6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

хромосомы содержит ген нуклеофосмина (NPM), кодирующий кислый фосфопротеин, локализующийся в ядре и в зоне расположения ядрышковых организаторов. Так как белок ALK в норме выявляется только в нервной ткани, обнаружение его при лимфоме свидетельствует об аберрантной экспрессии гена, обусловленной транслокацией t(2;5).

ALK+ АККЛ чаще встречается у детей и молодых взрослых. Две трети пациентов на момент установления диагноза имеют поздние стадии. В дебюте ALK+ АККЛ обычно отмечается распространенная лимфаденопатия, реже только периферическая (до 13%), чаще абдоминальная или медиастинальная (21-29%). Заболевание характеризуется выраженными симптомами опухолевой интоксикации (3/4 больных) и имеет достаточно агрессивное течение с быстрым нарастанием опухолевой массы. Более чем у половины больных обнаруживаются экстранодальные поражения. Чаще всего пора-

жаются кости, костный мозг, селезенка и мягкие ткани. ALK- АККЛ чаще встречаются у пожилых пациентов. При ALK-негативном иммунофенотипе экстранодальные поражения наблюдаются реже. В целом ALK+ АККЛ является более агрессивным заболеванием, но с более благоприятным прогнозом, чем ALK- АККЛ. Исключение составляет ALKАККЛ, ассоциированная с имплантатами молочных желез (опухолевидное образование, формирующееся в фиброзной капсуле между имплантатом и тканью молочной железы). Она имеет благоприятный прогноз и часто не требует никакого лечения, кроме удаления имплантата.

Основной морфологической чертой АККЛ является наличие «диагностических» клеток - клеток с эксцентрично расположенным ядром подковообразной или почкообразной формы и эозинофильно окрашенной зоной в парануклеарной области цитоплазмы (см. рис. 36.3 на цветной вклейке). На ранних стадиях заболевания опухоль поражает лимфатический узел частично, нередко отмечается рост опухолевых клеток в синусах, что симулирует метастатический рак.

В опухолевых клетках выявляется один или более Т-клеточных антигенов - CD2, CD3, CD7, CD45RO, хотя возможна утрата части или даже всех из них. Это приводит к тому, что до 30-50% опухолей по данным иммуногистохимии имеет «нулевой» фенотип. В клетках опухоли обнаруживается экспрессия цитотоксических молекул - TIA-1, гранзима B и перфорина. В дополнение к этому обычно определяется еще один

Медицинские книги

@medknigi

специфический маркер - кластерин. Основные отличия между ALK+ АККЛ и ALK- АККЛ представлены в табл. 36.3.

Таблица 36.3. Основные отличия анапластической крупноклеточной лимфомы ALK+ и анапластической крупноклеточной лимфомы ALK-

ЛЕЧЕНИЕ. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ

До сегодняшнего времени отсутствуют проспективные рандомизированные исследования, которые определяли бы вариант терапии первой линии ЛПТЛ, и, следовательно, не существует единых стандартов лечения. Половину всех случаев Т-клеточных лимфом составляют ЛПТЛн, АИЛ и ALK- АККЛ. Несмотря на существенные патобиологические различия, в основе терапии первой линии этих нозологических форм лежит программа CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). Для улучшения результатов лечения возможно выполнение аутологичной трансплантации гемопоэ-

тических стволовых клеток (ауто-ТГСК) в первой ремиссии. ALK+ АККЛ является одной из наиболее благоприятных форм ЛПТЛ, и терапия СНОР и СНОР-подобными режимами с адъювантной лучевой терапией в данном случае является достаточной [III, B], включая пациентов старше 60 лет [II, А]. Другие виды ЛПТЛ - Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых, NK/ТКЛ, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (ГЛТЛ) - отличаются агрессивным течением и плохо отвечают на стандартную терапию. Их лечение имеет существенные отличия. Так, например, для продления ремиссии при Т-клеточной лимфоме/лейкозе взрослых и ГЛТЛ в качестве консолидации требуется выполнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Для NK/ТКЛ назального типа определяющим вариантом лечения при локальном поражении является лучевая терапия, а при распространенных стадиях - включение в схемы терапии препаратов аспарагиназы. Большинство новых препаратов для лечения ЛПТЛ зарегистрировано в 2009 г. Их влияние на

Медицинские книги

@medknigi

выживаемость еще изучается. Исходя из этого, предпочтительным вариантом терапии ЛПТЛ на сегодняшний день является включение пациентов в клинические исследования. Рецидивы ЛПТЛ подлежат лечению схемами химиотерапии второй линии, по аналогии с агрессивными В-клеточными НХЛ (например, DHAP, ESHAP, DA-EPOCH, GDP, GemOx, ICE, MINE), либо терапии в рамках клинических исследований.

