6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

стандартной химиотерапии после проведения радикальной резекции сложно ввиду малого количества наблюдений и отсутствия рандомизированных исследований. В любом случае результаты стандартной терапии неудовлетворительны: 5-летняя ОВ составляет 20%, 5-летняя ВБП - 4%. Даже в группе с низким МПИ 5-летняя ОВ не превышает 30% (Vose J. et al., 2008). Общепринятой современной стратегией в тех случаях, когда это возможно, считается интенсификация лечения с использованием ауто-ТГСК. В 2012 г. рабочей группой по изучению лимфом в составе European Group for Blood and Marrow Transplantation проанализированы результаты ауто-ТГСК 44 больных с ТЛАЭ. Ко времени трансплантации 55% пациентов имели ПР или ЧР. В качестве высокодозной программы использовался курс ВЕАМ. При медиане наблюдения 46 мес 4-летние ВБП и ОВ составили 54 и 59% соответственно. Отмечено, что все рецидивы развивались в первые 2,5 года после трансплантации, а после этого ни одного рецидива зарегистрировано не было. Результаты алло-ТГСК оценить не представляется возможным ввиду малого количества наблюдений. Учитывая агрессивное течение заболевания, при ТЛАЭ оправдан интенсивный терапевтический подход и было бы целесообразно сравнительное исследование ауто- и алло-ТГСК.

Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип

В классификации ВОЗ 2008 г. NK/ГКЛ назального типа определена как преимущественно экстранодальная лимфома, характеризующаяся цитотоксическим фенотипом и ассоциацией с вирусом ЭпштейнаБарр и поражением сосудов с деструкцией их стенки (рис. 36.8, а, на цветной вклейке), некрозами (см. рис. 36.8, в, на цветной вклейке). Ранее заболевание встречалось под другими названиями: летальная срединная гранулема, полиморфный ретикулез, ангиоцентрическая Т-клеточная лимфома. NK/ТКЛ поражает преимущественно верхние отделы дыхательных путей и пищеварительного тракта (рис. 36.8, б, на цветной вклейке) и срединные структуры лицевого черепа. В процесс могут также вовлекаться кожа, мягкие ткани, ЖКТ, легкие, яички.

Терапия NK/ТКЛ назального типа зависит от степени распространенности опухоли. При локальном поражении в качестве первого этапа лечения необходимо использование лучевой терапии [III, В]. У больных, получивших только лучевую терапию при локальном поражении, частота ПР достигает >65%. Показатель 5-летней общей выживаемости варьирует от 42 до 83% (Li Y. et al., 2006). Принципиальное значение имеет

Медицинские книги

@medknigi

суммарная очаговая доза (СОД) лучевого воздействия: она должна составлять не менее 50 Гр. Важно отметить, что при локальных стадиях NK/ТКЛ назального типа применение химиотерапии, включающей антрациклины, перед лучевой терапией себя не оправдало. W. Kim и соавт. (2001 г.) провели исследование по эффективности СНОР с последующей лучевой терапией. У 17 больных с локальным поражением проведено 4 курса СНОР с последующей лучевой терапией в дозе 45 Гр. Лечение удалось закончить только у 6 пациентов, у остальных отмечено прогрессирование в период проведения химиотерапии. В Японии и Корее ведутся исследования по изучению одновременного (конкурентного) применения лучевой и химиотерапии.

Основой терапии распространенных стадий, а также рецидивов и рефрактерных форм служат препараты аспарагиназы. Полихимиотерапия SMILE (дексаметазон, метотрексат, ифосфамид, аспарагиназа, этопозид) у больных с распространенными стадиями позволяет получить ОО в 79% случаев, при этом 1 год переживают 55% пациентов. Токсичность режима (нейтропения IV степени в 92%) позволяет его использовать только у молодых больных с удовлетворительным соматическим статусом

(Yamaguchi M. et al., 2011).

НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРИ ЛИМФОМАХ ИЗ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ Т- ЛИМФОЦИТОВ

До настоящего времени результаты лечения ЛПТЛ нельзя признать удовлетворительными. Следствием прогресса в изучении молекулярной биологии и патогенеза этих заболеваний явилось включение в тера-

певтический арсенал ряда новых препаратов и схем, применение которых дает обнадеживающие результаты. В 2009 г. одобрен к клиническому применению пралатрексат*9 - новый антиметаболит (аналог метотрексата), обладающий большей способностью проникать в клетки опухоли. Этот эффект достигается более высоким сродством к RFC- 1 (reduced folate carrier) рецептору, который экспрессируется в основном на мембране эмбриональных и опухолевых клеток. Накопление препарата внутри клетки обеспечивается также превращением пралатрексата*9 в форму полиглутамата, что замедляет его выведение. В исследование II фазы PROPEL включены 115 больных с рецидивами и резистентными ЛПТЛ, которые получали ранее не менее 3 линий терапии. Препарат назначался в дозе 30 мг/м2внутривенно, один раз в неделю, в течение 6 нед. ОО получен в 29% случаев (из них 11%

Медицинские книги

@medknigi

составлял ПО, а 18% - ЧО). Медиана длительности ответа составила 10,1 мес (O'Connor О. et al., 2011). Появились новые данные о синергизме действия пралатрексата*9 при комбинированном применении с бортезомибом и гемцитабином. Следует отметить, что пралатрексат*9 обладает ограниченной активностью при АИЛ.

S. Kim и соавт. (2012) в исследовании II фазы изучили эффективность комбинации бортезомиба с СНОР в первой линии терапии больных III/IV стадиями ЛПТЛ (n=46). ОО составил 76%, в том числе ПО - у 65%. При этом в подгруппе пациентов с экстранодальной NK/ТКЛ назального типа ПО был только у 30%, в то время как при других нозологических формах (ЛПТЛн, АИЛ и ALK- АККЛ) ОО составил 87%, включая ПО в 73%.

Для лечения рецидивов и резистентных форм ЛПТЛ в 2011 г. FDA одобрены два других новых препарата: ромидепсин*9 и брентуксимаб ведотин*9 (SGN35). Ромидепсин*9 является селективным ингибитором гистоновой деацетилазы (HDAC) I класса. В регистрационном исследовании (Coiffier В. et al., 2012) 130 пациентов с рефрактерными или рецидивирующими ЛПТЛ получали ромидепсин*9 в дозе 14 мг/м2(4- часовая инфузия) в 1, 8 и 15-й дни (цикл лечения 28 дней). Медиана количества линий ранее проводимой терапии была равна 2, а 16% больных ранее не ответили на высокодозную терапию с ауто-ТГСК. Лечение хорошо переносилось, и только у 10% больных препарат был отменен по причине развития нежелательных явлений. ОО получен у 25% пациентов (33 из 130), ПО достигнут у 15% (19 из 130). Медиана длительности ответа составила 17 мес. В крупном исследовании II фазы (BELIEF) О. O'Connor и соавт. (2013) показали эффективность другого ингибитора гистоновой деацетилазы - белиностата*9. При рецидиве ЛПТЛ (n=129) препарат позволяет получить ОО у 26% больных, включая ПО - у 11%.

Брентуксимаб ведотин*9 (SGN-35) является коньюгатом моноклонального анти-CD30-антитела с цитостатиком - monomethyl auristatin E (MMAE).

Результаты исследования II фазы продемонстрировали его эффективность у 86% (ПР - 53%) больных при рецидивах и резистентных формах АККЛ (Pro В. et al., 2012). В исследование было включено 58 паци-

ентов. Доза препарата составляла 1,8 мг/кг каждые 3 нед. Медиана количества линий проводимой терапии была равна 2, при этом 26% больных не имели объективного ответа после ауто-ТГСК. Медиана длительности ответа составляла 12,6 мес. Следует отметить, что эффективность препарата была одинаковой при ALK+ АККЛ и ALK-АККЛ.

Медицинские книги

@medknigi

Основным токсическим проявлением была сенсорная нейропатия (53%), которая в 81% случаев самостоятельно разрешилась после отмены препарата. Высокая эффективность брентуксимаба ведотина*9 позволяет его использовать не только с паллиативной целью, но и в качестве терапии спасения перед выполнением аллоили аутоТГСК. В настоящее время продолжается исследование II фазы по применению этого препарата при первичной АККЛ и других CD30-позитивных лимфомах.

Еще одним эффективным новым антителом для лечения Т-клеточных НХЛ является могамулизумаб*9 (KW-0761): дефукозилированное гуманизированное IgG1 моноклональное антитело против хемокинового рецептора CCR4. Могамулизумаб*9 демонстрирует повышенную антителозависимую клеточную цитотоксичность по сравнению с другими антителами. В фазе II клинического исследования (Ishida Т. et al., 2012) пациентов с рецидивирующим ССR4-позитивным Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (n=26) ОО составил 50%, из них ПО - у 31%. Медиана ВБП была 5,2 мес, а ОВ - 13,7 мес В другом исследовании (фаза II; 29 больных с ЛПТЛ и 8 - с кожной Т-клеточной лимфомой) могамулизумаба*9 ОО составил 35%, а ПО - 14% (Ogura М. et al., 2014). Побочные эффекты были умеренными и преимущественно выражались в инфузионных реакциях.

