадиями используются следующие виды НТ.

1. Топические глюкокортикоиды наносятся на поверхность высыпаний 2 раза в день до полного разрешения, но желательно не более 2 нед с последу-

ющим 2-недельным перерывом и применением в этот период наружно кремов-эмольянтов, восстанавливающих липидную пленку.

2.Узковолновое ультрафиолетовое облучение спектра В (311 нм). Облучение проводится 2-5 раз в неделю. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек. При расположении опухолевых инфильтратов глубоко в дерме (толстые бляшки и узлы) данный вид терапии неэффективен. Выраженных побочных эффектов нет.

3.ПУВА-терапия (псорален*9 + ультрафиолетовое облучение спектра А). За 2 ч до облучения пациент принимает перорально 8-метоксипсорален [амми большой плодов фурокумарины (аммифурин*)] в дозе 0,6 мг/кг, начальная доза облучения зависит от типа кожи (0,25-1,0 Дж/см2), затем с каждым сеансом доза повышается на 0,25-0,5 Дж/см2 или более в зависимости от выраженности эритемы. Лечение проводится 3-4 раза в неделю до разрешения высыпаний (30-35 сеансов). Общая доза варьирует от 50 до 80 Дж/см2, что бывает достаточным для достижения клинической ремиссии. Однако для получения выраженного клинического ответа и полной длительной ремиссии у пациентов с ГМ при наличии пятен и тонких бляшек требуются регулярные сеансы ПУВАтерапии продолжительностью 3 мес. Также данный метод может применяться при распространенных и более инфильтрированных

Медицинские книги

@medknigi