Первая линия терапии нодальных периферических Т-клеточных лимфом (лимфома из периферических Т-лимфоцитов, неуточненная, ангиоиммунобластная лимфома, АLK-анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK+анапластическая крупноклеточная лимфома)

ЛПТЛн, АИЛ, АLK- АККЛ и ALK+АККЛ составляют основную часть периферических Т-клеточных лимфом. Большинству больных в рамках международного проекта по Т-клеточным лимфомам проводилось лечение, включающее антрациклины и лишь немногие из них получили ауто-ТГСК в качестве консолидации (Vose J. et al., 2008). Данные 5-летней общей выживаемости (ОВ) и 5-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) представлены в табл. 36.4.

Таблица 36.4. Результаты терапии основных типов лимфом из периферических Т-лимфоцитов с использованием стандартных режимов, включающих антрациклины*

*85% больных получали терапию, включающую антрациклины без консолидации ауто-ТГСК.

**МПИ - международный прогностический индекс.

Количество неблагоприятных прогностических факторов, выделенных в соответствии с международным прогностическим индексом (МПИ), существенно влияет на выживаемость при каждом из представленных в табл. 36.4 вариантов Т-клеточных лимфом. Сопоставимые данные были получены в крупном одноцентровом исследовании, проведенным Раковым агентством Британской Колумбии. По его результатам, несмотря

Медицинские книги

@medknigi

на достаточно высокую частоту полных ремиссий (ПР) (ЛПТЛн - 64%, АИЛ - 55%), 5-летняя ОВ составляла 35, 43, 36% для ЛПТЛн, АККЛ, ALK- и АИЛ соответственно. Подавляющее число больных в этом исследовании также не получали ауто-ТГСК в качестве консолидации (Savage K. et al., 2004). A. Gallamini и соавт. в 2004 г. на основании анализа 385 пациентов с ЛПТЛн разработали прогностический индекс для ЛПТЛ (PIT), в котором факторами, влияющими на ОВ, оказались возраст старше 60 лет, соматический статус ECOG ≥2, повышение уровня ЛДГ и вовлечение костного мозга (табл. 36.5).

Таблица 36.5. Прогностический индекс PIT для ЛПТЛ

Отсутствие проспективных рандомизированных исследований, посвященных лечению Т-клеточных лимфом, вынуждает врача опираться только на результаты исследований II фазы, различные ретроспективные и пилотные исследования, а также личный опыт. При выборе терапии Т- клеточных лимфом необходимо учитывать два важных обстоятельства:

1)СНОР не излечивает большинство больных;

2)добавление других противоопухолевых препаратов к схеме СНОР позволяет достичь лучшего ответа, но это преимущество ограничивается токсичностью.

Два примера такого подхода - это добавление этопозида и алемтузумаба к схеме СНОР (Schmitz N. et al., 2010; Kluin-Nelemans H. et al., 2011). В

германском исследовании при использовании схемы СНОР+ этопозид был получен лучший эффект в сравнении с СНОР, но это касалось только больных молодого возраста. У пациентов старше 60 лет такого же результата достичь не удалось по причине токсичности. Комбинация СНОР + алемтузумаб позволяет получить большее число ремиссий, но угрожающие жизни инфекционные осложнения нивелируют это преимущество. Попытки проведения терапии первой линии предположительно более активными схемами (не на основе CHOP) также не показали лучших результатов. В исследовании SWOG при использовании режима PEGS [цисплатин, этопозид, гемцитабин,

Медицинские книги

@medknigi

метилпреднизолон (солу-медрол*)] у первичных больных ЛПТЛ 2-летняя ОВ составила всего 30% (Mahadevan D. et al., 2011).

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в первой ремиссии

Учитывая недостаточную эффективность СНОР и СНОР-подобных схем химиотерапии при ЛПТЛн, АИЛ, АККЛ, ALK-, существующая на сегодняшний день клиническая практика предполагает использование ауто-ТГСК в качестве консолидации первой ремиссии. По этому поводу нет рандомизированных исследований, но несколько проспективных исследований показывают преимущества такого подхода (табл. 36.6).