В исследовании II фазы BENTLY (Damaj G. et al., 2013) изучалась эффективность монотерапии бендамустином у рефрактерных и рецидивирующих больных с ЛПТЛ. 60 пациентов, преимущественно с ЛПТЛн и АИЛ, получали бендамустин в дозе 120 мг/м2 в 1-2-й дни каждые 3 нед (6 циклов). 45% участников исследования были рефрактерны к предшествующей терапии. ОО составил 50%, включая ПО у 28%. Лечение характеризовалось хорошей переносимостью и управляемой токсичностью, что дает возможность использовать данный препарат и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

Денилейкин дифтитокс*9 (онтак*9) является таргетным иммунотоксином, представляющим собой молекулу ИЛ-2, соединенную с дифтерийным токсином. Препарат связывается с рецепторами к ИЛ-2 на опухолевых клетках с последующим внедрением токсина в клетку и ее лизисом. N. Dang и соавт. (2007) в исследовании II фазы показали, что монотерапия денилейкином дифтитоксом*9 у 27 рецидивирующих/ рефрактерных пациентов позволяет получить ОО в 48% и ПО в 22% случаев, но с непродолжительной выживаемостью без прогрессирования (6 мес). В исследовании II фазы CONCEPT (Foss F. et al., 2013) изучена эффективность

Медицинские книги

@medknigi

и безопасность комбинации денилейкина дифтитокса*9 с химиотерапией CHOP у первичных пациентов с ЛПТЛ (n=49). ОО составил 65%, медиана длительности ответа равнялась 30 мес, а медиана ВБП - 12 мес. К моменту окончания исследования медиана ОВ не была достигнута.

Кризотиниб - ингибитор ALK, который был разработан для терапии немелкоклеточного рака легких, оказался высокоэффективным у пациентов с ALK+ АККЛ. По данным C. Gambacorti-Passerini и соавт. (2014),

при монотерапии кризотинибом химиорезистентных/рецидивирующих пациентов с ALK+ АККЛ ОО получен у 91% (10 из 11), а 2-летняя ОВ и выживаемость без прогрессирования составляли 72,7 и 63,7% соответственно.

В терапии ЛПТЛ изучена эффективность алисертиба*9 - селективного ингибитора ауроракиназы А, которая играет регуляторную роль в процессе митоза клетки. Алисертиб*9 (MLN8237) показал активность во II фазе клинического исследования при агрессивных В- и Т-клеточных НХЛ (Friedberg J. et al., 2011). Из 48 больных в исследуемой группе пациенты с ЛПТЛ составляли 17%. ОО для всех пациентов в исследовании констатирован в 32% случаев, при этом среди больных с ЛПТЛ он составил 57%. В настоящее время начата III фаза исследования по оценке эффективности алисертиба*9 против терапии на выбор исследователя у рецидивирующих/рефрактерных больных с ЛПТЛ (ClinicalTrials. gov:

#NCT01482962).

Таким образом, ЛПТЛ представляют собой гетерогенную группу НХЛ с различными клиническими, морфологическими и биологическими характеристиками, преимущественно плохим прогнозом и отсутствием, за редким исключением, высокоэффективных методов терапии. В то же время в последние несколько лет на основе изучения молекулярного патогенеза ЛПТЛ появилось значительное количество исследований новых препаратов и их комбинаций, которые дают надежду на улучшение результатов лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1.Casulo C., Schoder H., Feeney J. et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the staging and prognosis of T cell lymphoma // Leuk Lymphoma. - 2013. - Vol. 54. - N. 10. - P. 2163-2167.

2.Coiffier В., Pro В., Prince H.M. et al. Results from a pivotal, open-label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma

Медицинские книги

@medknigi

after prior systemic therapy // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - N. 6. - P. 631636.

3.D'Amore F., Relander T., Lauritzsen G.F. et al. High-dose chemotherapy and autologuos stem cell transplantation in previously untreated peripheral T-cell lymphoma - final analysis of a large prospective multicenter study (NLG-T-01) // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - N. 25. - P. 3093-3099.