В исследование Р. Reimer и соавт. за период с 2000 по 2006 г. были включены 83 пациента со следующими вариантами ЛПТЛ: ЛПТЛн (39%), АИЛ (33%), ALK- АККЛ (16%). После 4 циклов терапии первой линии по программе СНОР проводилось рестадирование. При достижении ПО проводили 2 цикла мобилизационной терапии (первый: дексаметазон, кармустин, мелфалан, этопозид и цитарабин; второй: этопозид, метилпреднизолон, цитарабин, цисплатин) с последующим сбором стволовых клеток. Далее, после тотального облучения и введения циклофосфамида (60 мг/кг), выполнялась ауто-ТГСК. В случае отсутствия ПО дополнительно проводили два цикла СНОР. Мобилизация стволовых клеток осуществлялась при достижении как минимум ЧО. ОО составил 79%. 55 (66%) из 83 больных, включенных в исследование, была выполнена ауто-ТГСК. При этом основной причиной для отказа от выполнения ауто-ТГСК была химиорефрактерность. По результатам данного исследования среди пациентов, находившихся в ПО, после аутоТГСК 3-летняя ОВ составила только 48%, а БСВ - 36%. Среди всех пациентов, получивших ауто-ТГСК, ОВ составляла 71%, а у пациентов, которым ауто-ТГСК не проводилась, - 11%. Сходные разочаровывающие результаты продемонстрированы и S. Mercadal и соавт. (2008) для 41 первичного больного с ЛПТЛ (без ALK+ АККЛ): только 17 пациентов получили ауто-ТГСК, продемонстрировав 4-летнюю ОВ и ВБП в 39 и 30% соответственно.

Самое крупное исследование II фазы (NGL-T01) по изучению роли аутоТГСК в первой линии терапии ЛПТЛ проведено Nordic Lymphoma Group (d'Amore F. et al., 2012). В него были включены 160 больных с подтвержденными ЛПТЛн, АИЛ, ALKАККЛ и Т-клеточной лимфомой,

Медицинские книги

@medknigi

ассоциированной с энтеропатией. Индукционная терапия проводилась 6 циклами СНОЕР-14. При получении ПО или ЧО проводилась высокодозная терапия (кармустин, этопозид, цитарабин,

мелфалан или циклофосфамид) с последующей ауто-ТГСК, которая была выполнена 115 (71%) участникам. ОО составил 82%, а ПО - 51%; 5-летняя ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП) - 51 и 44% соответственно.

Общепринятая тактика лечения ЛПТЛ предполагает использование аутоТГСК для консолидации первой ремиссии (исключая пациентов с

ALK+ АККЛ). Безусловно, для определения более строгих показаний к ее применению необходимы рандомизированные исследования. В рекомендациях NCCN для пациентов с ПО после стандартной терапии консолидация ауто-ТГСК рассматривается наряду с возможностью наблюдения и участия в клинических исследованиях (Hoppe R. и соавт., version 2,2014). На рис. 36.4 приведен современный алгоритм лечения нодальных ЛПТЛ.

РЕДКИЕ ВАРИАНТЫ ЭКСТРАНОДАЛЬНЫХ Т-КЛЕТОЧНЫХ ЛИМФОМ

Группа экстранодальных Т-клеточных лимфом включает в себя редкие заболевания, имеющие определенную тканевую или органную локализацию. К ним относятся: гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома, экстранодальная NK/Т- клеточная лимфома, назальный тип. Данные по выживаемости этих видов лимфом приведены в табл. 36.7.

Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома

В норме γ/δ-Т-клетки представляют собой небольшую популяцию цитотоксических лимфоцитов, имеющих тропизм к эпителиальным тканям и синусоидам красной пульпы селезенки. ГЛТЛ была впервые описана в 1990 г. J. Farcet и соавт. Авторы наблюдали двух больных с В- симптомами, гепатоспленомегалией, тромбоцитопенией и отсутствием лимфаденопатии. В обоих случаях была выявлена инфильтрация синусов ткани печени Т-лимфоцитами с фенотипом CD3+ γ/δ TCR+. Это контрастировало с обычным характером поражения при лимфомах, когда опухолевый инфильтрат обнаруживается в портальных трактах печени и белой пульпе селезенки. У этих двух

Медицинские книги

@medknigi

Таблица 36.6. Проспективные исследования применения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации ремиссии при лимфоме из периферических Т-лимфоцитов, неуточненной, ангиоиммунобластной лимфоме, АLK-АККЛ

Таблица 36.7. Выживаемость больных в зависимости от гистологического варианта (Vose J. et al., 2008)

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 36.4. Алгоритм лечения нодальных ЛПТЛ

пациентов отмечалось быстропрогрессирующее течение заболевания, несмотря на лечение.