4.Damaj G., Gressin R., Bouabdallah K. et al. Results from a prospective, openlabel, phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY trial // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - N. 1. - P. 104-

5.Foss F.M., Sjak-Shie N., Goy A. et al. A multicenter phase II trial to determine the safety and efficacy of combination therapy with denileukin diftitoх and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone in untreated peripheral T-cell lymphoma: the CONCEPT study // Leuk.

Lymphoma. - 2013. - Vol. 54. - N. 7. - P. 1373-1379.

6.Friedberg J., Mahadevan D., Jung J. et al. Phase 2 trial of alisertib (MLN8237), an investigational, potent inhibitor

of aurora A kinase (AAK), in patients (pts) with aggressive B- and T-cell nonHodgkin lymphoma (NHL). ASH Annual. Meeting // Abstracts, San Diego. - 2011. - Vol. 118. - 95 p.

7.Gallamini A., Stelitano C., Calvi R. et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study // Blood. - 2004. - Vol. 103. - N. 7. - P. 2474-2479.

8.Kluin-Nelemans H.C., Van Marwijk Kooy M., Lugtenburg P.J., et al. Intensified alemtuzumab-CHOP therapy for peripheral T-cell lymphoma // Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22. - N. 7. - P. 1595-1600.

9.Mahadevan D., Unger J.M., Persky D.O. et al. Phase II trial of cisplatin plus etoposide plus gemcitabine plus solumedrol (PEGS) in peripheral T-cell nonHodgkin lymphoma (SWOG S0350) // Ann. Oncol. - 2011. - 22 p.

10.Mercadal S., Briones J., Xicoy B. et al. Intensive chemotherapy (high-dose CHOP/ESHAP regimen) followed by autologous stem-cell transplantation in previously untreated patients with peripheral T-cell lymphoma // Ann. Oncol. - 2008. - Vol. 19. - P. 958-963.

Медицинские книги

@medknigi

11.O'Connor O.A., Pro B., Pinter-Brown L. et al. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - N. 9. - P. 1182-1189.

12.Pro B., Advani R., Brice P. et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30. - N. 18. - P. 2190-2196.

13.Reimer P., Rudiger T., Geissinger E. et al. Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 106-113.

14.Rodriguez J., Conde E., Gutierrez A. et al. Frontline autologous stem cell transplantation in high-risk peripheral T-cell lymphoma: a prospective study from The Gel-Tamo Study Group // Eur. J. Haematol. - 2007. - Vol. 79. - P. 32-

15.Savage K.J., Chhanabhai M., Gascoyne R.D. et al. Characterization of peripheral T-cell lymphomas in a single North American institution by the WHO classification // Ann. Oncol. - 2004. - Vol. 15. - P. 1467-1475.

16.Schmitz N, Trumper L, Ziepert M. et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group // Blood. - 2010. - Vol. 116. - P. 3418-3425.

17.Skarbnik A.P., Burki M., Pro B. Peripheral T-cell lymphomas: a review of current approaches and hopes for the future // Front. Oncol. - 2013;3:138. doi:

10.3389/fonc. 2013. 00138. eCollection 2013.

18.Vose J., Armitage J., Weisenburger D. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - N. 25. - P. 4124-4130.

19.World Health Organization. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4-th ed. - Lyon, France: IARC Press; 2008.

20.Yamaguchi M., Kwong Y.L., Kim W.S. et al. Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/Tcell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - N. 33. - P. 4410-4416.

Медицинские книги

@medknigi

Глава 37. Лимфомы кожи. И.А. Ламоткин

Лимфомы кожи (ЛК) - гетерогенная группа злокачественных опухолей, происходящих из лимфоидной ткани и подразделяющихся на В- и Т- клеточные. Кожу поражают более 20 видов неходжкинских лимфом (НХЛ), которые возникают в ней двояко: первично или в результате распространения лимфом нодальных или экстранодальных. При первично возникающем опухолевом процессе в коже устанавливается диагноз первичной ЛК. Если эти изменения обнаруживают при НХЛ, первоначально развивающихся вне кожного покрова, тогда их оценивают как метастатические или вторичные.

После гастроинтестинальных первичные ЛК являются вторыми по частоте встречаемости среди экстранодальных НХЛ с заболеваемостью, равной 1:100 тыс. в год. В Европе Т-клеточные ЛК (ТКЛК) составляют 75-80% всех первичных ЛК, В-клеточные ЛК (ВКЛК) - 20-25%. В других частях Земного шара первичные ЛК представлены в иных соотношениях. ЛК дебютируют в 51±13,9 года. Диагноз «ЛК» устанавливается в среднем через 5 лет от начала заболевания, так как ЛК ошибочно принимают за доброкачественные кожные болезни: экзему, псориаз, бляшечный парапсориаз и др. По оценке общей выживаемости по Каплану-Мейеру, 25% пациентов с ЛК умирают за 140 мес болезни и 50% за 350 мес. Медленная опухолевая прогрессия связана с тем, что лимфоидные клетки ЛК обладают тканеспецифическим «инстинктом дома». Поражение внутренних органов долго не возникает, так как опухолевые клетки ЛК, циркулирующие с крово- и лимфотоком по всему организму, неспособны к пролиферации вне кожи. Они, как правило, возвращаются в кожу. Поражение внутренних органов происходит при появлении нового опухолевого клона у пациентов с ЛК. Данное рассуждение подтверждается тем, что опухолевое поражение длительно обнаруживается только в коже и новые очаги развиваются на различных участках кожного покрова. Больные с ЛК погибают от интеркуррентных заболеваний в 25% случаев, от прогрессирования ЛК в 70% и от тромбоэмболии легочной артерии в 5%.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИМФОМ КОЖИ Историческая справка

Учение о ЛК имеет сложный исторический путь. В 1806 г. основатель дерматологической школы Франции барон Жан Алибер (1768-1837)

Медицинские книги

@medknigi

первым дал клиническое описание больного с грибовидным микозом (ГМ). Он предложил термин «mycosis fongoide» - ГМ, так как, по его мнению, опухолевые элементы напоминали шляпки грибов. В 1876 г. французский дерматолог А. Базен выделил три стадии ГМ (премикотическую, бляшечную и опухолевую). В 1892 г. F. Hallopeau и E. Besnier описали эритродермическую форму ГМ. В 1938 г. A. Sezary и J. Bouvrain выделили эритродермическую форму ГМ с лейкемизацией. В 1939 г. F.R. Woringer и P. Kolopp описали особую форму ГМ, которую в 1973 г. O. Braun-Falco и соавт. назвали «педжетоидный ретикулез». В 1968 г. W.L. Macaulay предложил термин «лимфоматоидный папулез» для дерматоза с самозаживающими папулами, имеющими гистологические признаки ЛК. В 1975 г. предложена единая концепция ТКЛК. В 1978 г. появились в литературе первые описания ВКЛК. В 1988 г. состоялся 1-й Интернациональный симпозиум по ЛК, который официально признал существование первичных ВКЛК.

В 1994 г. международной группой исследователей НХЛ принята пересмотренная европейско-американская классификация лимфом, а в 1997 г. - классификация лимфом ВОЗ, в которых впервые в соответствии с морфологией, иммунофенотипом, генетическими маркерами и клиническими признаками четко систематизированы нозологические формы ТКЛК и ВКЛК. В 1997 г. создается классификация ЛК Европейской организацией исследования и лечения рака (European Organization for

Research and Treatment of Cancer - EORTC). В настоящее время для систематизации ЛК используют классификацию ВОЗ-EORTC (2005) и 4-е издание классификации

ВОЗ (WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues) (2008).

Стадирование пациентов с лимфомами кожи

При лечении ЛК необходима точная оценка распространенности опухолевого процесса, для этого используют системы стадирования. Стадирование ГМ и синдрома Сезари (СС) проводится согласно рекомендациям Международного общества по ЛК (ISCL) и Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) (2007) (табл. 37.1).

Таблица 37.1. Стадирование грибовидного микоза и синдрома Сезари, согласно рекомендациям ISCL-EORTC (2007)

Кожа

Медицинские книги

@medknigi

Примечание. Dutch grade (DG) - Голландское гистологическое стадирование ЛУ: DG1 - дерматопатическая лимфаденопатия; DG2 - раннее вовлечение с наличием церебриформных ядер >7,5 мкм; DG3 - частичное стирание рисунка строения ЛУ и обилие клеток с церебриформными ядрами; DG4 - полное стирание рисунка строения ЛУ. NCI-LN

-система стадирования ЛУ Национального института рака: NCI LN0 - нет атипичных лимфоцитов; NCI LN1 - случайные изолированные атипичные лимфоциты; NCI LN2 - атипичных лимфоцитов много или они расположены в виде 3-6 скоплений клеток; NCI LN3 - конгломераты из атипичных лимфоцитов, рисунок строения ЛУ сохранен; NCI LN4

-частичное или полное стирание рисунка строения Лу с наличием атипичных лимфоцитов или откровенно опухолевых клеток

Внутренние органы

Медицинские книги

@medknigi