ГЛТЛ составляет 1,4% всех лимфом и является одним из наиболее агрессивных видов лимфоидных опухолей. Большинство больных погибают в течение года после появления первых симптомов заболевания, 5-летняя ОВ составляет 7% (Vose J. et al., 2008). Клиниколабораторные характеристики ГЛТЛ представлены в табл. 36.8.

При морфологическом исследовании опухолевая инфильтрация обнаруживается в синусоидах красной пульпы селезенки и синусоидах печени, при этом, как правило, не поражается портальный

тракт и не происходит деструкции гепатоцитов (см. рис. 36.5 на цветной вклейке).

Опыт лечения ГЛТЛ включает различные индукционные режимы, главным образом на основе схемы СНОР и препаратов платины. Несмотря на то что эффект отмечен у 2/3 больных, ответ на терапию, как правило, короткий. G. Falchook и соавт. (2009) проанализировали результаты лечения 15 больных с ГЛТЛ. У семи больных получен полный ответ, 3 из которых выполнена ауто-ТГСК. Медиана ОВ у ответивших на лечение составляла 13 мес по сравнению с 8 мес у пациентов с неэффективной индукционной терапией.

Таблица 36.8. Клинико-лабораторные характеристики гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы

Учитывая крайне агрессивный характер течения ГЛТЛ и неудовлетворительные результаты терапии, всем больным при наличии совместимого донора должна быть предложена алло-ТГСК.

Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома

Медицинские книги

@medknigi

Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома характеризуется опухолевой инфильтрацией подкожной жировой клетчатки. При микроскопическом исследовании отчетливо видно, как опухолевые лимфоциты кольцом окружают жировые клетки (см. рис. 36.6 на цветной вклейке). Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома составляет 0,9% всех подкожных панникулитоподобных Т-клеточных лимфом (Vose J. et al., 2008).

Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома представлена двумя иммунофенотипическими вариантами: γδ и αβ. Установлено, что 5- летняя общая выживаемость при αβ-фенотипе составляет 82%, а при γδ - всего 11%. В классификации ВОЗ 2008 г. к собственно подкожной панникулитоподобной Т-клеточной лимфоме отнесены только случаи с αβ-фенотипом, а γδ-фенотип характеризует новую

опухоль - первичную кожную γδ-Т-клеточную лимфому.

Клиническая картина характеризуется наличием одного или множественных подкожных узелков на различных участках тела. Поражение других органов, как правило, отсутствует. Узелки могут быть разного размера и напоминать доброкачественный панникулит. Иногда они могут некротизироваться и изъязвляться. Поражение костного мозга встречается редко, а наблюдаемая в некоторых случаях цитопения обусловлена цитокиновыми реакциями.

Первичная кожная γδ-Т-клеточная лимфома характеризуется диссеминированным поражением кожи (преимущественно верхние и нижние конечности), часто с изъязвлениями и некрозами.

Сравнительная характеристика подкожной панникулитоподобной Т- клеточной лимфомы и первичной кожной γδ-Т-клеточной лимфомы представлена в табл. 36.9.

Единого мнения о вариантах противоопухолевой терапии этого заболевания в настоящее время нет. Учитывая неблагоприятный прогноз, первичную кожную γδ-Т-клеточную лимфому следует лечить по тем же принципам, что и другие агрессивные ЛПТЛ (такие, как гепатолиенальная лимфома) с использо- Таблица 36.9. Сравнительная характеристика подкожной

панникулитоподобной Т-клеточной лимфомы и первичной кожной γδТклеточной лимфомы, по данным Европейской организации исследования и лечения рака (2008)

Медицинские книги

@medknigi

ванием полихимиотерапии на индукционном этапе с последующей аллоТГСК.

Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, составляет 4,7% всех ЛПТЛ. Этот вариант лимфомы чаще встречается в Европе. Заболевание характеризуется инфильтрацией опухолевыми лимфоцитами эпителия ЖКТ (см. рис. 36.7 на цветной вклейке). В классификации ВОЗ Т- клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией, разделена на 2 типа: тип 1 и тип 2. Первый тип связан с предшествующим анамнезом целиакии. Сравнительная характеристика двух типов Т-клеточных лимфом, ассоциированных с энтеропатией, представлена в табл. 36.10.

Таблица 36.10. Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

В основе лечения Т-клеточной лимфомы, ассоциированная с энтеропатией (ТЛАЭ), лежит хирургическая резекция пораженного участка кишки с последующей химиотерапией. Показать преимущества

Медицинские книги

@medknigi